周亞男，楊 潔，王麗暉，張金成，吳學倫，魏 靜，吳 巖，馬曉華

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是老年2型糖尿病患者最常見的慢性并發(fā)癥之一，起病隱匿，進展緩慢，可誘發(fā)糖尿病足，嚴重影響患者生活質量及壽命[1]?，F(xiàn)臨床多采取控制血糖、血脂和營養(yǎng)神經等治療DPN，但部分DPN患者給予嚴格血糖和血脂控制并不能緩解臨床癥狀。分析其原因可能為DPN發(fā)病機制較為復雜，且發(fā)病時會引起氧化應激和炎癥反應，從而導致單純控制血糖和血脂不能起到預期治療效果[2-3]。百令片的主要成分為冬蟲夏草，有藥理學研究表明，冬蟲夏草菌粉及其提取物對抗氧化應激和炎癥反應有良好效果[4]。依帕司他是一種醛糖還原酶抑制劑，近年來臨床常用于治療DPN[5]。本研究觀察百令片聯(lián)合依帕司他治療2型DPN患者臨床效果及對氧化應激、炎癥反應影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年2月—2020年6月滄州市中心醫(yī)院收治的符合納入及排除標準的2型DPN 80例，根據治療方法不同將其分為試驗組和對照組兩組各40例。兩組性別和年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準同意執(zhí)行。

表1 采用不同方法治療的2型糖尿病周圍神經病變兩組一般資料比較

1.2納入及排除標準 納入標準：①所有入選患者均符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]中DPN診斷標準；②均為2型糖尿病患者；③病程≥5年；④密歇根神經病變篩選法(MNSI)評分[7]≥2分；⑤患者和(或)其家屬簽署相關知情同意書。排除標準：①心、肝及腎等重要器官功能嚴重不全者；②對本研究藥物存在禁忌證者；③有心腦血管疾病史者；④存在急、慢性感染及自身免疫系統(tǒng)疾病者；⑤有精神疾病或認知功能障礙無法正常交流者。

1.3治療方法 兩組均給予2型DPN常規(guī)治療。對照組在常規(guī)治療基礎上給予依帕司他治療，依帕司他(南京海陵制藥有限公司生產,國藥準字H20040012)每次50 mg，每日3次口服。試驗組在常規(guī)治療基礎上給予百令片聯(lián)合依帕司他治療，百令片(青海珠峰蟲草藥業(yè)有限公司生產，國藥準字 Z10910036)每次4片，每日3次口服；依帕司他治療方法等同對照組。兩組均連續(xù)治療4周。

1.4觀察指標 觀察比較兩組治療前后神經傳導速度、MNSI評分、氧化應激指標和炎性因子，以及治療安全性。①治療前后采用肌電圖(美敦力公司生產，Model DK-2740)檢測兩組脛后神經、腓總神經和正中神經運動神經傳導速度(MCV)和感覺神經傳導速度(SCV)。②治療前后采用MNSI評分[7]對兩組神經病變癥狀變化進行評估。足外觀正常為0分，不正常為1分；未出現(xiàn)潰瘍?yōu)?分，出現(xiàn)潰瘍?yōu)?分；踝反射及大拇指震動感覺正常為0分，減弱為0.5分，消失為1分。雙側相加為總分，共8分，≥2分為患有DPN。③治療前后分別抽取兩組清晨空腹靜脈血5 ml，以半徑10 cm、轉速3000 r/min離心10 min，分離上層血清，-80℃保存，待用。應用全自動生化分析儀(羅氏Modular P800)，采用硫代巴比妥酸比色法檢測血清丙二醛(MDA)水平,黃嘌呤氧化法檢測超氧化物歧化酶(SOD)水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清炎性因子白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平，試劑盒購自北京九強生物技術有限公司，嚴格按照試劑盒說明書及實驗室操作流程進行操作。④治療前后分別抽取兩組清晨空腹靜脈血5 ml，以半徑10 cm、轉速3000 r/min離心10 min，分離上層血清，-80℃保存，待用。應用全自動血細胞分析儀(邁瑞B(yǎng)C-2600型)測定血紅蛋白，全自動生化分析儀(日立公司生產,型號LAbOSTECT008AS)測定丙氨酸轉氨酶和肌酐。

2 結果

2.1神經傳導速度比較 治療前，兩組脛后神經、腓總神經和正中神經MCV和SCV比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，脛后神經、腓總神經和正中神經MCV和SCV兩組均快于治療前，試驗組均快于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 采用不同方法治療的2型糖尿病周圍神經病變兩組治療前后神經傳導速度比較

2.2MNSI評分比較 治療前，兩組MNSI評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，MNSI評分兩組均低于治療前，且試驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 采用不同方法治療的2型糖尿病周圍神經病變兩組治療前后MNSI評分比較分)

2.3氧化應激指標比較 治療前，兩組血清MDA和SOD水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清MDA水平較治療前降低，血清SOD水平較治療前升高；試驗組血清MDA水平低于對照組，血清SOD水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 采用不同方法治療的2型糖尿病周圍神經病變兩組治療前后氧化應激指標比較

2.4炎性因子比較 治療前，兩組血清IL-6、TNF-α和hs-CRP水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，血清IL-6、TNF-α和hs-CRP水平兩組均較治療前降低，試驗組均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 采用不同方法治療的2型糖尿病周圍神經病變兩組治療前后炎性因子比較

2.5治療安全性比較 治療期間,兩組均未發(fā)生嚴重不良反應。治療前后，兩組血紅蛋白、丙氨酸轉氨酶和肌酐水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表6。

表6 采用不同方法治療的2型糖尿病周圍神經病變兩組治療前后血紅蛋白和丙氨酸轉氨酶、肌酐水平比較

3 討論

2型糖尿病是以體內胰島素抵抗和(或)相對缺乏導致患者長期血糖升高的一種疾病[8-10]。近年，我國糖尿病發(fā)病率呈上升趨勢，糖尿病對人體的危害主要表現(xiàn)為各種并發(fā)癥增加[11]，其中以糖尿病腎病、糖尿病大血管病變和DPN最為常見[12-14]。DPN早期以感覺障礙為主，患者常出現(xiàn)四肢感覺異常，表現(xiàn)為蟻行和觸電等感覺，部分患者會出現(xiàn)對稱性疼痛，病情進展可以影響運動神經，造成患者生活質量下降，部分嚴重患者還可導致肢體潰瘍、感染、深部組織壞死，甚至截肢[15-17]。DPN是2型糖尿病患者最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病機制不明，臨床常采用控制血糖和血脂等措施進行治療。有研究顯示代謝紊亂、血管內皮損傷、氧化應激、炎癥反應和自身免疫損傷等因素參與DPN發(fā)病過程[18-20]。

依帕司他是臨床治療DPN的常見藥物，為一種可逆性醛糖還原酶非競爭性抑制劑，通過抑制多元醇代謝和醛糖還原酶活性，減少山梨醇沉積和神經細胞損傷，加快恢復肌醇和Na+-K+-ATP酶活性，改善DPN引起的運動和感覺等神經異常癥狀，繼而提高周圍神經傳導速度[21]。

DPN患者單用依帕司他雖可改善神經傳導速度，但治療靶向性較單一，無法達到滿意治療效果。現(xiàn)代藥理學研究表明，冬蟲夏草菌粉具有抗氧化應激和炎癥反應的作用，而百令片主要成分為冬蟲夏草發(fā)酵菌粉，與天然冬蟲夏草相似度高達97.8%[22]。Brownlee[23]研究表明，血糖升高所誘導的氧化應激反應及氧自由基過多是糖尿病出現(xiàn)并發(fā)癥的主要原因之一，高血糖引起組織細胞內線粒體呼吸鏈活性氧簇產生增多，活性氧簇可單獨或與血管內皮細胞中的一氧化氮相互作用,生成過氧亞硝酸鹽陰離子，損傷DNA，激活DNA修復聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，再通過醛糖還原酶激活等途徑導致組織損傷。MDA為機體抗氧化潛在能力的重要參數，可以反映機體脂質過氧化速率和強度,也能間接反映組織過氧化損傷程度[24]。SOD為紅細胞內低分子金屬蛋白酶，可以催化超氧化自由基分子氧化成氧分子，減少氧自由基，降低氧自由基對細胞的損傷。本研究結果顯示，治療后，兩組血清MDA水平較治療前降低，血清SOD水平較治療前升高；試驗組血清MDA水平低于對照組，血清SOD水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。表明百令片聯(lián)合依帕司他可改善2型DPN患者體內氧化應激反應。有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可以抑制血管內皮細胞一氧化氮合成酶活性，使一氧化氮血管舒張作用降低，促使毛細血管基底膜增厚及糖蛋白沉積，加劇血流動力學障礙和內皮功能紊亂[25]。TNF-α還會刺激內皮細胞與單核細胞分泌IL-6和hs-CRP等炎性因子，促進炎癥反應[26]。本研究結果顯示，治療后，血清IL-6、TNF-α和hs-CRP水平兩組均較治療前降低，試驗組均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。說明百令片聯(lián)合依帕司他治療2型DPN可減少炎癥反應，且效果優(yōu)于單用依帕司他。本研究結果還顯示，治療期間,兩組均未發(fā)生嚴重不良反應；治療前后，兩組血紅蛋白、丙氨酸轉氨酶和肌酐水平比較差異均無統(tǒng)計學意義。說明百令片聯(lián)合依帕司他治療2型DPN患者安全性較好。

綜上所述，百令片聯(lián)合依帕司他治療2型DPN可以通過減少氧化應激反應和炎癥反應，改善患者病情，加快神經傳導速度，且安全性較好。