孫婉鈺，龍思羽，張春柱，王影

石骨癥是一種以破骨細(xì)胞分化或功能異常為主要病變的遺傳性骨代謝異常綜合征，是臨床上較罕見的遺傳性骨發(fā)育障礙性疾病。北美人群中其發(fā)病率為1/500,000，我國尚無明確發(fā)病率統(tǒng)計(jì)。該病臨床表現(xiàn)除全身骨硬化、骨塑形異常、貧血、感染、肝脾腫大等全身改變外[1]，常合并眼部癥狀，主要為部分或完全失明、眼球震顫、斜視、眼球突出和眼球運(yùn)動受限等中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損的表現(xiàn)[2]。目前該病唯一有效的治療是骨髓造血干細(xì)胞移植[3]，移植后患兒視神經(jīng)管可以增寬，但視神經(jīng)萎縮癥狀常無改善[4]。課題組采用針刺治療該病，取得一定療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019 年1 月—2019 年12 月就診于中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院神經(jīng)眼科門診的石骨癥合并視神經(jīng)萎縮患兒10 例（20 只眼）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 石骨癥的臨床表現(xiàn)及X 線診斷[5]：（1）貧血及肝、脾和全身淋巴結(jié)腫大，視力受損，易骨折；（2）骨骼密度普遍增高、正常結(jié)構(gòu)消失，髓腔狹窄或消失；（3）椎體的上下緣之間增厚，中間夾有松質(zhì)骨，呈“夾心蛋糕”表現(xiàn)；（4）四肢骨干骺端增寬，中心部位可見松質(zhì)骨結(jié)構(gòu)，可呈“骨中骨”改變；（5）顱底骨、前后床突致密增厚。

視神經(jīng)萎縮的診斷[6]：（1）單眼或雙眼視力障礙；（2）視野為周邊部或與生理盲點(diǎn)相連的相對、絕對性暗點(diǎn)；（3）視覺誘發(fā)電位（visual evoked potential，VEP）波形的振幅降低、波峰延長或無誘發(fā)波形；（4）視神經(jīng)乳頭顏色變淡或蒼白。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡1～14 歲；（3）有明確的基因檢測結(jié)果；（4）進(jìn)行過骨髓造血干細(xì)胞移植；（5）患兒家屬同意采取針刺治療。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）伴隨心、肺、肝、腎功能嚴(yán)重障礙者；（2）嚴(yán)重營養(yǎng)不良者。

1.3 方法

所有患兒均采用規(guī)格為0.18 mm×25 mm 針灸針進(jìn)行針刺治療。主要穴位：風(fēng)池（雙側(cè)）、枕區(qū)（雙側(cè)）、攢竹（雙側(cè)）、魚腰（雙側(cè)）、太陽（雙側(cè)）、球后（患側(cè)）、承泣（患側(cè)）、四神聰、百會、上星、神庭。辨證配穴：肝腎不足，三陰交（雙側(cè)）、光明（雙側(cè)）、關(guān)元、氣海；脾腎陽虛，關(guān)元、氣海、水分、中脘、足三里（雙側(cè)）。針刺手法：平補(bǔ)平瀉。隔日1 次，每次留針30 min，20 次1 個(gè)療程。每治療1 個(gè)療程后評估1 次效果，共治療4 個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 視力 使用國際標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表，雙眼分別進(jìn)行檢查。當(dāng)患者視力＜0.1 時(shí)，可讓患者向視力表逐步走近，按患者能看清視力表最大字母的最遠(yuǎn)距離來計(jì)算其視力。如無法辨識視力表者采用光感、手動、指數(shù)以及視物大小進(jìn)行檢查。

1.4.2 眼部檢查 裂隙燈檢查眼瞼至前1/3 玻璃體，直接檢眼鏡檢查眼底。記錄針刺1 個(gè)療程后外眼及眼底變化。

1.4.3 眼眶CT 對比同一家醫(yī)院CT 結(jié)果，觀察骨髓移植前后視神經(jīng)管變化情況。

1.4.4 眼球運(yùn)動 因患兒年齡小，眼球運(yùn)動采用取吸引患兒注意物體，使其跟隨做上轉(zhuǎn)、下轉(zhuǎn)、內(nèi)轉(zhuǎn)、外轉(zhuǎn)運(yùn)動，觀察眼球運(yùn)動情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)

參考國家中醫(yī)管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中青盲的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：（1）好轉(zhuǎn)，視力提高2 行及以上，視野中心暗點(diǎn)縮小或絕對暗點(diǎn)變?yōu)橄鄬Π迭c(diǎn)。（2）未愈，視力、視野無改善或退步。無光感至光感計(jì)2 行，光感、手動、數(shù)指、0.02、0.04、0.06、0.08、0.1 間隔均計(jì)1 行[8]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用Fisher 精確檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后一般臨床特征

納入病例共10 例（20 只眼），男2 例（4 只眼），女8 例（16 只眼），年齡最大10 歲，最小2 歲，平均4.4 歲，病程5 個(gè)月～3 年。經(jīng)眼科醫(yī)生進(jìn)行專科檢查，眼底表現(xiàn)視神經(jīng)萎縮10 例（20 只眼），眼球震顫4 例（8 只眼），斜視4 例（5 只眼）。所有患兒均進(jìn)行過骨髓移植，移植前后視神經(jīng)管無顯著變化6 例（11 只眼），有明顯增寬3 例（6 只眼），1 例患兒未能提供移植前后具體結(jié)果（表1）。

表1 石癥骨髓移植后患兒臨床觀察對比

2.2 療效

治療1 個(gè)療程后，3 例（6 只眼）患兒眼球震顫較治療前均有好轉(zhuǎn)。4 個(gè)療程后，視力好轉(zhuǎn)16 只眼，未愈4 只眼，有效率為80.00%；眼球震顫4 例（8 只眼）患兒震顫幅度及頻率均減輕；斜視4 例（5 只眼）無明顯好轉(zhuǎn)。

典型案例（序號9）王某，女，10 歲，2019 年11月5 日初診。代訴：自幼視物不清，伴骨骼發(fā)育異常。2019 年3 月15 日查顱腦CT 三維重建顯示，蝶骨體等骨質(zhì)改變，顱板普遍增厚且致密，蝶骨增生致視神經(jīng)孔狹窄（圖1）。現(xiàn)病史：石骨癥骨髓移植術(shù)后1 年7 個(gè)月，雙眼視物不清?，F(xiàn)主癥：患兒因視力過低需牽領(lǐng)行走，顏色辨別力正常，語言溝通無障礙，偶易腹瀉、便溏，納、眠可，舌質(zhì)淡，苔薄白，脈弦細(xì)弱。?？茩z查：雙眼眼球擺動型震顫。右眼視力0.01，左眼視力光感，雙眼瞳孔等大等圓，對光反射正常，眼底視盤界清色淡白，余大致正常。西醫(yī)診斷：雙眼視神經(jīng)萎縮、眼球震顫、石骨癥；中醫(yī)診斷：雙眼青盲（脾腎陽虛證）。予針刺治療。選穴：風(fēng)池（雙側(cè)）、四神聰、百會、枕區(qū)（雙側(cè)）、上星、神庭、攢竹（雙側(cè)）、魚腰（雙側(cè)）、太陽（雙側(cè)）、球后（雙側(cè)）、承泣（雙側(cè)）、關(guān)元、氣海、水分、中脘、足三里（雙側(cè)）。腹部選穴采用溫針補(bǔ)法。1 個(gè)療程后，右眼視力0.03，左眼視力HM/15 cm，眼球震顫好轉(zhuǎn)；家長代述，患兒視野有擴(kuò)大，已不需家長牽領(lǐng)行走。

圖1 患兒（序號9）2019 年3 月15 日顱腦CT 三維重建圖像。1A 三維重建 蝶骨體等骨質(zhì)改變，致顱底變形狹窄；1B 軸掃矢狀位重建 顱板普遍增厚且致密，骨小梁顯示不清，板障層消失，蝶骨增生致視神經(jīng)孔狹窄（紅色箭頭）；1C、1D 軸掃冠狀位重建 蝶鞍縮小，前后床突，鞍底鞍背骨質(zhì)硬化，致骨性視神經(jīng)孔狹窄且模糊

2.3 骨髓移植后視神經(jīng)管變化與針刺后視力的關(guān)系

骨髓移植后視神經(jīng)管變化與針刺后視力進(jìn)行Fisher 精確檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 骨髓移植后視神經(jīng)管變化與針刺后視力的關(guān)系[眼只數(shù)（%）]

2.4 不良反應(yīng)情況

所有患兒均未對針刺表現(xiàn)出任何不良反應(yīng)，并配合治療。

3 討論

石骨癥又名大理石骨病、廣泛性脆性骨質(zhì)硬化、先天性骨硬化，于1904 年由德國放射學(xué)家Albers-Schonberg 首次發(fā)現(xiàn)，故又稱為Albers-Schonberg 病。該病是一種遺傳性骨發(fā)育障礙性疾病，其遺傳方式有常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳及X 染色體遺傳。常染色體隱性遺傳多自嬰兒出生后數(shù)月發(fā)病，是一種威脅生命的石骨癥基因表型，故又稱嬰兒惡性石骨癥（infantile malignant osteopetrosis，IMO）[9]。惡性石骨癥可出現(xiàn)顱骨硬化，視神經(jīng)孔變窄，乳突小房及鼻旁竇變小、發(fā)育不全，產(chǎn)生視神經(jīng)壓迫癥狀和體征，可致視神經(jīng)萎縮、失明[10]。斜視是IMO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的重要體征，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重受損的反映[11]；常染色體顯性遺傳亦稱良性型石骨癥，通常在青春期或成年后才被診斷。X 染色體遺傳較為罕見,主要與外胚層發(fā)育不良、淋巴水腫、免疫缺陷有關(guān)，又被稱為骨質(zhì)硬化和淋巴水腫-無汗外胚層發(fā)育不良伴免疫缺陷（osteopetrosis and lymphedema-anhidrotic ectoder.mal dysplasia with immunodeficiency，OL-EDA-ID）綜合征[12]。

石骨癥的治療方面，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為造血干細(xì)胞移植是目前治療常染色體隱性遺傳性惡性石骨癥（autosomal recessive malignant osteopetrosis，ARO）唯一有效的方法。對于早期發(fā)現(xiàn)和確診的石骨癥患兒主要以多學(xué)科聯(lián)合治療及針對并發(fā)癥治療為主，如積極預(yù)防骨折的發(fā)生、輸血治療糾正貧血、防治感染等。視力障礙及視神經(jīng)萎縮，一般認(rèn)為是視神經(jīng)管狹窄導(dǎo)致視神經(jīng)受壓所致。因此，視神經(jīng)管減壓術(shù)被建議可以防止進(jìn)一步壓迫視神經(jīng)。然而，在文獻(xiàn)中關(guān)于石骨癥導(dǎo)致進(jìn)行性失明患者的治療存在爭議。Driessen G J等[13]研究顯示造血干細(xì)胞移植后視功能恢復(fù)情況：在患兒3 個(gè)月齡內(nèi)手術(shù)，有48.28%（14/29）視力正常；而4～6 個(gè)月齡手術(shù)，51.85%（14/27）正常；超過6 個(gè)月手術(shù)，正常視力僅有14.29%（6/42）。手術(shù)成功者，只有7.14%（3/42）的IMO 移植者有遠(yuǎn)期視力的提高或者一定程度的恢復(fù)，69.05%（29/42）的移植者視力無遠(yuǎn)期退化，23.81%（10/42）的移植者存在遠(yuǎn)期視力退化。因此，石骨癥患兒造血干細(xì)胞移植術(shù)后視力恢復(fù)仍是眼科醫(yī)生核心關(guān)注點(diǎn)。

視神經(jīng)萎縮屬于中醫(yī)“青盲”范疇。針灸治療青盲在古籍中早有記載，晉代《針灸甲乙經(jīng)·卷三十二》[14]曰：“青盲，遠(yuǎn)視不明，承光主之”。主穴采用局部取穴以及近端取穴相結(jié)合的方法。局部取穴，攢竹為足太陽膀胱經(jīng)上的穴位，足太陽脈氣所發(fā)，《針灸大成》[15]載其：“主目，視物不明，淚出目眩，瞳子癢，目瞢，眼中赤痛及瞼瞤動不得臥”，此穴為治療眼病的要穴；足陽明胃經(jīng)乃多氣多血之經(jīng)，承泣為其起始穴，針刺本穴可激發(fā)胃經(jīng)氣血，使氣血上呈于目，則目受血而能視；魚腰、太陽、球后均為經(jīng)外奇穴，在治療目系疾病中發(fā)揮重要作用。近端取穴，風(fēng)池為足少陽膽經(jīng)的穴位，是足少陽與陽維之會，膽經(jīng)氣血在此化為陽熱之氣上輸于腦，則腦清目明；百會、上星、神庭為督脈穴位，督脈上行屬腦，腦為元神之府，刺激本經(jīng)可以健腦益髓，髓海充足則筋骨堅(jiān)；四神聰為經(jīng)外奇穴，具有清利頭目，醒腦開竅的作用；枕區(qū)處有膀胱經(jīng)、膽經(jīng)、督脈三條經(jīng)脈從中經(jīng)過，針刺該區(qū)域可疏通眼部經(jīng)絡(luò)、調(diào)和氣血[16]?，F(xiàn)代研究[17]顯示，針刺可增強(qiáng)視覺中樞生物電活動，改善視神經(jīng)的傳導(dǎo)性，改善眼局部的微循環(huán)、視神經(jīng)周圍血管的血流狀態(tài),增強(qiáng)視神經(jīng)、視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜組織的新陳代謝，進(jìn)而修復(fù)尚未發(fā)生嚴(yán)重病變的感光組織。石骨癥患兒視神經(jīng)管狹窄導(dǎo)致擠壓性損害、眼動脈供血不足[4]或神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性損害，在經(jīng)過造血干細(xì)胞移植后原發(fā)性損害延緩或改善，尤其這些患兒年齡小，其視覺系統(tǒng)發(fā)育還不完善，尚有修復(fù)空間[12]。此時(shí)采用針灸治療，加速了患兒視神經(jīng)功能修復(fù)，而使視覺功能得以改善。李玲婧等[18]采用中藥聯(lián)合針刺治療石骨癥患兒，12 d 后視力有所改善。

課題組臨床觀察發(fā)現(xiàn)，石骨癥骨髓干細(xì)胞移植術(shù)后患兒由于涉及排異免疫抑制劑或提升白細(xì)胞等治療，常合并體虛易感冒、倦怠乏力、易腹瀉脾腎陽虛之征。針刺治療過程中，常選用健脾益腎溫補(bǔ)之法。患兒年小體弱，針刺頻次不易過多、針刺以淺刺為主、以免耗氣傷正。部分患兒年小，針刺時(shí)初期配合欠佳，可以考慮快針刺法，不留針，能接受后再留針。對于配合較好的患兒，可加電針以增強(qiáng)針刺療效。嬰幼兒在頭部針刺前，要檢查患兒囟門位置及是否已閉合，針刺時(shí)要避開囟門。

綜上，針刺能夠促進(jìn)石骨癥患兒視神經(jīng)功能恢復(fù)。因?yàn)槭前Y患兒在造血干細(xì)胞移植術(shù)后視神經(jīng)管仍有狹窄的可能[10]，所以移植術(shù)后患兒遠(yuǎn)期視力退化問題仍需要醫(yī)生密切關(guān)注。為保障患兒遠(yuǎn)期視力恢復(fù)效果，針刺療程次數(shù)，持續(xù)時(shí)間，針刺強(qiáng)度等仍有待于進(jìn)一步探索。