蘇 強 ,朱 敏 ,祝延紅 ,鄒 妮

(1.同濟大學 經濟與管理學院,上海 200092;2.上海市第一人民醫(yī)院,上海 200080)

醫(yī)院感染(HI、NI或HAI,Hospital Infections、Nosocomial Infections or Healthcare-Associated-Infections,以下簡稱“院感”)是指住院患者或醫(yī)院工作人員在醫(yī)院內獲得的感染。隨著老年住院患者比重增加、侵入性醫(yī)療操作增多以及抗生素的濫用,醫(yī)院感染問題越發(fā)成為影響醫(yī)療服務質量的全球性醫(yī)學難題[1]。醫(yī)院感染的主要表現(xiàn)類型為多重耐藥菌(Multidrug-resistant Organisms,MDRO)感染[2],所謂的多重耐藥菌是指對臨床使用的3類或3類以上抗菌藥物同時呈現(xiàn)耐藥的細菌。根據全國醫(yī)院感染監(jiān)測網數據顯示,患者因醫(yī)院感染導致人均住院日延長15.8 天,人均住院費用增加16 706元[3],這嚴重威脅患者生命并加重患者經濟負擔,同時消耗占用了寶貴稀缺的醫(yī)療資源。因此,如何有效預防和控制醫(yī)院感染成為醫(yī)院服務質量管理最困難、最迫切需要解決的問題之一。

利用數學模型研究醫(yī)院感染影響因素、傳播機制、演化規(guī)律及控制措施是目前的研究熱點[4]。目前國內外對于院感問題的研究大多基于臨床統(tǒng)計數據建立統(tǒng)計分析模型識別關鍵影響因素并評估其重要性。Amin等[5]及Adrie等[6]通過橫截面研究方法,拓展統(tǒng)計學模型識別易感人群并篩查院感的風險因素,最后對院感進行控制及預警。這一類研究主要為回顧性方法,只停留在風險因素識別,缺少對院感前瞻性研究,以及對傳播關鍵因素影響的定量刻畫。

近年來,對傳染病動力學的深入研究[7-8]為醫(yī)院感染研究提供了新的思路、理論和方法。Wang等[9]根據院感傳播性質量化傳播環(huán)節(jié)各參數構建院感傳播模型,計算模型在各情景下的平穩(wěn)分布,驗證不同院感管控措施的有效性,結果顯示,相對于其他管控措施,對入院感染病人提早隔離最為有效。Wolkewitz等[11]不僅將醫(yī)護人員手部作為傳播路徑外,還考慮到感染病人周圍設備及器械污染所導致的感染傳播,仿真結果表明,需要對感染病人的設備做好專人專用,防止交叉感染。Wang等[12]則根據ICU 病房內護工人群,將醫(yī)護人員分為兩類人群(護工及護士),并根據兩類人群的工作性質設定不同參數拓展S-I模型,研究護工對于感染傳播的影響,結果發(fā)現(xiàn),除了改善手部衛(wèi)生之外,聘用經過適當訓練的護工可以減少病房中 MDRO 感染。Ruhang等[13]及馮丹丹等[14]主要考慮患者間直接傳播及醫(yī)患間間接傳播,并結合傳染病倉室模型,計算傳播過程穩(wěn)定平衡點,模擬不同情景下人群狀態(tài)演變過程并確定感染爆發(fā)閾值,最后通過數值模擬驗證了結論的正確性。這一類研究雖然量化了傳播路徑上的關鍵因素,但是倉室模型簡單地將感染個體群體化,未能綜合考慮個體(病人及醫(yī)護人員)感染狀態(tài)轉移差異。另外,倉室模型在模擬病人狀態(tài)演變時,忽略了人群的有效接觸,重復計算接觸感染次數,高估了感染風險[15]。

院感(以MDRO 病原菌感染為例)傳播主要有兩個特點:①隨機性。相對于社會人群,病人數較少且不同狀態(tài)個體接觸感染差異性、隨機性較高。②媒介傳播。病房中醫(yī)護人員在傳播過程中充當媒介作用,病原菌在病人與醫(yī)護人員之間雙向傳播。多維連續(xù)時間馬爾可夫鏈(Multidimensional Continuous-time Markov Chain,MCTMC)可以模擬兩個及以上獨立個體的狀態(tài)演變過程,從離散個體角度建模分析疾病在連續(xù)時間維度上的隨機傳播過程,突破了倉室模型中群體一般性的局限。

基于此,本文以連續(xù)時間馬爾可夫鏈為主要研究框架,將感染媒介(醫(yī)護人員)集成到SIS傳播機制,構建MCTMC-SIS 傳播模型,并與倉室模型中狀態(tài)演變過程進行對比,證明模型的先進性。通過計算平穩(wěn)狀態(tài)下各狀態(tài)的期望值,分析個體感染狀態(tài)的演化規(guī)律。最后,通過數值模擬,對各參數的重要性進行評估,并對各情景下的院感控制給予管控策略的建議。

1 院感模型設計

根據院感傳播特點,醫(yī)護人員(Health-Care Workers,HCWs)手部污染及不當的醫(yī)療操作,是造成院感傳播的主要原因[16]。因此,醫(yī)護人員成為院感傳播過程中的傳染媒介。ICU 患者一方面具有病情嚴重、伴有多種基礎疾病、集體免疫力差等特點;另一方面,患者多進行侵入性器械操作及廣泛使用抗生素,這些極大地增加了患者感染的風險。本文以ICU 科室為例進行建模分析,考慮由于病人入院攜帶病原菌,通過醫(yī)護人員不恰當護理及操作的傳播路徑,產生醫(yī)院感染傳播的現(xiàn)象。根據院感傳播路徑圖(見圖1),此類傳播過程類似SIS(Susceptible-Infected-Susceptible)傳播。在SIS傳播機制中,病人分為易感與感染兩類群體,其中易感狀態(tài)病人會以一定概率成為感染狀態(tài)。

圖1 醫(yī)院感染傳播路徑圖

1.1 參數說明

為保證ICU 科室人數為一定值,當感染病人治愈出院或監(jiān)測隔離,會有相同數量易感病人入院。在病房中,主要有如下事件導致院感傳播:病人出入院、感染監(jiān)測和HCWs護理等。

(1)病人入院時以σ概率攜帶病原菌,定義t時刻這部分病人為感染狀態(tài)或以一定概率成為感染狀態(tài),數量為XI(t);同時,病人以(1-σ)概率未攜帶病原菌,定義t時刻這部分病人為易感狀態(tài),數量為XS(t),即XI(t)+XS(t)=N,其中,N為病房病人數總人數。

(2)病人以出院率μ離開,感染狀態(tài)病人會以監(jiān)測率γ檢查隔離,故單位時間(天)內易感及感染狀態(tài)病人離開病房的人數分別為μXS(t)和(μ+γ)XI(t)。

(3)醫(yī)護人員(HCWs)在與病人護理接觸過程中,由于消毒或器械使用不當成為病菌攜帶者,定義t時刻攜帶病原菌的HCWs數量為YC(t)(受污染狀態(tài)),未攜帶病原菌的HCWs數量為YU(t)(未受污染狀態(tài)),其中,YC(t)+YU(t)=N',N'為病房醫(yī)護人員總人數。βIU為病人與HCWs接觸感染發(fā)生率,β為HCWs與病人接觸感染發(fā)生率,μ'為醫(yī)護人員手部消毒頻次,故單位時間內受污染狀態(tài)的HCWs的數量增加βIUYU(t)XI(t)/N,減 少μ'YC(t)。同理,由于護理不當,受污染狀態(tài)的HCWs會接觸易感狀態(tài)病人,使其成為感染狀態(tài),故單位時間增加數量為βYC(t)XS(t)/N'。

1.2 模型假設

為便于模型構建做出如下假設:

(1)病房內病人及HCWs數量為一定值(病人數為N,HCWs數量為N')。在單位時間內,病人因出院或監(jiān)測攜帶病原菌被隔離,會有相同數量病人入院,且病人是完全隨機均勻混合在一起。

(2)無窮小時間下,有且僅有一種狀態(tài)發(fā)生改變,且不同人群狀態(tài)數量變化相互獨立,即當t→0時:

(3)病房內病原菌感染傳播只考慮HCWs的媒介傳播,忽略病人與病人之間的直接傳播,且醫(yī)護人員與病人之間相互接觸時,病原菌接觸感染發(fā)生率相等,即β=βIU。

(4)一旦病人被監(jiān)測到攜帶病原菌將立即隔離(即切斷感染源,對系統(tǒng)中病原菌傳播不產生任何影響);HCWs每次手部消毒可完全消除病原菌。

1.3 模型構建

1.3.1 倉室模型 根據傳染病動力學及上述分析,構建如下SIS倉室模型[4-5,17]:

式中,N1(t)為t時刻病人出院及監(jiān)測隔離離開病房的人數,N1(t)=μXS(t)+(μ+γ)XI(t)。此類模型存在如下不足:μXS(t)為t時刻易感狀態(tài)病人出院人數;μXI(t)為t時刻感染狀態(tài)病人未被監(jiān)測而出院的人數。當μXI(t)人群離開病房時,根據模型假設會有σμXI(t)攜帶病原菌病人入院。然而,相較于病人入院前,σμXI(t)感染群體對病房系統(tǒng)中新增感染不產生任何影響,只有σμXS(t)感染群體新增系統(tǒng)感染病人數量,增加接觸感染數。因此,此類模型將μXS(t)與μXI(t)兩類群體混淆在一起,未能考慮到出院病人狀態(tài)差異,重復計算接觸感染次數。因此,針對上述不足,本文對此模型進行了拓展。

1.3.2 MCTMC-SIS模型 病原菌在病房傳播過程中,個體狀態(tài)是在連續(xù)時間下離散變化的。由于在院感傳播中病人及醫(yī)護人員是不同演變狀態(tài)的個體(見圖1),故進一步引入多維連續(xù)時間馬爾可夫鏈(MCTMC)建立MCTMC-SIS模型。

傳播過程主要依賴二維離散隨機變量(XI(t),YC(t))及聯(lián)合概率函數P(t)=(P(0,0)(t),…,P(N,N'))。其中,表示二維變量(XI(t),YC(t))在t時刻處于(i,j)狀態(tài)的概率。由于P(i,j)(t)大小與時間t有關,故定義單位時間內概率的變化為轉移速率。根據圖1計算各狀態(tài)下的轉移速率,如表1所示。

表1 MCTMC-SIS模型狀態(tài)轉移速率表

根據表1可得(i,j)時間間隔Δt下各狀態(tài)的轉移概率[18],用于模擬院感傳播過程中個體狀態(tài)的演化規(guī)律。其中:

根據式(2)及Kolmogorov微分方程[19],求得二維變量(XI(t),YC(t))在(t+Δt)時刻處于(i,j)狀態(tài)的概率為

2 院感模型分析與計算

2.1 兩類模型狀態(tài)演變率分析對比

本節(jié)主要通過計算MCTMC-SIS模型t時刻下各狀態(tài)概率,求解得到各狀態(tài)期望值變化率并與倉室模型中狀態(tài)演變率進行比較(以XI(t)狀態(tài)轉變?yōu)槔?,從而對比不同模型下的感染風險,論證MCTMC-SIS模型的先進性。令t時刻攜帶病原菌病人數量XI(t)的期望值為

即根據式(3)可得(t+Δt)時刻XI(t)的期望值:

等式兩邊減去E(XI(t)),得

等式兩邊同時除Δt并令Δt→0,得

又因為隨機變量YC(t)、XS(t)相互獨立,即E(YC(t)XS(t))=E(XS(t))E(YC(t)),所以式(6)可轉化為

式(7)的右側與式(1)中XI(t)的微分等式相同,其中,N1(t)=μXS(t)+(μ +γ)XI(t)被[μE(XS(t))+(μ+γ)E(XI(t))]代替、YC(t)被E(YC(t))代替、XS(t)被E(XS(t))代替、XI(t)被E(XI(t))代替。因此,得到MCTMC-SIS模型中的隨機變量XI(t)均值小于倉室模型微分方程中XI(t)的解。

這充分證明,由于倉室模型未能區(qū)分個體狀態(tài)而導致重復計算接觸感染數,從而高估了醫(yī)院感染風險。相對于倉室模型,MCTMC-SIS模型區(qū)分個體狀態(tài),記錄院感傳播過程中醫(yī)護人員與病人之間的有效接觸,模型具有先進性。因此,MCTMC-SIS模型較合適構建院感傳播過程。

2.2 MCTMC-SIS模型平穩(wěn)狀態(tài)計算

記隨機變量Tij為隨機變量(XI(t),YC(t))停留在(i,j)狀態(tài)的時間,Hij(t)為大于t的概率,即Hij(t)=P(Tij≥t)。根據式(2)可得

對t求導,可得

又因為Hij(t)=0,所以

即Tij服從參數為[bI(i)+dI(i)+bC(j)+dC(j)]的指數分布,因此,Tij的分布函數

令隨機變量U服從(0,1)的均勻分布,即

即

由式(9)可得在院感傳播中時間步長Tij不僅與隨機變量(XI(t),YC(t))狀態(tài)相關,還與服從(0,1)均勻分布變量U相關,故t時刻的狀態(tài)變量(XI(t),YC(t))數值不定,本文將對其平穩(wěn)狀態(tài)進行分析。

步驟1平穩(wěn)狀態(tài)定義。

當院感傳播處于平穩(wěn)狀態(tài)時,二維離散隨機變量(XI(t),YC(t))為一定值。即當t→∞時,(XI(t+Δt),YC(t+Δt))=

此時將式(3)兩邊同時減去P(i,j)(t)并令Δt→0,得

步驟2Q矩陣定義。

當0≤i≤N,0≤j≤N'時,式(10)可進一步表示為矩陣表達式:

其中:向量P的維度為(N+1)×(N'+1);Q為狀態(tài)轉移速率矩陣[20],Q的維度為

表達式為

步驟3平穩(wěn)狀態(tài)下向量P求解。

根據式(8)及P向量的定義,得到下式關于P向量的線性方程組,求得轉移過程中平穩(wěn)狀態(tài)下P向量的值,

即可得各人群平穩(wěn)狀態(tài)下數量期望值為:

3 數值仿真

本文以上海第一人民醫(yī)院(南院)ICU 科室為例,該科室共有40病床數,6名專有護士。新入院病人攜帶病原菌的比例σ=0.05,病人出院率μ=0.06,病人監(jiān)測率γ=0.2,護士每天平均洗手頻次為14,最高洗手頻次為20,其他參數選自文獻[21]。ICU 中傳播參數初始值如表2所示。

表2 ICU中傳播參數初始值

3.1 靈敏度分析

根據表2參數并結合假設2,在Inter(R)Core(TM)i7-7500U CPU@2.70 GHz 的PC上使用MATLAB軟件,以隨機變量

作為步長模擬各狀態(tài)人群數量演變1 000次,并取平均數。如圖2所示,初始值設為(XI(0),YC(0))=(2,1)。經過130 步長后,院感傳播處于平穩(wěn)狀態(tài)(XI(t),YC(t))=(8,1)。

圖2 病人及醫(yī)護人員各狀態(tài)數量演變(初始值XI(0)=2,YC(0)=1)

下面根據式(14)求解MCTMC-SIS模型P向量中各Pij值,并計算各平穩(wěn)狀態(tài)人數期望值。通過數值實驗對各參數進行靈敏度分析,評估并驗證管控措施的有效性。定義平穩(wěn)分布時各病人狀態(tài)(感染或易感)的比例分別為P(XI)和P(XS),醫(yī)護人員狀態(tài)(受污染或未受污染)的比例分別為P(YC)和P(YU)。由于

故取P(XI)和P(YC)作為院感傳播分析指標,表達式為:

圖3所示為評估病人與醫(yī)護人員之間接觸感染發(fā)生率對于院感傳播的影響。當傳播率β從0.05增加至0.5時,感染病人的比例從5%增加至55%,攜帶病原菌的醫(yī)護人員比例從3%增加至60%,故在醫(yī)護人員日常護理中需降低接觸傳播率,減少病人感染的風險。目前,醫(yī)護人員降低接觸傳播率的措施最常見的是:提高洗手頻率、防護衣及手套一人一用以及專有護士護理等[16]。

圖3 病人及醫(yī)護人員狀態(tài)相對接觸傳播率的變化

圖4所示為評估醫(yī)護人員洗手頻率(洗手頻率(依從性)=每天平均洗手次數/每天最高洗手次數,本文取20)及入院病菌攜帶率對院感傳播的影響。由圖4(b)可見,當醫(yī)護人員洗手頻率從0.25提高至0.7時,醫(yī)護人員成為病菌攜帶者的比例從50%降低至5%以下。由圖4(a)可見,當病菌攜帶概率值較低(σ≤0.05)時,提高洗手頻率降低醫(yī)護人員成為污染者的概率,從而減少感染病人的概率;當σ=0.01時,醫(yī)護人員洗手頻率從0.25提高至0.85,感染病人比例從50%降低至3%;然而,當σ較高(如0.1)時,無論醫(yī)護人員洗手頻率多高,都無法降低感染病人比例。這主要是因為提高洗手頻率只能降低醫(yī)護人員攜帶病菌概率,減少醫(yī)護人員與病人接觸感染數,但是無法降低σ值。病人入院攜帶的病菌是整個病房院感傳播的傳染源,對于病房系統(tǒng)感染傳播影響最大,所以病人入院病菌攜帶率是院感傳播控制的重要指標。

圖4 病人及醫(yī)護人員狀態(tài)相對洗手頻率及病菌攜帶率變化

圖5所示為評估感染病人監(jiān)測率對院感傳播的影響,感染病人監(jiān)測一方面是病人入院時的監(jiān)測,監(jiān)測其是否感染或攜帶病原菌;另一方面是對住院感染病人的監(jiān)測。由圖5(a)可見,無論σ取值多少,當監(jiān)測率γ從0.05提高至0.7時,感染病人的比例從50%降低至10%以內,故對于入院攜帶病原菌的病人或感染的病人,要早預防、早發(fā)現(xiàn)、早隔離。當病人住院時長增加時,病人感染風險增大,故提高病人出院率,有利于降低病人感染風險。

圖5 病人及醫(yī)護人員狀態(tài)相對監(jiān)測率及病菌攜帶率變化

圖6所示為評估病人出院率對院感傳播的影響。由圖6(b)可見,當σ較小(取0.01)時,病人出院率從0.05提高至0.4時,感染病人從40%降低至10%;當σ較高(≥0.05)時,提高病人出院率對于降低感染病人比例影響較小。這主要是因為當病人攜帶病原菌比例較高時,提高病人出院率導致病房系統(tǒng)人員“大進大出”,系統(tǒng)病原菌增多,院感傳播可能性增加。病人出院的同時存在感染風險的病人入院,并沒有降低系統(tǒng)的感染傳播風險。

圖6 病人及醫(yī)護人員狀態(tài)相對出院率及病菌攜帶率的變化

通過調整傳播參數,驗證實際院感管控措施的有效性。結果發(fā)現(xiàn),病人入院攜帶病原菌概率是影響院感傳播的重要參數。當入院攜帶病原菌概率較低(<0.05)時,提高醫(yī)護人員洗手頻率及出院率,可以有效降低感染風險。對于攜帶病菌病人或感染病人,需要做到早預防、早發(fā)現(xiàn)、早隔離。其中有效的管控措施主要有:①病人入院。監(jiān)測病人是否感染或攜帶病原菌。②病人住院。提高醫(yī)護人員的洗手頻率(≥0.7),降低接觸傳播率,提高存在感染風險病人的監(jiān)測率(≥0.7)。③病人出院。提高病人出院率,重點看護住院時間較長病人。

4 結語

倉室模型在構建院感傳播過程中未能區(qū)分出院病人狀態(tài),導致重復計算接觸感染數,從而高估了系統(tǒng)感染風險。本文基于這一問題,以多維連續(xù)時間馬爾可夫鏈(MCTMC)為研究框架,精準刻畫病人及醫(yī)護人員的感染狀態(tài)及其演變過程。結合SIS傳播機制,構建MCTMC-SIS 傳播模型,從離散個體角度建模分析疾病在連續(xù)時間維度上的演變過程,突破了倉室模型中群體一般性的局限。最后,通過數值仿真驗證了實際護理策略的有效性,并評估傳播參數的重要性。結果顯示,病人攜帶病原菌概率對院感傳播影響較高。當入院病人攜帶病菌概率較高(≥0.05)時,提高病人出院率及醫(yī)護人員洗手頻率,無法有效降低醫(yī)院感染風險。在實際防控中需提早監(jiān)測感染患者,降低病人感染風險。但是在院感傳播中存在多種病菌且感染前存在潛伏期,本文未考慮不同病原菌交互影響及病人潛伏期,與實際傳播存在一定的差距,這些將在后續(xù)工作中進一步討論。