張翥 陶亮亮 劉品剛 陳旭 范修才

(南通大學附屬建湖醫(yī)院，江蘇 南通 224700)

冠心病(CHD)是心內(nèi)科常見疾病，發(fā)病機制復雜，多認為與感染、飲酒、精神刺激等因素有關，且流行病學調(diào)查顯示，我國CHD發(fā)病率呈逐年上升趨勢，嚴重威脅患者身心健康及生命安全〔1〕。阿司匹林是治療CHD常用抗血小板藥物，該藥可有效抑制血小板聚集，預防血栓形成，降低心血管不良事件(MACE)風險〔2〕。但實踐發(fā)現(xiàn)，部分規(guī)律服用阿司匹林患者會出現(xiàn)阿司匹林抵抗(AP)，導致血栓栓塞或其他MACE發(fā)生〔3〕。因此，明確老年CHD患者AP早期發(fā)生風險因素，對預防MACE發(fā)生意義重大。血小板聚集率(PAG)是評估血小板聚集功能的常用指標，若血小板數(shù)量或功能異常，可能會出現(xiàn)止血機制障礙，導致PAG變化〔4〕。有研究顯示，PAG升高可能會促進動脈粥樣硬化形成，造成血管狹窄或堵塞〔5〕。由此猜測，PAG異常表達可能與老年CHD經(jīng)阿司匹林治療后MACE的發(fā)生有關。本研究通過觀察老年CHD患者PAG情況，分析患者PAG與MACE發(fā)生的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧分析南通大學附屬建湖醫(yī)院2019年6月至2020年6月就診的60例老年CHD患者資料，所有患者接受阿司匹林口服治療并完成隨訪。其中男33例，女27例；年齡63～75歲，平均(69.41±3.46)歲；體重指數(shù)(BMI)17.4～26.8 kg/m2，平均(22.16±1.41)kg/m2；病程1～5年，平均(3.04±0.85)年；入院診斷：心絞痛24例，心肌梗死19例，無癥狀心肌缺血13例，其他4例。納入標準：①符合《高齡老年冠心病診治中國專家共識》〔6〕中冠心病診斷標準，且經(jīng)冠脈造影確診；②入組前均未服用除阿司匹林外其他抗血小板藥物；③年齡≥60歲；④阿司匹林服用時間≥4 w。排除標準：①肝、腎功能障礙；②合并惡性腫瘤；③血小板計數(shù)<100×109/L或>450×109/L；④合并血液系統(tǒng)疾?。虎莺喜⒚庖呦到y(tǒng)疾??；⑥合并其他心血管疾病。

1.2阿司匹林治療方法 給予阿司匹林腸溶片(石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字H20153035，規(guī)格：100 mg/片)口服治療，首次劑量300 mg/d，待患者病情穩(wěn)定后調(diào)整至100～200 mg/d，治療期間定期回院復診，臨床醫(yī)師根據(jù)患者病情變化適當調(diào)整用藥劑量。

1.3MACE發(fā)生情況及分組 對患者展開為期6個月的康復隨訪，參照相關標準〔7〕評估并記錄患者治療過程中MACE發(fā)生情況，MACE包括心搏驟停、竇性心律失常、再發(fā)心肌梗死等；將符合上述診斷標準患者納為MACE發(fā)生組，反之納為MACE未發(fā)生組。

1.4PAG檢測方法 于治療前取患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，分別置于2支抗凝管中，并分別于管內(nèi)添加3.8%檸檬酸納溶液，在15 min內(nèi)送檢；1支抗凝管采用低速離心機(濟南歐萊博科學儀器有限公司，型號：DD-6R)以4 000 r/min離心10 min，取血清采用多參數(shù)血小板功能分析儀(江蘇英諾華醫(yī)療技術有限公司，型號：PL-12)測定血小板計數(shù)；將另1抗凝管采用速度離心機以2 460 r/min離心10 min，去除血小板血漿，并用去除血小板的血漿對含有血小板的血漿進行稀釋，將血小板計數(shù)稀釋至250×109/L左右，于稀釋過的含有血小板血漿內(nèi)添加1 μg/ml 花生四烯酸誘導血小板聚集，采用全自動血小板聚集儀(上海涵飛醫(yī)療器械有限公司，型號：AG800)檢測PAG，PAG以百分比表示。

1.5基線資料調(diào)查 設計基線資料填寫表，仔細閱讀患者相關資料并記錄研究所需基線資料情況，內(nèi)容包括：性別(男、女)、年齡、BMI、病程、入院診斷(心絞痛、心肌梗死、無癥狀心肌缺血、其他)、實驗室指標〔血栓素B2(將添加花生四烯酸誘導的含有血小板血漿采用低俗離心機以4 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，采取血清以酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清血栓素B2水平)〕等。

1.6統(tǒng)計學方法 采用SPSS23.0軟件進行χ2檢驗、Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗、t檢驗及Logistic回歸分析；繪制受試者工作特征(ROC)曲線，并計算曲線下面積(AUC)值，以檢驗PAG預測老年CHD患者MACE發(fā)生風險的價值，AUC值>0.90表示預測性能較高，0.71～0.90表示有一定預測性能，0.50～0.70表示預測性能較差。

2 結(jié) 果

2.1發(fā)生、未發(fā)生MACE老年CHD患者相關基線資料比較 60例老年CHD患者隨訪6個月13例(21.67%)發(fā)生MACE。MACE發(fā)生組血栓素B2水平、PAG高于未發(fā)生MACE組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)；組間其他基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 發(fā)生、未發(fā)生MACE老年CHD患者相關基線資料比較〔n(%)〕

2.2二元Logistic回歸分析結(jié)果 將2.1中差異有統(tǒng)計學意義的變量作為協(xié)變量，將老年CHD患者MACE發(fā)生情況作為因變量(1=發(fā)生，0=未發(fā)生)，經(jīng)二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血栓素B2、PAG過表達均是老年CHD患者MACE發(fā)生的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表2。

表2 老年CHD患者MACE發(fā)生的影響因素二元Logistic回歸分析結(jié)果

2.3Logistic多元回歸模型分析 將老年CHD患者MACE發(fā)生情況作為因變量(1=發(fā)生，0=未發(fā)生)，將血栓素B2、PAG作為協(xié)變量，同時納入性別、年齡等基線資料，建立多元回歸模型，在校正性別、年齡等基線資料帶來的影響后，血栓素B2、PAG過表達均是老年CHD患者MACE發(fā)生的影響因素(OR>1，P<0.05)，且以PAG過表達帶來的影響較顯著，可能作為獨立因素。見表3。

表3 老年CHD患者MACE發(fā)生的影響因素Logistic多元回歸模型分析結(jié)果

2.4PAG預測老年CHD患者MACE發(fā)生風險的價值 繪制ROC曲線顯示，PAG表達預測老年CHD患者MACE風險的AUC為0.890(AUC 95%CI：0.779～1.000)，對應PAG臨界值取19.535%時，可獲得最佳預測價值，對應的靈敏度為0.923，特異度為0.660，約登指數(shù)為0.583，若血清PAG>19.535%，提示MACE發(fā)生高風險，且隨著水平升高風險增加。見圖1。

圖1 PAG預測老年CHD患者MACE 發(fā)生風險價值的ROC曲線

3 討 論

阿司匹林作為老年CHD常用治療藥物，規(guī)律服用可抑制血小板聚集，預防動脈粥樣硬化發(fā)生，延緩疾病發(fā)展，且可預防各類MACE發(fā)生，保障患者生命安全〔8〕。但有研究發(fā)現(xiàn)，部分患者服用阿司匹林后血小板聚集情況較服藥前無顯著變化，繼而可能會發(fā)生MACE，影響臨床干預效果〔9〕。因此，需尋求有效預測MACE發(fā)生指標，以指導臨床早期干預、預防，改善患者生存質(zhì)量。

AR是老年CHD患者經(jīng)阿司匹林治療后血小板聚集情況無變化的統(tǒng)稱，有研究顯示，該現(xiàn)象的發(fā)生可能與環(huán)氧化酶2抑制不完全有關〔10〕。阿司匹林是通過轉(zhuǎn)換血小板中環(huán)氧化酶2，以阻止前列腺素生成花生四烯酸，抑制血小板聚集，但部分環(huán)氧化酶2除存在于血小板中外，還存在單核細胞、內(nèi)皮細胞中，經(jīng)藥物抑制后還會被各類細胞因子誘導再次生成，繼而出現(xiàn)環(huán)氧化酶2抑制不完全的情況，導致AR發(fā)生〔11〕。PAG是反映血小板聚集、AR發(fā)生的常用指標，當血小板功能正常時，PAG水平較穩(wěn)定，且提示血小板聚集功能良好，止血機制完全〔12〕。但在各種病理狀態(tài)下，若血小板數(shù)量增多或功能降低，可能會出現(xiàn)聚集功能增強情況，繼而PAG高表達〔13〕。劉浙波等〔14〕研究發(fā)現(xiàn)，采用PAG評估臨床干預效果，并調(diào)整抗血小板治療方案有一定可行性、安全性及有效性。另有研究表明，PAG與CHD患者危險因素存在一定關系〔15〕。結(jié)合上述研究結(jié)果猜測，PAG與老年CHD患者MACE發(fā)生存在一定關系，且可作為MACE發(fā)生風險評估指標。本研究結(jié)果提示發(fā)生MACE患者PAG表達增高；老年CHD患者MACE發(fā)生高風險，且隨著水平升高風險增加。

本研究還發(fā)現(xiàn)血栓素B2過表達可能是老年CHD患者MACE發(fā)生的影響因素。阿司匹林經(jīng)口服吸收后，通過乙?；h(huán)氧化酶，以阻滯前列腺素生成花生四烯酸，降低花生四烯酸產(chǎn)物血栓素B2，預防血栓形成〔16〕。而血栓素B2表達增加多提示血栓形成風險較高，即老年CHD患者可能存在AR現(xiàn)象，繼而經(jīng)阿司匹林治療后可能出現(xiàn)各類MACE〔17〕。此外，有研究顯示，血栓素B2與PAG存在一定關系，故可將血栓素B2作為老年CHD患者MACE發(fā)生風險的另一預測指標〔18〕。但本研究發(fā)現(xiàn)血栓素B2過表達帶來的影響不及PAG，故未將其作為主要分析指標，且并未觀察血栓素B2預測老年CHD患者MACE發(fā)生風險的價值，未來仍需展開大樣本、前瞻性研究加以驗證。

綜上，老年CHD患者MACE發(fā)生風險較高，可能與患者PAG過表達有關，未來可考慮檢測PAG變化，以評估老年CHD患者MACE發(fā)生風險，指導早期干預。