吳薇，年宏蕾，李天佐

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會，北京 100038)

知情同意過程作為人類受試者參與臨床研究的重要環(huán)節(jié)，其概念、目標(biāo)與宗旨在《紐倫堡法典》《赫爾辛基宣言》和《貝爾蒙特報(bào)告》都有著文字不一而內(nèi)涵高度一致的表述?；趯θ娑鎸?shí)信息的充分理解上的自愿是知情同意的根本[1-3]。由此，知情同意的文本及過程審查是藥物臨床試驗(yàn)中倫理審查的重點(diǎn)[4]。筆者所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)學(xué)倫理委員會2016年通過“發(fā)展倫理委員會審查能力的戰(zhàn)略行動/亞洲和西太平洋倫理評審委員會論壇”認(rèn)證(The Strategic Initiative for Developing Capacity in Ethical Review/Forum for Ethical Review Committee in Asia & the Western Pacific，SIDCER/FERCAP)，基于經(jīng)認(rèn)證的倫理審查能力，本文回顧性分析機(jī)構(gòu)近兩年所有藥物臨床試驗(yàn)初審意見函中的知情同意修改意見及知情同意書，對今后藥物臨床試驗(yàn)的知情同意書撰寫提出若干建議。

1 研究對象與方法

1.1研究對象 回顧2018年1月1日—2019年12月31日所有提交至本醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)學(xué)倫理委員會的藥物臨床試驗(yàn)知情同意書及倫理初審意見函。

1.2研究方法 依據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(以下簡稱《規(guī)范》)第二十四條針對知情同意的20款要求，對知情同意倫理審查基本意見按該20款要求進(jìn)行分類計(jì)數(shù)。分析知情同意文本撰寫中的典型問題，比較它們在不同藥物臨床試驗(yàn)分期或不同類型申辦者中的差異性。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0版軟件進(jìn)行分析處理，上述分類計(jì)數(shù)，作為定性資料采用構(gòu)成比(率)進(jìn)行描述，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1基本結(jié)果 共獲得41份藥物臨床試驗(yàn)初審意見函。其中，僅4份初審?fù)ㄟ^，初審?fù)ㄟ^率9.76%。

針對余37份倫理審查修改意見，按不同藥物臨床試驗(yàn)分期和20款要求分類計(jì)數(shù)。其中頻次最高的5類問題分布結(jié)果見表1，余15類問題因發(fā)生頻次低，在每期分類試驗(yàn)中出現(xiàn)不超過1次，因此予以合并記為“散在其他問題”。

從未通過初審的37份藥物臨床試驗(yàn)知情同意書問題分類可見，發(fā)生頻次最高的問題是關(guān)于“可獲得補(bǔ)償及治療”的問題，占比達(dá)70.27%，簡稱為第一類問題，該類問題范疇參比《規(guī)范》第二十四條，第十款“受試者發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害時，可獲得補(bǔ)償以及治療。”；余問題依次按發(fā)生占比降序分別作為第二至第五類問題，它們分別為“可能獲得的補(bǔ)償”，為35.14%；“潛在獲益與風(fēng)險”以及“試驗(yàn)步驟”問題，均為21.62%；“試驗(yàn)數(shù)據(jù)的保密、使用”問題，為16.22%。從第二類至第五類問題的具體內(nèi)容范疇依次參比《規(guī)范》第二十四條，第十一款、第九款、第四款、以及第十四和十五款。

此外，臨床試驗(yàn)概況、試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)治療和隨機(jī)分配至各組的可能性、受試者義務(wù)等其余方面的問題，在各期臨床試驗(yàn)中的發(fā)生頻次未超過1次，故以“散在其他問題合計(jì)例數(shù)”合并計(jì)算，按其發(fā)生可能的總問題例次占比為5.79%。

根據(jù)申辦者的投資身份地區(qū)的不同可將申辦者劃分為：內(nèi)資方、外資和港、澳、臺方。該項(xiàng)分類，按申辦者企業(yè)名稱經(jīng)百度檢索工商信息獲取。此外，本次研究中，因研究者發(fā)起的藥物試驗(yàn)項(xiàng)目僅1份，未單獨(dú)分類，合并計(jì)入內(nèi)資方。在上述表1的基礎(chǔ)上，繼續(xù)細(xì)化不同資方類型的申辦者在不同臨床試驗(yàn)分期及相關(guān)問題例數(shù)，列表見表2。

表2可見，內(nèi)資申辦者有更多第二至四類問題，第五類問題，而數(shù)據(jù)的保密和使用問題更多在外資申辦者。

2.2統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2.2.1各臨床分期的問題發(fā)生情況比較 在本次數(shù)據(jù)處理中，每類問題的例次計(jì)數(shù)并不影響其他問題的例次計(jì)算，按上述表1的前五類問題，對問題例數(shù)少于5的予以表格合并，分別按問題類型進(jìn)行Fisher確切卡方檢驗(yàn)。按單側(cè)，α=0.05，僅第一類問題在Ⅰ、BE期與Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的發(fā)生頻次中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.033)，Ⅱ—Ⅳ期發(fā)生頻次高于BE、Ⅰ期。其余第二至五類問題的發(fā)生頻次情況在不同的試驗(yàn)分期中均未發(fā)現(xiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2.2按投資類型分析問題類別差異 同理，對5類問題在不同申辦者類型下的發(fā)生頻次行Fisher確切卡方檢驗(yàn)，按單側(cè)，α=0.05，第二、三、四類問題的發(fā)生頻次情況在不同的資方類型中均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第一和第五類問題在不同資方的比較結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.003，0.001)。其中第一類問題，較

表1 藥物臨床試驗(yàn)不同分期下的知情同意書初審意見分類計(jì)數(shù)

表2 不同申辦者類型的藥物臨床試驗(yàn)分期及主要問題列表

BE及Ⅰ期，其更多發(fā)生在Ⅱ～Ⅳ期藥物試驗(yàn)；且其在內(nèi)資企業(yè)發(fā)生頻次低于外資和港澳臺投資方；第五類問題的外資、港澳臺資方發(fā)生頻次顯著高于內(nèi)資申辦者。

3 討論

3.1第一類問題發(fā)生情況 即關(guān)于知情同意書中關(guān)于“按法規(guī)可獲得補(bǔ)償和(或)治療”的問題，在本次研究中發(fā)現(xiàn)該問題呈現(xiàn)三種表現(xiàn)。

表現(xiàn)一：知情同意書文中未明確“按中華人民共和國相關(guān)法律法規(guī)的要求依法補(bǔ)償”，而是錯誤描述為“按某國外地區(qū)的法律法規(guī)的要求依法補(bǔ)償”。該描述總是發(fā)生在外資申辦者的知情文本中。這可能是對境外知情文本翻譯疏忽所致，但同時反映境內(nèi)研究者的法律意識不足。所有在我國開展的臨床試驗(yàn)，必須嚴(yán)格遵循我國法律法規(guī)。這是對本土受試者的最基本保護(hù)，應(yīng)引起研究者關(guān)注。

表現(xiàn)二：錯誤描述為“申辦者已為此購買保險，保險公司將予以依法賠償”。該問題常見于內(nèi)資方的知情文本中，外資與港澳臺資方或偶有發(fā)生。該描述有兩個方面的錯誤：一是將“補(bǔ)償”誤作“賠償”，一般而言，賠償是基于過錯原則的費(fèi)用承擔(dān)，是在明確過錯的因果責(zé)任后的費(fèi)用承擔(dān)，賠償額一般高于損失額。而補(bǔ)償是基于公平原則，對無過錯行為損失的費(fèi)用填補(bǔ)，補(bǔ)償額一般小于賠償額度。與臨床試驗(yàn)相關(guān)的受試者損害，一般適用于無過錯補(bǔ)償。該處描述錯誤很可能不利于損害發(fā)生后的妥善處置。二是將申辦者的補(bǔ)償責(zé)任主體轉(zhuǎn)嫁于保險公司，徒增受試者可能面向保險公司之困擾。購買保險僅作為申辦者對風(fēng)險事件的承受能力保障，并不可轉(zhuǎn)移其補(bǔ)償行為的支付主體責(zé)任。一旦發(fā)生研究相關(guān)損害，無論申辦者有否保險，受試者都應(yīng)得到研究者、申辦者及時提供的免費(fèi)救治和依法補(bǔ)償。申辦者僅在補(bǔ)償受試者之后，可向保險公司追償，即申請保險理賠，但該追償行為無需受試者參與，更不必受試者主張。

表現(xiàn)三：錯誤地對受試者損害發(fā)生后的免費(fèi)治療和補(bǔ)償限定明晰的先決條件。這種表現(xiàn)更多出現(xiàn)在內(nèi)資申辦者。例如強(qiáng)調(diào)“與藥物相關(guān)的不良事件”、甚至注明“在滿足下列條件時，申辦者將為您支付全部醫(yī)療救治費(fèi)用”。根據(jù)《規(guī)范》第三十九條第二款，申辦者必須承擔(dān)受試者與臨床試驗(yàn)相關(guān)損害或死亡的診療費(fèi)用，以及相應(yīng)的補(bǔ)償?！芭c藥物相關(guān)”并不等同于“與臨床試驗(yàn)相關(guān)”，所以即便與藥物無關(guān)，申辦者和研究者也可能仍需進(jìn)行積極免費(fèi)救治并合理補(bǔ)償。此外，申辦者無權(quán)擅自設(shè)定對免費(fèi)治療和補(bǔ)償?shù)南葲Q條件，例如明確要求受試者確無過失的，甚至強(qiáng)調(diào)“如因受試者過失、過錯導(dǎo)致的損害后果則不承擔(dān)責(zé)任”這是沒有法律依據(jù)的。例如，受試者的過失、過錯的根本原因很可能在于方案或監(jiān)管本身的疏漏、告知的不當(dāng)?shù)人隆Ｋ允茉囌叩倪^失、過錯不直接構(gòu)成申辦者的免責(zé)理由。

結(jié)合前文統(tǒng)計(jì)結(jié)果可見，從整體的統(tǒng)計(jì)角度，關(guān)于第一類問題的“表現(xiàn)一”，因根本不會涉及到內(nèi)資方，所以這可能是內(nèi)資方在第一類問題的整體發(fā)生率相對低的主要原因。而無論是內(nèi)外資方，其知情文書最終均應(yīng)由境內(nèi)研究者們審閱修改。所以，關(guān)于第一類問題，盡管有著不同資方差異，均傳遞出境內(nèi)研究者的法律法規(guī)意識不足，對文字表達(dá)的法律內(nèi)涵掌握不夠。

3.2第五類問題發(fā)生情況 盡管第五類問題的發(fā)生頻次排倒數(shù)第5，但該類問題的發(fā)生幾乎均在外資方。知情同意書中關(guān)于數(shù)據(jù)的保密和使用的內(nèi)容，曾有著較規(guī)范的“套路式描述”，較少出現(xiàn)問題。然而隨著近年來醫(yī)療大數(shù)據(jù)的興起，收集受試者健康數(shù)據(jù)信息悄然興起。本次研究中發(fā)現(xiàn)，一些大的外資方和少數(shù)有實(shí)力的內(nèi)資方，會在傳統(tǒng)數(shù)據(jù)保密和使用的承諾文本之外增加一段關(guān)于本次研究數(shù)據(jù)所有權(quán)、使用權(quán)、以及將用于未來相關(guān)研究的文字說明。而該類文字說明，通常以申辦者的繼續(xù)研發(fā)為立場，強(qiáng)調(diào)對受試者健康信息數(shù)據(jù)的再次使用權(quán)，甚至是所有權(quán)的擁有。

生物樣本或相關(guān)健康數(shù)據(jù)在未來不確定研究中的知情同意倫理爭議經(jīng)過近20余年的發(fā)展[5]，目前已逐漸形成“概括同意”的總體共識[6]。從美國《通用法則》近幾年關(guān)于知情同意的一系列修訂過程和內(nèi)容可以窺見，有關(guān)生物樣本在未來不確定研究應(yīng)獲取的概括同意是一種需要“專門的”“內(nèi)容相對概括的”“預(yù)授權(quán)”的過程，且該“預(yù)授權(quán)”可被動態(tài)撤銷[7]，所以也有學(xué)者稱之為動態(tài)的泛知情同意[8-9]。據(jù)此精神，在一次特定的藥物臨床試驗(yàn)的知情同意中，“順帶”要求受試者對未來不確定研究的數(shù)據(jù)使用“預(yù)授權(quán)”是不妥的。這不僅違背了《赫爾辛基宣言》的知情同意和尊重原則，也有違我國《民法典》中相關(guān)隱私權(quán)的保護(hù)原則。按《民法典》第四編第六章可見，個人健康信息屬于個人隱私，受隱私權(quán)保護(hù)。盡管申辦者出資獲取了試驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)，但具體到受試者個人健康數(shù)據(jù)，申辦者不擁有所有權(quán)，更不可通過一次具體的臨床試驗(yàn)順便獲取對未來不確定研究的數(shù)據(jù)使用權(quán)。

在本次研究中，該第五類問題鮮見于內(nèi)資申辦者，可能與大多數(shù)內(nèi)資申辦者實(shí)力尚不足以有效開展大數(shù)據(jù)研發(fā)有關(guān)。然而隨著現(xiàn)代生物技術(shù)和醫(yī)療大數(shù)據(jù)的迅速發(fā)展、內(nèi)資方申辦者的快速崛起，大量已有的數(shù)據(jù)信息在未來不確定研究中將備受關(guān)注。屆時受試者信息安全將遭遇前所未有的風(fēng)險，如何規(guī)范與落實(shí)相關(guān)信息數(shù)據(jù)的保密與使用工作，應(yīng)當(dāng)引起包括申辦者、研究者和倫理委員會的高度重視，而有關(guān)我國境內(nèi)受試者的信息數(shù)據(jù)保密和使用規(guī)則，更亟待從法律法規(guī)上進(jìn)一步細(xì)化完善。

3.3第二至四類問題發(fā)生的情況 從表1可見，第二至四類問題盡管從占比排序上依次降低，但未發(fā)現(xiàn)其在不同藥物分期、不同申辦者中的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。究此三類問題的發(fā)生，可以說其共性仍在于對法律法規(guī)內(nèi)涵的掌握不足而導(dǎo)致。例如“按比例支付方面”的問題，實(shí)踐中極易將補(bǔ)償方式、數(shù)額和計(jì)劃等籠統(tǒng)帶過，未盡其詳；此外，將交通、營養(yǎng)等補(bǔ)償費(fèi)用錯誤描述為“潛在獲益”屢見不鮮；另外在關(guān)于試驗(yàn)步驟方面的問題，其典型問題表現(xiàn)為照搬研究方案中的試驗(yàn)步驟文本。換言之，是錯誤地以研究者視角，用專業(yè)邏輯方式羅列試驗(yàn)步驟。此處應(yīng)從受試者視角，將受試者參與的全流程環(huán)節(jié)用通俗語言予以表述，以此幫助受試者充分獲取真實(shí)信息，并在理解的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)真實(shí)的自愿選擇。

3.4“信息、理解、自愿”要素反思 從本次回顧性研究可見，盡管不同藥物分期在不同申辦者中會有差異表現(xiàn)的常見問題。但根本仍反映出研究者對法律法規(guī)的理解掌握不足，且隨著數(shù)據(jù)的時代發(fā)展，其對信息數(shù)據(jù)的安全意識未同步跟進(jìn)?！都~倫堡法典》從頒布至今，知情同意的原則經(jīng)歷70年發(fā)展，“尊重、自主、自愿”的原則始終不變。無論時代和科技如何發(fā)展，知情同意的過程應(yīng)始終體現(xiàn)在對信息的充分獲取基礎(chǔ)上，保證其正確的理解，最終實(shí)現(xiàn)受試者的自主選擇，這是知情同意內(nèi)涵三要素“信息、理解、自愿”表達(dá)[10]：首先，充分的信息，應(yīng)基于受試者的視角感受予以描述和傳遞，而不是忽略受試者的主體角色，用研究者視角去描述研究過程和相關(guān)問題。然后，應(yīng)避免理解性誤導(dǎo)。類似“參與試驗(yàn)，將會獲得臨床醫(yī)生更多的臨床關(guān)注”，已突破了“可隨時退出試驗(yàn)而醫(yī)療待遇保持不變”的法規(guī)底線。最后，是自愿的內(nèi)容覆蓋面，僅限于本次確定性研究的確定性內(nèi)容，“順帶”要求獲取今后不確定性研究的一次性授權(quán)是不可取。

隨著科技發(fā)展，知情同意甚至從傳統(tǒng)的“文本+告知過程”的簽署形式已逐步衍生出電子化、視頻化的多元化過程[11-12]。然而，無論知情同意以何種形式發(fā)展演變，有關(guān)知情同意的核心要素“信息、理解、自愿”自始而終須貫穿其中。就申辦者及研究者而言，從現(xiàn)有問題出發(fā)，增強(qiáng)相關(guān)法律法規(guī)內(nèi)涵理解，在目前知情同意書的內(nèi)容框架標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，進(jìn)一步細(xì)化其文本邏輯內(nèi)涵和價值表達(dá)，注重以受試者視角思考，確保“信息、理解、自愿”三要素公平公正性的充分體現(xiàn)，是解決現(xiàn)有知情同意書撰寫問題的根本。