王帥,秦倪,程學(xué)弟,姜忠信,徐文華,劉成玉

(青島大學(xué),山東 青島 266071 1 醫(yī)學(xué)部醫(yī)學(xué)檢驗學(xué)系;2 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院;3 附屬醫(yī)院檢驗科)

胃癌是全球范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅人類健康與生命的常見惡性腫瘤之一,其在全球的發(fā)病率與病死率均居前5位[1]。胃癌起病隱匿、早期癥狀不明顯,易被忽視,大多數(shù)病人發(fā)現(xiàn)時已發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移等惡性事件,嚴(yán)重影響了病人的預(yù)后。因此,早期診斷和治療是提高胃癌病人5年生存率的關(guān)鍵,而血清腫瘤標(biāo)志物是臨床篩查腫瘤簡單易行的常用指標(biāo),也是早期發(fā)現(xiàn)胃癌的重要方法之一。但目前尚未發(fā)現(xiàn)靈敏度和特異度均較高的胃癌腫瘤標(biāo)志物。有研究表明,血清標(biāo)志物的聯(lián)合檢測可明顯提高對胃癌診斷的準(zhǔn)確度[2]。本次研究在糖鏈抗原72-4(CA72-4)、癌胚抗原(CEA)以及糖鏈抗原19-9(CA19-9)等傳統(tǒng)胃癌標(biāo)志物的基礎(chǔ)上,聯(lián)合檢測糖鏈抗原242(CA242)、糖鏈抗原50(CA50)及糖鏈抗原125(CA125)等,以探討多種標(biāo)志物聯(lián)合檢測在胃癌術(shù)前檢查中的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

胃癌組:選取2018年1月—2019年12月于青島大學(xué)附屬醫(yī)院住院治療及門診確診的胃癌病人260例,其中男144例,女116例;年齡36～86歲,平均(62.74±9.62)歲。所有病例均經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為原發(fā)性胃癌,且未合并其他惡性腫瘤或者器官衰竭,3個月內(nèi)均未發(fā)生過急性感染、急性心腦血管疾病以及嚴(yán)重創(chuàng)傷等,采血檢驗前均無手術(shù)、化療、放療及免疫治療史。依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)和國際抗癌聯(lián)盟(UICC)2009 年制定的惡性腫瘤TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)對胃癌病人進行分期,其中Ⅰ～Ⅱ期104例,Ⅲ～Ⅳ期156例。

對照組:選取同期于該院住院治療及門診確診的良性胃病病人140例,其中男71例,女69例;年齡32～84歲,平均(62.16±10.41)歲。淺表胃炎92例,胃息肉28例,胃潰瘍20例。

胃癌組與對照組均排除可引起CA72-4、CEA、CA19-9、CA242、CA50 及CA125 等指標(biāo)變化的一些常見疾病,如慢性肝炎、胰腺炎等。

1.2 標(biāo)本收集與檢測

采集病人空腹靜脈血5 mL,離心后分離血清用于檢測血清腫瘤標(biāo)志物。血清腫瘤標(biāo)志物檢測采用羅氏Cobas 602化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(電化學(xué)發(fā)光法)及原裝配套試劑。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 23.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料數(shù)據(jù)以表示,組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示,組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清腫瘤標(biāo)志物濃度比較

胃癌病人血清CA72-4、CEA、CA19-9、CA242、CA50及CA125濃度明顯高于對照組,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.799～8.826,P＜0.05)。見表1。

表1 兩組病人血清腫瘤標(biāo)志物濃度比較()

表1 兩組病人血清腫瘤標(biāo)志物濃度比較()

與對照組比較,*t=5.799～8.826,P＜0.05。

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物單項檢測對胃癌的診斷價值

不同標(biāo)志物診斷胃癌的靈敏度依次為CEA＞CA72-4＞CA19-9＞CA50=CA125＞CA242;特異度則依次為CA242＞CA50＞CA125＞CA72-4=CA19-9＞CEA;準(zhǔn)確度依次為CEA＞CA72-4＞CA19-9＞CA50＞CA242=CA125。見表2。

表2 單項腫瘤標(biāo)志物的胃癌診斷結(jié)果

2.3 血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測對胃癌的診斷價值

在血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測的多種組合中,靈敏度最高的為CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50和CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50+CA125(均為85.77%),特異度最高的為CA72-4+CEA+CA19-9(78.57%),準(zhǔn)確度最高的為CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50(82.50%)。見表3。

表3 聯(lián)合檢測腫瘤標(biāo)志物的胃癌診斷結(jié)果

2.4 不同分期胃癌病人血清腫瘤標(biāo)志物的變化

Ⅲ～Ⅳ期胃癌病人的血清CA72-4、CA125 濃度均明顯高于Ⅰ～Ⅱ期胃癌病人(t=2.199、3.690,P＜0.05),CA72-4、CA19-9和CA125的陽性率也均明顯高于Ⅰ～Ⅱ期胃癌病人(χ2=4.661～9.952,P＜0.05)。見表4、5。

表4 不同TNM 分期胃癌病人血清腫瘤標(biāo)志物濃度比較()

表4 不同TNM 分期胃癌病人血清腫瘤標(biāo)志物濃度比較()

與Ⅰ～Ⅱ期比較,*t=2.199、3.690,P＜0.05。

3 討 論

由于缺乏有效的早期診斷方法,大多數(shù)胃癌病人確診時已是疾病晚期,喪失了最佳的手術(shù)時機。早診斷、早治療對于提高胃癌病人5年生存率至關(guān)重要。目前胃癌的常規(guī)診斷方法主要是影像學(xué)檢查,影像學(xué)檢查主要用于初步診斷,且對操作人員以及檢查儀器都具有較高的要求,漏診和誤診的發(fā)生難以控制[3]。近幾年,血清腫瘤標(biāo)志物的應(yīng)用越來越受到重視,雖然可用于胃癌診斷的腫瘤標(biāo)志物有幾十種,但絕大多數(shù)靈敏度低、特異度差,對胃癌的早期診斷難度較大。本次研究主要選擇了CA72-4、CEA、CA19-9、CA242、CA50及CA125等幾種臨床常用的血清腫瘤標(biāo)志物,在傳統(tǒng)胃癌血清腫瘤標(biāo)志物組合(CA72-4+CEA+CA19-9)的基礎(chǔ)上聯(lián)合檢測其他的標(biāo)志物,尋找更優(yōu)的用于胃癌篩查和診斷的組合。由于胃癌病人就診時的癥狀多為腹痛,與良性胃病相似,故本次研究選擇良性胃病病人作為對照組。

表5 不同TNM 分期胃癌病人血清腫瘤標(biāo)志物陽性率比較(例(χ/%))

3.1 不同血清標(biāo)志物的診斷價值

腫瘤標(biāo)志物指的是在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中,由腫瘤細(xì)胞合成、釋放或機體對腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生的一類物質(zhì),這類物質(zhì)既可存在于腫瘤細(xì)胞和組織中,也可進入血液和其他體液中[4]。CA72-4是監(jiān)測胃癌病人病情、評價療效和判斷胃癌轉(zhuǎn)移的首選標(biāo)志物,它對原發(fā)性胃癌的診斷價值優(yōu)于CEA 和CA199[5]。本文結(jié)果顯示,胃癌病人的血清CA72-4濃度明顯高于對照組,CA72-4 診斷胃癌靈敏度為36.54%。且Ⅲ～Ⅳ期胃癌病人血清CA72-4的濃度顯著高于Ⅰ～Ⅱ期胃癌病人,CA72-4陽性率的差異也具有統(tǒng)計學(xué)意義。原因可能是血清CA72-4水平與胃癌臨床分期呈正相關(guān)以及其陽性與Ⅲ、Ⅳ期胃癌相關(guān)[5]。CEA 是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物,其單獨檢測不能作為診斷某種惡性腫瘤的特異度指標(biāo),臨床上多結(jié)合其他指標(biāo)共同判斷[6]。正如本次研究中所呈現(xiàn)的,CEA 單獨檢測時具有較高的靈敏度,但特異度較低,與其他標(biāo)志物聯(lián)合檢測可明顯提高診斷的陽性率。本文結(jié)果顯示,Ⅲ～Ⅳ期胃癌病人血清中CA19-9表達(dá)的陽性率顯著高于Ⅰ～Ⅱ期胃癌病人,其可能的原因是血清CA19-9水平與胃癌病理分期密切相關(guān)[7]。有文獻(xiàn)報道,CA242在胰腺癌等消化系統(tǒng)腫瘤中不易受肝功能以及膽汁淤積的影響,因此近幾年常用于胃癌的輔助診斷中[8]。本文結(jié)果顯示,血清CA242的單項檢測雖靈敏度不高,但特異度優(yōu)于其他5 種標(biāo)志物。之前已有文獻(xiàn)報道,血清CA50檢測對胃癌具有較高的相對特異度,故近幾年來CA50在胃癌血清學(xué)檢測中逐漸受到重視[9]。在本次研究中,CA50 的診斷靈敏度高于CA242,診斷特異度高于CA72-4、CEA、CA19-9及CA125。CA125主要用于卵巢癌的協(xié)助診斷、療效評估和病情變化監(jiān)測,但它在胃癌、結(jié)直腸癌等腫瘤中也有一定的陽性率。本研究結(jié)果顯示,Ⅲ～Ⅳ期胃癌病人血清CA125表達(dá)的陽性率顯著高于Ⅰ～Ⅱ期胃癌病人,說明CA125在胃癌病人術(shù)前病情判斷中具有一定的價值?？傊?本次研究中的6種標(biāo)志物均能有效區(qū)分胃癌與良性胃病病人,并且多項標(biāo)志物的單獨檢測陽性與胃癌的病理分期相關(guān)。

3.2 血清標(biāo)志物聯(lián)合檢測的診斷價值

既往研究證實,對疾病血清標(biāo)志物進行優(yōu)化組合并聯(lián)合檢測可提高疾病的陽性檢出率[10]。在傳統(tǒng)的CA72-4、CEA 及CA19-9聯(lián)合檢測的基礎(chǔ)上,本次研究聯(lián)合檢測了CA242、CA50及CA125等標(biāo)志物,以尋找更優(yōu)化便捷的診斷組合。

本文結(jié)果表明,相對于單項血清腫瘤標(biāo)志物的檢測,任何一個組合都可明顯提高胃癌診斷的靈敏度及準(zhǔn)確度,較高的陽性檢出率更有利于胃癌的診斷。其中,靈敏度最高的組合是CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50 以及CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50+CA125,特異度最高的組合是CA72-4+CEA+CA19-9,準(zhǔn)確度最高的組合是CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50。選擇靈敏度高的標(biāo)志物組合有利于早期確診并及時根據(jù)病人情況制定治療方案,同時,能有效提高胃癌篩查的陽性率以防漏診。而對于初診為胃癌的病人,為降低其誤診率,可選擇特異度高的組合進行進一步的確診,以免給病人造成不必要的損害以及精神壓力。本文結(jié)果顯示,CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50聯(lián)合檢測可用于初步區(qū)分胃癌與良性胃病病人,而需要進一步篩查時可選擇特異度較高的CA72-4+CEA+CA19-9聯(lián)合檢測,并結(jié)合影像學(xué)檢查。

血清腫瘤標(biāo)志物對腫瘤的輔助診斷、相關(guān)治療方案制定、預(yù)后評估以及復(fù)發(fā)監(jiān)測等具有越來越重要的參考價值。在胃癌的首選血清標(biāo)志物CA72-4的基礎(chǔ)上,再納入CEA、CA19-9、CA242、CA50 及CA125這5項消化道腫瘤標(biāo)志物進行聯(lián)合檢測,提高了胃癌診斷的靈敏度、特異度以及準(zhǔn)確度。相對于單項檢測,聯(lián)合檢測可明顯提高胃癌篩查的陽性檢出率以及鑒別診斷的準(zhǔn)確度,從而降低漏診率及誤診率。同時,在胃癌病人的血清腫瘤標(biāo)志物檢測中針對單項標(biāo)志物的陽性率進行分析,有利于不同分期胃癌病人的鑒別診斷。這都可以幫助臨床醫(yī)生以及病理醫(yī)生做出更準(zhǔn)確的診斷,對及時制訂或調(diào)整治療方案具有重要價值。尋找最優(yōu)的聯(lián)合檢測組合,同時結(jié)合單項分析對病人的病情進行綜合評價,不僅可以簡化診斷檢測的程序以及節(jié)省成本,同時還可以使各指標(biāo)優(yōu)勢互補,對疾病做出更全面的評估,更有利于個體化精準(zhǔn)醫(yī)療的開展。