王瀟,譚蘭

(1 濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院,山東 濰坊 261053;2 青島市市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科)

阿爾茨海默病(AD)是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病[1]。研究表明,某些疾病(如糖尿病、高血壓等)可能是AD 的危險(xiǎn)因素[2]。由于多種疾病能夠影響個(gè)體患AD 的風(fēng)險(xiǎn),目前迫切需要研究AD 與其他疾病的相關(guān)性。以往研究結(jié)果表明,癌癥與AD 風(fēng)險(xiǎn)之間存在相關(guān)關(guān)系[3-5],癌癥病人患AD 的風(fēng)險(xiǎn)降低,但關(guān)于癌癥對(duì)AD 病理方面的影響尚不清楚。根據(jù)2018年發(fā)表的美國(guó)國(guó)立老年-癡呆協(xié)會(huì)研究所(NIA-AA)研究框架,腦脊液中AD 的生物標(biāo)志物包括淀粉樣蛋白(Aβ)、總tau蛋白(t-tau)和磷酸化tau蛋白(p-tau),AD 診斷著重強(qiáng)調(diào)了這些核心標(biāo)志物的作用[6]。在NIA-AA 框架中,AD 可以在生物學(xué)上通過(guò)異常的腦脊液生物標(biāo)志物被定義。在以往的研究中,雖然輕度認(rèn)知障礙(MCI)被認(rèn)為是一些神經(jīng)退行性病變,特別是AD 的早期階段,但并不是所有的MCI人群最終都會(huì)進(jìn)展為AD。若要判斷或預(yù)測(cè)MCI人群是否會(huì)最終進(jìn)展為AD,需要檢測(cè)到AD 的病理改變,而腦脊液生物標(biāo)志物是一類反映AD 病理改變的非常重要的指標(biāo)。因此,研究可能會(huì)對(duì)MCI病人AD 生物標(biāo)志物變化產(chǎn)生影響的因素具有重要意義。本文研究利用AD 神經(jīng)成像計(jì)劃(ADNI)數(shù)據(jù)庫(kù)的縱向隨訪數(shù)據(jù),調(diào)查MCI群體中癌癥和AD 的腦脊液生物標(biāo)志物之間的縱向關(guān)系。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究使用的數(shù)據(jù)來(lái)自ADNI數(shù)據(jù)庫(kù)[7-10],病人均來(lái)自ADNI研究的MCI白種人參與者,共納入870例。ADNI參與者的詳細(xì)資格標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)http://www.adni-info.org。MCI診斷標(biāo)準(zhǔn):病人的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分24～30分;韋氏記憶量表(WMS)邏輯記憶量表Ⅱ評(píng)定結(jié)果為客觀認(rèn)知或記憶損傷;臨床癡呆量表(CDR)得分0.5;病人無(wú)癡呆。參與者被分為有癌癥病史組(CA+組)和沒(méi)有癌癥病史組(CA-組)[5]。CA+組基線為診斷出癌癥的時(shí)間,CA-組基線則為參加ADNI的時(shí)間。870例MCI病人中,共有802例進(jìn)行了至少1次隨訪(時(shí)間1～10年)。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有統(tǒng)計(jì)分析均使用R 統(tǒng)計(jì)軟件(3.4.4版)進(jìn)行。CA+組和CA-組年齡、文化程度、性別、載脂蛋白E4(APOEε4)水平比較采用連續(xù)變量和分類變量的Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)。對(duì)腦脊液生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)數(shù)正態(tài)轉(zhuǎn)換,便于各模型的比較[11-12]。采用多元線性回歸模型評(píng)估癌癥病史與腦脊液AD 生物標(biāo)志物之間的橫斷面關(guān)系。在分析中,年齡、性別、教育程度和APOEε4基因型被認(rèn)為是可能協(xié)變量。為了檢驗(yàn)性別和APOEε4攜帶狀態(tài)對(duì)癌癥和腦脊液生物標(biāo)志物之間關(guān)系的影響,本文建立了帶有交互項(xiàng)的模型,如果存在顯著的交互作用,則進(jìn)一步進(jìn)行分層分析。采用線性混合效應(yīng)模型(LME)分析癌癥病史和腦脊液生物標(biāo)志物之間的縱向關(guān)聯(lián),LME包括時(shí)間的隨機(jī)截距和斜率以及隨機(jī)效應(yīng)的非結(jié)構(gòu)協(xié)方差矩陣;并且將時(shí)間和因變量的相互作用視為預(yù)測(cè)因子,通過(guò)校正協(xié)變量年齡、性別、教育程度和APOEε4基因型對(duì)腦脊液生物標(biāo)志物的縱向變化速率進(jìn)行評(píng)估[12-13]。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入人群的基線特征

納入研究的870例MCI病人中,211例有癌癥病史,659例無(wú)癌癥病史。CA+組與CA-組性別比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.572,P＜0.05)。CA+組年齡大于CA-組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-5.715,P＜0.01)。在APOEε4攜帶方面,CA+組有103例至少攜帶1條等位基因,CA-組有335例,兩組比較差異無(wú)顯著性(P＞0.05)。兩組教育水平、MMSE 得分和腦脊液生物標(biāo)志物Aβ、t-tau和p-tau基線水平等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 納入人群的基本特征()

表1 納入人群的基本特征()

2.2 癌癥與AD 生物標(biāo)志物的關(guān)系

多元線性回歸模型分析顯示,校正了年齡、性別、文化程度和APOEε4攜帶狀態(tài)后,橫斷面癌癥史和AD 腦脊液生物標(biāo)志物之間差異無(wú)顯著意義(P＞0.05)。LME 研究顯示,CA+組腦脊液t-tau(β=-0.005,P=0.017)和p-tau(β=-0.006,P=0.014)的升高速率低于CA-組(圖1);兩組腦脊液Aβ的變化差異無(wú)顯著性(β=0.001,P=0.722)。

圖1 LME分析癌癥與腦脊液生物標(biāo)志物變化速率的關(guān)系

2.3 不同性別及APOEε4 攜帶狀態(tài)MCI人群癌癥病史與AD 生物標(biāo)志物的縱向關(guān)系

性別和APOEε4攜帶狀態(tài)對(duì)癌癥病史和腦脊液生物標(biāo)志物t-tau和p-tau之間關(guān)系影響存在交互作用(β=-0.124～0.354,P＜0.05)。根據(jù)性別和APOEε4攜帶狀態(tài)分組后進(jìn)行LME 分析,結(jié)果顯示,在女性參與者中,CA+組腦脊液t-tau的變化速率(β=-0.010,P=0.022)和p-tau的變化速率(β=-0.011,P=0.018)較CA-組慢;APOEε4非攜帶者中CA+組腦脊液t-tau(β=-0.007,P=0.012)和p-tau(β=-0.006,P=0.013)的變化速率較CA-組慢。見(jiàn)表2。

表2 根據(jù)性別及APOEε4 攜帶狀態(tài)進(jìn)行分組分析癌癥病史與AD生物標(biāo)志物的縱向關(guān)系

3 討 論

AD 的危險(xiǎn)因素是目前研究的熱點(diǎn)之一。本研究分析了MCI人群的癌癥病史與3種AD 腦脊液生物標(biāo)志物之間的縱向關(guān)系,在除去年齡、性別、教育程度和APOEε4攜帶狀態(tài)影響后顯示,CA+組腦脊液t-tau和p-tau的升高速率低于CA-組;分組分析顯示,這種關(guān)聯(lián)亦存在于女性或APOEε4非攜帶者中。本研究進(jìn)一步明確了癌癥病史與AD之間的相關(guān)關(guān)系,補(bǔ)充了目前研究上的空白。

既往研究結(jié)果顯示,與非癌癥病人相比,癌癥病人進(jìn)展成為AD 的風(fēng)險(xiǎn)降低[5,14]。本研究結(jié)果與其一致。癌癥與AD 之間存在相關(guān)性,但癌癥與AD之間關(guān)聯(lián)的潛在機(jī)制尚不清楚。由于遺傳因素被認(rèn)為是影響AD 發(fā)生的重要因素[15],一種可能的解釋是癌癥與AD 存在共有的遺傳易感性。有研究發(fā)現(xiàn),AD 和幾種癌癥基因表達(dá)的差異主要集中在細(xì)胞存活和凋亡調(diào)節(jié)所必需的代謝和遺傳信息處理通路中,如PIN1基因、ATP13A2基因和p53基因等[16-17]。還有一種假說(shuō)認(rèn)為,化療可能與AD 的生物標(biāo)志物和認(rèn)知狀態(tài)有關(guān),用于治療癌癥的方法可以影響大腦,降低p-tau糾纏的水平和AD 的發(fā)病率。盡管有多項(xiàng)研究表明化療可導(dǎo)致藥物性癡呆,但接受化療的病人被診斷為AD 的風(fēng)險(xiǎn)較低[18-19]。tau蛋白是一種微管穩(wěn)定蛋白,微管穩(wěn)定蛋白作為多種廣泛使用的化療藥物的靶點(diǎn),其水平可能因?yàn)榛熕幬锏膽?yīng)用而降低[20-21]。多項(xiàng)研究結(jié)果表明,受試者在使用紫杉醇和其他微管穩(wěn)定劑后p-tau減少[22-23]。本文研究結(jié)果表明,患有癌癥的女性參與者的t-tau和p-tau變化速率較沒(méi)有患癌癥的女性要低。女性乳癌病人接受化療的機(jī)會(huì)更多,這可能是t-tau和p-tau變化速率較低的原因。

本研究也有一些局限性。首先,有癌癥病史的參與者可能表現(xiàn)出預(yù)期壽命縮短,這種生存偏差可能會(huì)降低癌癥病人被檢查出AD 的風(fēng)險(xiǎn);此外,認(rèn)知狀態(tài)較差的參與者可能因?yàn)椴缓献骰蚪】禒顩r較差,導(dǎo)致接受癌癥篩查的可能性降低,這可能是隊(duì)列研究風(fēng)險(xiǎn)降低的原因。

綜上所述,有癌癥病史的MCI群體腦脊液ttau和p-tau的變化速率較沒(méi)有癌癥者慢,這一現(xiàn)象在女性或APOEε4非攜帶者中也存在,提示癌癥可能是AD 的一種保護(hù)因子。未來(lái)的研究應(yīng)針對(duì)癌癥和AD 的其他生物標(biāo)志物之間的聯(lián)系,進(jìn)一步闡明其生物學(xué)機(jī)制,以確定預(yù)防和治療靶點(diǎn)。