葉云輝，王婷婷，凌 明，劉 輝，劉紅景，周 玲

(1.蕪湖市第五人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，安徽 蕪湖 241000;2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 麻醉科，湖北 武漢 430000)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種代謝應(yīng)激性肝臟損傷，隨著全球肥胖發(fā)病率的升高，NAFLD發(fā)病人數(shù)也迅速增加，且呈低齡化趨勢(shì)[1]。臨床研究發(fā)現(xiàn)[2]，NAFLD在普通人群中發(fā)病率約為25%，但在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者中發(fā)病率高達(dá)75%，兩者發(fā)病機(jī)制相互作用，共同促進(jìn)病情惡化。降糖、調(diào)脂是T2DM合并NAFLD的主要治療方案，血脂康是一種調(diào)脂藥物，具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、保護(hù)心血管作用，安全性良好[3]。利拉魯肽是一種降糖藥物，為胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)類似物，降糖效果良好且持久[4]。研究發(fā)現(xiàn)[5]，利拉魯肽還能改善肝臟脂肪病變及氧化應(yīng)激，減少肝臟脂肪含量，在NAFLD治療中發(fā)揮重要作用。本研究分析血脂康聯(lián)合利拉魯肽的應(yīng)用價(jià)值，并分析其作用機(jī)制，為臨床治療T2DM合并NAFLD提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年3月～2020年9月蕪湖市第五人民醫(yī)院收治的112例T2DM合并NAFLD患者，男67例，女45例；年齡28～64(45.4±8.2)歲。均符合文獻(xiàn)[6]中T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)及文獻(xiàn)[7]中NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：初診患者；簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲或>75歲；胰島素治療史；長(zhǎng)期飲酒史；伴病毒性肝炎、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病等其他肝?。话樘悄虿〖毙圆l(fā)癥；入組前12周內(nèi)使用護(hù)肝藥物、抗氧化應(yīng)激藥物治療；甲狀腺功能異常。采用隨機(jī)數(shù)字表法將112例患者分為對(duì)照組及觀察組各56例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。兩組患者性別比例(32/24vs.35/21)、年齡[(45.9±8.1)歲vs.(44.8±7.3)歲]、身體質(zhì)量指數(shù)[(29.1±2.3)kg/m2vs.(28.9±2.1)kg/m2]、腰圍[(92.2±7.2)cmvs.(91.6±7.1)cm]等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予口服降糖藥及血脂康膠囊治療，鹽酸二甲雙胍片(H20080146，0.5 g，杭州蘇泊爾南洋藥業(yè)有限公司)，0.5 g/次，2次/日，餐前口服，1周后增至1 g/次，2次/日；血脂康膠囊(Z10950029，0.3 g，北京北大維信生物科技有限公司)，0.6 g/次，2次/日，餐后口服。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽注射治療，利拉魯肽(J20110026，18 mg/3 mL，諾和諾德制藥有限公司)，0.6 mg/次，睡前皮下注射，1周后增至1.2 mg/次，2周后增至1.8 mg/次并維持此劑量。兩組治療周期均為24周。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) ①糖脂代謝指標(biāo)：空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)。②胰島功能指標(biāo)：空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、脂聯(lián)素。③肝功能指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)。④氧化應(yīng)激指標(biāo)：谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)。⑤不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 糖脂代謝指標(biāo) 兩組治療后FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG水平分別低于治療前(P<0.05),且觀察組效果優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG水平比較

2.2 胰島功能指標(biāo) 兩組治療后HOMA-IR水平分別低于治療前(P<0.05)，而脂聯(lián)素水平分別高于治療前(P<0.05)；且觀察組效果優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組HOMA-IR、脂聯(lián)素水平比較

2.3 肝功能指標(biāo) 兩組治療后ALT、AST水平均分別低于治療前(P<0.05)；且觀察組效果優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組ALT、AST水平比較

2.4 氧化應(yīng)激指標(biāo) 兩組治療后GSH-PX、SOD水平分別高于治療前(P<0.05)，而MDA水平分別低于治療前(P<0.05),且觀察組效果優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組GSH-PX、MDA、SOD水平比較

2.5 不良反應(yīng) 治療期間，兩組均出現(xiàn)腹脹、食欲減退等胃腸道反應(yīng)，均未發(fā)生低血糖、轉(zhuǎn)氨酶升高等嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(10.71%vs.7.14%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.439，P=0.508)。

3 討論

血脂康由多種天然復(fù)合他汀及其他營(yíng)養(yǎng)成分組成，可減少機(jī)體有害脂肪，提升有益脂肪含量，并增強(qiáng)肝細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)的清除能力，具有良好安全性，在NAFLD治療中占據(jù)重要地位[8]。有學(xué)者經(jīng)小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[9]，使用血脂康單一藥物干預(yù)，能減輕糖尿病模型小鼠胰島氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善糖代謝。本研究中，經(jīng)二甲雙胍和血脂康治療的對(duì)照組治療后糖脂代謝、肝功能指標(biāo)均較治療前改善，說(shuō)明二甲雙胍聯(lián)合血脂康可發(fā)揮其降糖、調(diào)脂、減輕氧化應(yīng)激作用，對(duì)肝功能損傷減輕也有一定療效。但對(duì)照組治療后部分患者空腹血糖控制未達(dá)標(biāo)，因此聯(lián)合其他安全、有效藥物治療有其必要性。

利拉魯肽是一種長(zhǎng)效GLP-1類似物，可促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，并抑制食欲、延緩胃排空，在T2DM治療中應(yīng)用效果較好；還可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕脂毒性，使肝臟脂肪沉積減少，在NAFLD治療中也有積極作用[10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療24周后HOMA-IR水平低于對(duì)照組，提示利拉魯肽能有效減輕胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。另外，國(guó)內(nèi)學(xué)者提出[11]，利拉魯肽可能通過(guò)提高脂聯(lián)素水平，發(fā)揮抗炎、抗凋亡及胰島素增敏功能，從而改善胰島素抵抗及代謝綜合征，阻止脂肪肝發(fā)展進(jìn)程。本研究中，觀察組治療后脂聯(lián)素水平高于對(duì)照組，也提示利拉魯肽可促進(jìn)脂聯(lián)素含量升高，使機(jī)體胰島素抵抗緩解，于NAFLD治療有利。不僅如此，觀察組治療24周后糖代謝指標(biāo)均低于對(duì)照組，說(shuō)明聯(lián)合利拉魯肽治療能增強(qiáng)降糖效果。降糖效果的顯著增強(qiáng)，是否會(huì)導(dǎo)致低血糖等不良事件發(fā)生，也是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。本研究中，兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。提示血脂康聯(lián)合利拉魯肽治療不僅發(fā)揮良好降糖效果，也未增加低血糖等嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性良好。

此外，有學(xué)者還提出[12]，利拉魯肽能通過(guò)增強(qiáng)線粒體功能，提高抗氧化能力，減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，并限制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的細(xì)胞凋亡，阻止肝細(xì)胞脂質(zhì)聚集。本研究也發(fā)現(xiàn)，觀察組治療24周后氧化應(yīng)激指標(biāo)——GSH-PX、SOD水平均高于對(duì)照組，MDA則低于對(duì)照組。其中GSH-PX為反映抗氧化能力的重要指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)[13]，肝細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激損傷敏感，且不受體內(nèi)脂肪的干擾，GSH-PX活性在評(píng)估肝組織狀況中也具有一定作用。上述結(jié)果提示，聯(lián)合利拉魯肽治療，能增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，使氧化應(yīng)激水平降低，對(duì)減輕肝組織損傷有積極意義。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組治療24周后脂代謝及肝功能指標(biāo)TC、TG、ALT、AST水平均低于對(duì)照組，也說(shuō)明聯(lián)合利拉魯肽治療能進(jìn)一步調(diào)脂、減輕肝損傷，對(duì)肝功能改善有利。

綜上所述，血脂康聯(lián)合利拉魯肽能有效改善T2DM合并NAFLD患者糖脂代謝，減輕機(jī)體胰島素抵抗及氧化應(yīng)激水平，還能改善肝功能，安全性較高。