白雪霏，冉怡雯，趙尹瑜，趙錦霞，陳力

(1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部/循證藥學(xué)中心，成都 610041；2.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041；3.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都 610041)

近年來，質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)在臨床中的使用率顯著增加且不合理使用率較高[1]，在PPIs納入輔助用藥藥品目錄后，其安全性受到廣泛關(guān)注[2]。自1980年推出PPIs以來，其使用急劇增加，如今已成為世界上最常用的處方藥之一[3]。英國(guó)每年分配使用的PPIs接近5900萬張?zhí)幏?，且?007年以來使用總量翻倍[4]。以中國(guó)重慶地區(qū)最大的教學(xué)醫(yī)院為代表，在2004年至2013年間PPIs利用率提高10.4倍[5]。同時(shí)，PPIs過度使用問題也受到了諸多關(guān)注。在美國(guó)，25%～70%的PPIs處方?jīng)]有適當(dāng)?shù)倪m應(yīng)證[3，6]；在中國(guó)45家醫(yī)院的PPIs處方調(diào)查中[7]，有32.6%～56.8%的PPIs處方用于未經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)證；在2018年的一項(xiàng)中國(guó)上海地區(qū)某醫(yī)院的單中心回顧性分析中[8]，18 435例使用PPIs的患者中未經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)證占47%；藥物利用指數(shù)(DUI)通常用于評(píng)估PPIs使用的合理性，當(dāng)DUI值>1.0表示存在不適當(dāng)?shù)氖褂?，在該分析中，僅口服埃索美拉唑的DUI值低于1.0，表明PPIs存在濫用的現(xiàn)象。隨著PPIs的過度使用，其安全性問題逐步顯現(xiàn)，常見的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)與嚴(yán)重不良反應(yīng)逐漸增多。

美國(guó)、歐盟藥品監(jiān)督管理部門先后發(fā)布了有關(guān)PPIs類藥品的安全性信息，警示此類藥品的骨折、低鎂血癥等風(fēng)險(xiǎn)以及與氯吡格雷的藥物相互作用，并修訂了藥品說明書。我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)也在此基礎(chǔ)上也針對(duì)其安全性問題進(jìn)行分析評(píng)估發(fā)布了相關(guān)的藥物警戒信息。如何合理使用PPIs，減少乃至避免PPIs導(dǎo)致的不良反應(yīng)，是目前臨床上應(yīng)重視的問題。

FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS)是美國(guó)FDA用于收集自發(fā)呈報(bào)的藥物不良事件(adverse drug event，ADE)的數(shù)據(jù)庫，其數(shù)據(jù)量大、數(shù)據(jù)信息多樣，對(duì)公眾免費(fèi)開放，故常用于藥品不良事件信號(hào)挖掘研究。

本研究基于FAERS系統(tǒng)，旨在對(duì)FAERS數(shù)據(jù)庫收集的PPIs的不良事件信息進(jìn)行分析對(duì)比，挖掘其潛在的不良反應(yīng)信號(hào)，以期優(yōu)化患者治療方案，為臨床安全合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 本研究數(shù)據(jù)來源于2004年開始對(duì)外公開的FAERS數(shù)據(jù)庫，不良事件數(shù)據(jù)每季度更新一次，以ASCII或XML形式存儲(chǔ)。本研究選擇了自2015年第1季度至2020年第4季度共24個(gè)季度的數(shù)據(jù)，包括患者的人口學(xué)和行政信息、藥物/生物信息、不良事件、患者結(jié)果、報(bào)告來源、藥物治療的開始和結(jié)束日期等內(nèi)容，將首要懷疑藥物引起的ADE共27 335 800個(gè)，根據(jù)個(gè)人信息記錄(DEMO)表進(jìn)行去重處理后，導(dǎo)入MySQL5.7進(jìn)行分析。

1.2數(shù)據(jù)篩選 FDA批準(zhǔn)的PPIs包括奧美拉唑、蘭索拉唑、右蘭索拉唑、艾司奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑6種，但由于右蘭索拉唑并未在國(guó)內(nèi)上市，本研究不作討論。以FDA批準(zhǔn)藥品及不良反應(yīng)公眾數(shù)據(jù)庫(public dashboard)中藥品名稱為標(biāo)準(zhǔn)，通過MySQL對(duì)以上藥品的商品名和通用名在“drugname”字段進(jìn)行模糊匹配，刪除重復(fù)數(shù)據(jù)，篩選出首要懷疑藥物為PPIs的所有報(bào)告：艾司奧美拉唑(“ESOMEPRAZOLE”“NEXIUM” “VIMOVO”)，奧美拉唑(“OMEPRAZOLE”“PRILOSEC” “YOSPRALA” “TALICIA”)，蘭索拉唑(“LANSOPRAZOLE” “PREVACID” “PREVPAC”)，雷貝拉唑(“RABEPRAZOLE”“ACIPHEX”)，泮托拉唑(“PROTONIX” “PANTOPRAZOLE”)。

1.3數(shù)據(jù)處理 FAERS不良事件數(shù)據(jù)采用國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)《國(guó)際醫(yī)學(xué)用語詞典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA)中首選語(preferred terms，PT)進(jìn)行編碼[9]。本研究中的ADE采用MedDRA藥品不良反應(yīng)術(shù)語集的首選系統(tǒng)器官分類(system organ class，SOC)和首選術(shù)語(preferred term，PT)。在MedDRA官方網(wǎng)站(https：//www.meddra.org/)下載并運(yùn)行網(wǎng)站提供的 MedDRA Desktop Browsers，將需要漢化的PT英文名導(dǎo)入，則系統(tǒng)自動(dòng)輸出中英文映射表，本文中SOC和PT的中英文表達(dá)均按照該映射表。

1.4數(shù)據(jù)分析 采用報(bào)告比值比法(reporting odds ratio，ROR)和綜合標(biāo)準(zhǔn)法(MHRA法)分別計(jì)算ROR值、比例報(bào)告比值(proportional reporting ratio，PRR)和卡方(χ2)，篩選潛在ADE信號(hào)，其基于比例失衡法四格表(表1)，獲取首要懷疑藥物的目標(biāo)ADE報(bào)告數(shù)及ADE發(fā)生的背景數(shù)等數(shù)據(jù)，根據(jù)公式(表2)計(jì)算ROR和PRR值[10-11]。ROR法中95%CI下限大于1且報(bào)告數(shù)不少于3例的事件和 MHRA法中 PRR ≥2、χ2≥4且報(bào)告數(shù)不少于3例的事件定義為ADE信號(hào)。所有統(tǒng)計(jì)分析采用Microsoft Excel 2016版軟件完成。

表1 比例失衡法四格表

表2 ROR法與MHRA法公式及閾值

2 結(jié)果

2.1不良反應(yīng)報(bào)告基本信息 FAERS數(shù)據(jù)庫2015年第1季度至2020年第4季度共24個(gè)季度的不良事件數(shù)據(jù)，在刪除重復(fù)報(bào)告后，共獲得“首要懷疑藥物”的相關(guān)報(bào)告2 733.58萬例。其中首要懷疑藥物為艾司奧美拉唑的ADE共98 563例，報(bào)告數(shù)45 748份；首要懷疑藥物為奧美拉唑的ADE共31 874例，報(bào)告數(shù)20 822份；首要懷疑藥物為蘭索拉唑的ADE共64 739例，報(bào)告數(shù)28 626份；首要懷疑藥物為泮托拉唑的ADE共36 155例，報(bào)告數(shù)22 666份；首要懷疑藥物為雷貝拉唑的共1572例，報(bào)告數(shù)1364份。由于雷貝拉唑數(shù)據(jù)較少，且分布系統(tǒng)廣泛，各系統(tǒng)涉及病例數(shù)很少，不具有明顯大數(shù)據(jù)特征，故后續(xù)研究中未納入。上報(bào)國(guó)家、患者性別與年齡等基本信息見表3。

表3 4種PPIs不良事件報(bào)告的基本信息

2.2各系統(tǒng)器官分類不良事件報(bào)告及信號(hào)分類 將4種PPIs二次篩選后的ADE信號(hào)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，使用MedDRA系統(tǒng)器官分類(system organ class，SOC)對(duì)有信號(hào)的PT進(jìn)行分類，排除產(chǎn)品問題，各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥，各種手術(shù)及醫(yī)療操作和社會(huì)環(huán)境等與藥物無關(guān)的信號(hào)，最終獲得有效信號(hào)PT和累及系統(tǒng)(SOC)。

奧美拉唑是信號(hào)數(shù)最多的PPIs，累及23個(gè)系統(tǒng)，共540種信號(hào)；泮托拉唑共累及23個(gè)系統(tǒng)，共340種信號(hào)；艾司奧美拉唑累及22個(gè)系統(tǒng)，共239種信號(hào)；蘭索拉唑累及22個(gè)系統(tǒng)，共298種信號(hào)。4種PPIs的ADE均主要累及“腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病”( 艾司奧美拉唑：78 082 例、奧美拉唑：16 153例、蘭索拉唑：54 008例、泮托拉唑：29 277例)和“胃腸系統(tǒng)疾病”(艾司奧美拉唑：9086 例、奧美拉唑：4303例、蘭索拉唑：2097例、泮托拉唑：1947例)。

除此之外，艾司奧美拉唑主要集中于“血液及淋巴系統(tǒng)疾病”(2764例)和“內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病”(1381例)，奧美拉唑主要集中于“代謝及營(yíng)養(yǎng)類疾病”(2134例)和“全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)”(1 635例)，蘭索拉唑主要集中于“代謝及營(yíng)養(yǎng)類疾病”(962例)和“全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)”(840例)，泮托拉唑主要集中于“代謝及營(yíng)養(yǎng)類疾病”(948例)和“皮膚及皮下組織類疾病”(561例)。各種PPIs的ADE涉及的系統(tǒng)有一定的差異，在使用過程中如果合并有該系統(tǒng)疾病應(yīng)當(dāng)換用其他的在該系統(tǒng)更加安全的藥物。見表4，圖1。

表4 4種PPIs累及系統(tǒng)信號(hào)數(shù)與不良事件數(shù)構(gòu)成比

圖1 四種PPIs累及系統(tǒng)不良事件數(shù)構(gòu)成比

2.34種PPIs的ADE信號(hào)差別 對(duì)4種PPIs 的藥品不良事件進(jìn)行分析，排除與藥物無關(guān)的信號(hào)，得到4種PPIs信號(hào)強(qiáng)度排序前20見表5。

表5 4種PPIs信號(hào)強(qiáng)度前20

3 討論

3.1PPIs類藥物ADE發(fā)生的人口學(xué)特點(diǎn) 本次研究共納入4種PPIs的ADE報(bào)告進(jìn)行研究，獲得首要懷疑藥物為艾司奧美拉唑的報(bào)告45 748份；首要懷疑藥物為奧美拉唑的報(bào)告20 822份；首要懷疑藥物為蘭索拉唑的報(bào)告28 626份；首要懷疑藥物為泮托拉唑的報(bào)告22 666份，報(bào)告均主要來自于美國(guó)。由于上報(bào)的PPIs類藥物ADE給藥途徑基本為口服，其他給藥途徑(注射等)報(bào)告數(shù)很少(奧美拉唑269份，泮托拉唑531份，蘭索拉唑111份，艾司奧美拉唑268份)，無法單獨(dú)進(jìn)行研究，因此本研究并未進(jìn)行給藥途徑分類。在性別方面，4種PPIs均呈現(xiàn)出女性藥品不良事件發(fā)生比例多于男性的現(xiàn)象，這提示PPIs的不良反應(yīng)可能存在性別相關(guān)性。一項(xiàng)研究[12]指出，長(zhǎng)期PPIs治療中，男性患者和女性患者的空腹胃泌激素之間存在性別差異，且女性高于男性，其他不良反應(yīng)的性別相關(guān)性有待繼續(xù)研究。本次研究納入的報(bào)告年齡<18歲的均不到3%，這可能與PPIs說明書中提到的不推薦用于兒童有一定的相關(guān)性。

3.2PPIs類藥物 ADE累及系統(tǒng)和關(guān)聯(lián)性的特點(diǎn) 本研究采用報(bào)告比值比法(reporting odds ratio，ROR)和綜合標(biāo)準(zhǔn)法(MHRA法)作為信號(hào)檢測(cè)方法，ROR和PRR值越大則表示該ADE信號(hào)強(qiáng)度越大，即目標(biāo)ADE與目標(biāo)藥物關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)[13]。累及系統(tǒng)和關(guān)聯(lián)性的分析可以為臨床用藥提供指導(dǎo)。說明書中提到的不良反應(yīng)累及的系統(tǒng)如消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)等在本次研究中均有信號(hào)檢出，證實(shí)了本研究的可靠性。且本次研究有新信號(hào)檢出，可能為新發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)或新的常見藥品不良反應(yīng)，有待進(jìn)一步研究，為說明書完善提供參考。消化系統(tǒng)ADE報(bào)告比例在4種PPIs中均排第二，但其常與原發(fā)疾病不易區(qū)分，所以暫不做討論。本研究獲得的雷貝拉唑報(bào)告共1572例，其中1178例集中在腎臟及泌尿系統(tǒng)系統(tǒng)，在《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2020版)》中提到有腎功能損傷的患者使用雷貝拉唑時(shí)不需要調(diào)整劑量。除腎臟及泌尿系統(tǒng)外，雷貝拉唑在其他器官系統(tǒng)ADE分布很少，不具有大數(shù)據(jù)特征，故本研究對(duì)比結(jié)果均不包括雷貝拉唑。

4種PPIs的不良反應(yīng)主要累及腎臟及泌尿系統(tǒng)，F(xiàn)DA說明書中的相關(guān)ADR只提到了“急性間質(zhì)性腎炎”且頻率為“罕見”，這與本次研究獲得的數(shù)據(jù)不符。雖然并未獲得使用人群的數(shù)據(jù)無法計(jì)算ADE發(fā)生率，大數(shù)據(jù)仍能提示PPIs在腎臟及泌尿系統(tǒng)的不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)引起注意。研究結(jié)果顯示，腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病在PPIs的ADE總例數(shù)中構(gòu)成比依次為：蘭索拉唑>泮托拉唑>艾司奧美拉唑>奧美拉唑，發(fā)生例數(shù)依次為艾司奧美拉唑>蘭索拉唑>泮托拉唑大>奧美拉唑，這提示除雷貝拉唑外，有腎臟疾病的患者使用奧美拉唑可能更加安全。除間質(zhì)性腎炎外，此次發(fā)現(xiàn)的腎臟及泌尿系統(tǒng)ADE還包括慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)、腎衰竭、腎損傷等。近年來，PPIs的腎毒性引起眾多學(xué)者關(guān)注，SCHOENFELD等[14]研究證實(shí)PPIs與急性間質(zhì)性腎炎(AIN)、腎小球?yàn)V過率降低和CKD的發(fā)生密切相關(guān)。值得注意的是，本研究中得到的腎臟及泌尿系統(tǒng)ADE的ROR值遠(yuǎn)大于已發(fā)表的幾篇PPIs腎損傷研究[15-17]中ROR值，追溯時(shí)間發(fā)現(xiàn)腎損傷的報(bào)告主要集中在2019年，這正是PPI相關(guān)腎損傷問題研究的高熱時(shí)期，所以有很大的過度報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)。由于其他研究者納入2004—2020年的總體數(shù)據(jù)，背景信號(hào)遠(yuǎn)高于本研究納入的2015—2020年數(shù)據(jù)，造成被研究藥物的信號(hào)強(qiáng)度偏低。同時(shí)其他研究者刪除了非專業(yè)人士的報(bào)告，也造成了ROR值的低估。

奧美拉唑是臨床上使用時(shí)間最久的PPIs類藥物，并于1993年首次被報(bào)道與腎臟損傷相關(guān)[18]。在本研究中，與PPIs相關(guān)的AKI和CKD的最強(qiáng)信號(hào)分別是奧美拉唑和蘭索拉唑。目前臨床上尚缺乏對(duì)不同PPIs之間腎臟作用的橫向?qū)Ρ?。目前有研究顯示[17]，PPIs相關(guān)的腎臟事件平均發(fā)作時(shí)間存在顯著差異，雷貝拉唑的最短中位發(fā)作時(shí)間為9 d，艾司奧美拉唑則為1221 d，即雷貝拉唑可在1個(gè)月內(nèi)導(dǎo)致AKI，而暴露于艾司奧美拉唑的患者在幾年后仍可能遭受AKI。提示臨床上可在PPIs給藥后進(jìn)行個(gè)性化的監(jiān)測(cè)策略，例如應(yīng)用雷貝拉唑后可立即開展腎功能監(jiān)測(cè)，停用艾司奧美拉唑后較長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)也應(yīng)持續(xù)關(guān)注患者腎功能。目前CKD治療指南中都沒有患者使用PPIs的注意或警示，因此CKD治療指南應(yīng)當(dāng)進(jìn)行更新，提醒醫(yī)師或患者謹(jǐn)慎使用PPIs。有腎臟疾病的患者如需使用PPIs，也應(yīng)當(dāng)盡量避免使用蘭索拉唑，可換用相對(duì)較安全的PPIs，同時(shí)使用過程應(yīng)注意監(jiān)測(cè)腎功能。

在血液及淋巴系統(tǒng)疾病方面，奧美拉唑和艾司奧美拉唑發(fā)生此系統(tǒng)不良反應(yīng)的比例相對(duì)另兩種PPIs更高，這提示合并有血液及淋巴系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的患者在使用PPIs時(shí)蘭索拉唑和泮托拉唑可能是更安全的選擇。4種PPIs可能導(dǎo)致各種類型的貧血(包括腎源性貧血、巨紅細(xì)胞性貧血、惡性貧血等)，腎源性貧血的發(fā)生次數(shù)和信號(hào)強(qiáng)度均較高，而說明書中并未提及。腎源性貧血是CKD的常見并發(fā)癥，與PPIs導(dǎo)致CKD相關(guān)，表現(xiàn)為色素正細(xì)胞性、增生低下性貧血。因此在臨床使用PPIs過程要注意貧血性疾病的預(yù)防，尤其是對(duì)于有腎臟疾病的患者和已經(jīng)誘發(fā)腎臟的患者應(yīng)當(dāng)更加重視。除貧血外，奧美拉唑和泮托拉唑還會(huì)導(dǎo)致脾臟疾病，在患者使用過程中應(yīng)當(dāng)注意脾臟功能的保護(hù)；艾司奧美拉唑和奧美拉唑均檢測(cè)出血小板疾病，使用這兩種PPIs時(shí)要注意預(yù)防出血性疾病的發(fā)生。

內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病中，奧美拉唑和艾司奧美拉唑發(fā)生此系統(tǒng)不良反應(yīng)的比例相對(duì)更高，且甲狀旁腺功能障礙，尤其是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)在4種PPIs中均有較強(qiáng)的信號(hào)。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[19]顯示PPIs使用與甲狀旁腺功能亢進(jìn)相關(guān)。其可能機(jī)制為PPIs抑制鈣離子吸收、導(dǎo)致高胃泌素血癥，這兩種作用都會(huì)引起甲狀旁腺激素分泌增加。而甲狀旁腺激素分泌增加又會(huì)進(jìn)一步干擾鈣磷代謝，增強(qiáng)破骨或骨丟失過程，降低骨密度和骨強(qiáng)度，這也是PPIs導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的機(jī)制之一[20]。臨床應(yīng)避免長(zhǎng)期使用PPIs，并在使用過程中注意監(jiān)測(cè)患者骨密度監(jiān)測(cè)，避免發(fā)生骨折和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。

在腫瘤方面，蘭索拉唑、泮托拉唑、艾司奧美拉唑主要集中于腎臟腫瘤和胃腸系統(tǒng)腫瘤，而奧美拉唑則主要集中于各種消化道腫瘤和子宮、胰腺、橫紋肌腫瘤等，構(gòu)成比和發(fā)生次數(shù)相對(duì)于其他3種PPIs更少，但分布系統(tǒng)更廣。PPIs可促進(jìn)幽門螺桿菌的定植并導(dǎo)致高胃泌素血癥，進(jìn)而可能增加胃腸道惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[21]。GARCIA RODRIGUEZ等[22]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用PPIs，患者罹患食管癌的風(fēng)險(xiǎn)增加5倍，胃癌風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，但長(zhǎng)期PPIs治療可能只是癌癥的預(yù)警標(biāo)志，并非危險(xiǎn)因素。因此，長(zhǎng)期使用PPIs的患者應(yīng)定期進(jìn)行癌癥篩查。

奧美拉唑還在精神疾病類、代謝及營(yíng)養(yǎng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面比較其他PPIs具有較大報(bào)告比例，合并有以上幾個(gè)系統(tǒng)疾病的患者在治療過程中應(yīng)謹(jǐn)慎選用奧美拉唑。

3.3特殊人群用藥 4種PPIs在妊娠期、產(chǎn)褥期及圍產(chǎn)期狀況均有信號(hào)檢出，這提示妊娠和哺乳期婦女使用PPIs可能存在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用。目前多個(gè)隊(duì)列研究[23-24]表明PPIs并不增加胎兒出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，但是臨床研究資料有限，因此PPIs不作為妊娠期婦女常規(guī)抑酸劑使用。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)印發(fā)的《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2020版)》建議妊娠期婦女應(yīng)在抗酸劑、H2RA和胃黏膜保護(hù)劑療效不佳時(shí)，評(píng)估效益風(fēng)險(xiǎn)后使用，且在妊娠前3個(gè)月應(yīng)當(dāng)避免使用任何PPIs。研究表明[25]，PPIs會(huì)通過乳汁分泌，不推薦用于哺乳期婦女，但泮托拉唑在乳汁中極不穩(wěn)定，在乳兒吸收前即被破壞失活，因此哺乳期婦女若無法避免使用PPIs，可選用泮托拉唑進(jìn)行治療，且應(yīng)暫停哺乳4～5個(gè)半衰期。

3.4PPIs類藥物不良反應(yīng)分析與臨床應(yīng)用 PPIs按ADE報(bào)告數(shù)量排序依次是艾司奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、奧美拉唑。這與一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[26]所得結(jié)論基本一致。

根據(jù)中國(guó)45家醫(yī)院的PPIs處方調(diào)查[8]，最常用的口服PPIs是雷貝拉唑，其次是泮托拉唑、蘭索拉唑、艾司奧美拉唑和奧美拉唑。本研究未納入雷貝拉唑是因?yàn)槠洳涣挤磻?yīng)報(bào)告數(shù)過少，較大的使用量和較少的不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)提示雷貝拉唑可能是目前相對(duì)安全性較高的PPIs。黃偉等[27]評(píng)價(jià) 5 種PPIs治療幽門螺桿菌(Hp)引起的消化性潰瘍的療效及經(jīng)濟(jì)效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PPIs有效率依次為艾司奧美拉唑>雷貝拉唑>泮托拉唑=蘭索拉唑>奧美拉唑，經(jīng)濟(jì)學(xué)效益最好的是雷貝拉唑，其后依次為艾司奧美拉唑>泮托拉唑=蘭索拉唑>艾司奧美拉唑。醫(yī)師在開具PPIs處方時(shí)，可優(yōu)選雷貝拉唑，當(dāng)無法開具雷貝拉唑時(shí)可以綜合療效、費(fèi)用等問題選擇合適的PPIs。

PPIs作為最廣泛使用的處方藥之一，有著重要的臨床地位。但臨床使用中并非所有PPIs都遵循循證指南規(guī)定。不恰當(dāng)?shù)腜PIs使用是目前臨床上面臨的主要問題，探索PPIs的合理使用成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)之一。要確保PPIs的合理選擇，促進(jìn)合理用藥，需要醫(yī)師定期評(píng)估使用PPIs治療的必要性。當(dāng)有明確證據(jù)表明需要使用PPIs時(shí)，醫(yī)師應(yīng)保證其使用的療程，同時(shí)應(yīng)將其限制在最低有效劑量，不過度使用，規(guī)避不良反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)臨床合理用藥。

3.5局限性 本研究采用FAERS的大數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，可以有效彌補(bǔ)臨床試驗(yàn)樣本量少、觀察時(shí)間短等缺陷，獲得真實(shí)世界下的結(jié)果，外推性強(qiáng)。但仍存在一定的局限性，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫來報(bào)告來源大多為美國(guó)，不同國(guó)家和地區(qū)存在藥物使用情況、人種、地域等存在差異，因此本研究的分析結(jié)果不一定完全適用于中國(guó)人群，可能存在一定偏差。其次，由于FAERS是ADE自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，不可避免發(fā)生少報(bào)、漏報(bào)、報(bào)告不準(zhǔn)確的現(xiàn)象，可能導(dǎo)致研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚。本研究中性別、年齡、用藥劑量等項(xiàng)目缺項(xiàng)太多，無法進(jìn)行PPIs不良反應(yīng)與這些項(xiàng)目之間的關(guān)聯(lián)性分析；缺少用藥人群的信息，沒有分母，不能計(jì)算ADE發(fā)生率[28]。同時(shí)，ROR和MHRA法雖然計(jì)算簡(jiǎn)便，靈敏度高，但在特定條件下易出現(xiàn)假陽性。因?yàn)椴煌琍PIs數(shù)據(jù)量差異大，本研究無法納入雷貝拉唑的數(shù)據(jù)，而雷貝拉唑在臨床應(yīng)用較多，因此本研究存在一定局限性。

4 結(jié)論

本次研究對(duì)FAERS數(shù)據(jù)庫2015—2020年不良事件報(bào)告進(jìn)行分析，利用比例失衡法中ROR和MHRA方法進(jìn)行PPIs不良事件數(shù)據(jù)挖掘，數(shù)據(jù)與說明書一致證明本研究的可靠性，為臨床安全用藥提供參考。4種PPIs的主要ADR具有一定的差異性。研究結(jié)果顯示，奧美拉唑、艾司奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑不良反應(yīng)均主要集中于腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病，包括間質(zhì)性腎炎、慢性腎臟疾病、腎衰竭等，奧美拉唑發(fā)生構(gòu)成比和累計(jì)例數(shù)均最低，可能提示除雷貝拉唑外對(duì)于腎臟疾病的患者奧美拉唑是相對(duì)較安全的PPIs，使用過程要注意腎功能監(jiān)測(cè)。PPIs還會(huì)致腎源性貧血等各種類型的貧血，發(fā)生例數(shù)和關(guān)聯(lián)性都較大，但在說明書中未并未提到，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)引起注意?；颊呤褂脢W美拉唑和泮托拉唑過程中應(yīng)當(dāng)注意脾臟功能的保護(hù)；使用艾司奧美拉唑和奧美拉唑時(shí)要注意預(yù)防出血性疾病的發(fā)生。合并有精神疾病、代謝及營(yíng)養(yǎng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者在抗酸治療治療過程中應(yīng)謹(jǐn)慎選用奧美拉唑。長(zhǎng)期使用PPIs還應(yīng)進(jìn)行癌篩查。