馬騰,史亞飛,馬天怡,王海波

(1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病診療中心,山東 青島 266100;2 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院乳甲外科)

新輔助化療是近年來乳癌治療革命性的進(jìn)展,美國乳房與腸道外科輔助治療研究組及國內(nèi)外多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果均證實(shí)新輔助化療可行[1-5]。目前,臨床針對人類表皮生長因子受體2(HER-2)陽性、三陰性以及腫瘤負(fù)荷大或具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的乳癌病人,選擇術(shù)前新輔助化療已經(jīng)成為共識[6],其中對于HER-2陽性乳癌,AC-TH(蒽環(huán)類藥物、環(huán)磷酰胺序貫紫杉類藥物及曲妥珠單抗)及TCH(紫杉類藥物、卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗)方案均為指南推薦的方案[7-8]。但關(guān)于這兩種方案對HER-2過表達(dá)乳癌病人新輔助化療的短期療效及不良反應(yīng)是否存在差異尚不清楚。本研究觀察并比較TCH 與AC-TH 方案對HER-2過表達(dá)乳癌病人新輔助化療的效果和不良反應(yīng),現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2017年6月—2019年1月,選取于青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病診療中心接受新輔助化療的HER-2陽性乳癌病人61例,均為女性,年齡31～68歲,中位年齡52歲。其中完成AC-TH 方案新輔助化療35例,TCH 方案新輔助化療26 例。病人納入標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)前經(jīng)空心針穿刺、乳房包塊病理檢查確診為HER-2陽性乳癌,且包塊直徑＞2 cm;②經(jīng)全身CT及骨掃描檢測確認(rèn)腫瘤無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;③術(shù)前初始新輔助化療為TCH 或AC-TH 方案;④治療期間相關(guān)評價(jià)完整;⑤新輔助化療結(jié)束后接受乳癌改良根治術(shù),術(shù)后組織病理療效評價(jià)完整。兩組病人一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較(例)

1.2 治療方法

1.2.1TCH 組 多西他賽75 mg/m2靜脈滴注,第1天;卡鉑的AUC取6 mg/(m L·min),靜脈滴注,第1天;曲妥珠單抗靜脈滴注,首次8 mg/kg,隨后6 mg/kg,第1天。每3周為1個(gè)周期,共6周期。

1.2.2AC-TH 組 多柔比星60 mg/m2靜脈滴注,前4 周期每個(gè)化療周期的第1 天;環(huán)磷酰胺600 mg/m2靜脈滴注,前4周期每個(gè)化療周期的第1天;多西他賽75 mg/m2靜脈滴注,后4周期每個(gè)化療周期的第1 天;曲妥珠單抗靜脈滴注首次為8 mg/kg,隨后以6 mg/kg于后4周期每個(gè)化療周期的第1天。每3周為1個(gè)周期,共8個(gè)周期。

兩組病人每周期化療前均行血常規(guī)、血液生化、心電圖、心臟超聲等檢查,評估有無新輔助化療禁忌證。所有病人分別于化療前12、6 h 給予地塞米松口服,化療前0.5 h 給予苯海拉明(20 mg)和地塞米松(10 mg)肌注預(yù)防過敏,化療同時(shí)使用保心、保肝、保胃等藥物,化療后酌情使用促粒細(xì)胞集落刺激因子。兩組病人每周期化療后通過查體和B 超檢查評價(jià)腫瘤大小,若發(fā)現(xiàn)腫瘤未緩解及時(shí)調(diào)整化療方案或行手術(shù)治療。新輔助化療結(jié)束2～3周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)治療,手術(shù)方式為乳癌改良根治術(shù)。

1.3 療效評價(jià)方法

化療后采用乳房MRI測量腫瘤大小,按照世界衛(wèi)生組織制定的實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評定療效。臨床完全緩解(cCR):臨床檢查腫瘤完全消失;臨床部分緩解(PR):腫瘤體積縮小≥50%;病情穩(wěn)定(SD):腫瘤體積縮?。?0%或增加＜25%;疾病進(jìn)展(PD):腫瘤體積增加≥25%或出現(xiàn)新病灶[9]?？傆行?OR)=cCR+PR。病理完全緩解(pCR):病理檢查手術(shù)標(biāo)本中原發(fā)腫瘤區(qū)無癌細(xì)胞浸潤,同時(shí)腋窩淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用表示,數(shù)據(jù)間比較采用t檢驗(yàn);分類資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn);等級資料比較使用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

AC-TH 組和TCH 組的OR 率分別為91.4%(32/35)和80.8%(21/26),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),兩組cCR 率分別為31.4%(11/35)和50.0%(13/26),差異無顯著性(P＞0.05);兩組p CR 率分別為25.7%(9/35)和38.5%(10/26),差異無顯著性(P＞0.05)。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

兩組病人均出現(xiàn)不同程度的惡心嘔吐、腹瀉、脫發(fā)、過敏反應(yīng)等不良反應(yīng),均可耐受;AC-TH 組與TCH 組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子及促紅細(xì)胞生成素支持治療后,兩組病人血常規(guī)恢復(fù)正常后繼續(xù)治療。兩組心臟毒性不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),但AC-TH 組3例病人出現(xiàn)Ⅲ級心臟毒性;AC-TH 組病人化療后左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)較TCH 組明顯下降,差異有顯著意義(t=2.112,P＜0.05)。見表3。

表2 兩組新輔助化療不良反應(yīng)比較(例)

表3 兩組新輔助化療前后LVEF比較(χ/%,)

表3 兩組新輔助化療前后LVEF比較(χ/%,)

3 討 論

新輔助化療又稱術(shù)前化療,是指惡性腫瘤病人手術(shù)前進(jìn)行全身性、系統(tǒng)性的細(xì)胞毒性藥物治療,以縮小腫瘤體積使原發(fā)病灶降期,降低細(xì)胞活力,減少其播散的可能性,以消除全身微小轉(zhuǎn)移灶,為手術(shù)創(chuàng)造有利條件。HER-2過表達(dá)乳癌具有生物學(xué)惡性度高、預(yù)后不良、生存期短等特點(diǎn)[10],HER-2 陽性不僅是乳癌預(yù)后的高風(fēng)險(xiǎn)因素,同時(shí)也是治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)[11]。近年來曲妥珠單抗在乳癌輔助治療和解救治療中的應(yīng)用逐漸成為常規(guī),HER-2陽性乳癌病人的預(yù)后獲得了明顯改善[12]。相關(guān)研究結(jié)果顯示,HER-2陽性病人新輔助化療階段應(yīng)用曲妥珠單抗能夠顯著提高新輔助治療效果[13-16]。2017 年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)及2018年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)乳癌診療指南均推薦,以AC-TH 及TCH 方案作為HER-2陽性乳癌新輔助治療的優(yōu)選方案[7-8]。蒽環(huán)類細(xì)胞毒性藥物是是乳癌新輔助化療的基本藥物,研究顯示該類化療藥物的客觀有效率(ORR)為50%～85%,pCR 率為0～24%[17]。紫杉醇及多西紫杉醇也是乳癌新輔助化療的有效藥物,有研究結(jié)果顯示,表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫多西他賽用于乳癌新輔助化療的疾病緩解率、總有效率均較表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺明顯提高,pCR 率提高近1倍[13,18]。

目前,pCR 已經(jīng)成為評價(jià)乳癌新輔助化療方案療效最重要的指標(biāo)[19]。本文研究結(jié)果顯示,ACTH 組和TCH 組pCR 率分別為25.7%和38.5%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示兩種方案新輔助化療的近期療效大致相當(dāng)。但AC-TH 組中的蒽環(huán)類藥物與曲妥珠單抗均有心臟毒性[20-21]。國外有研究顯示,同時(shí)接受蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗治療的病人發(fā)生心力衰竭或心肌病的風(fēng)險(xiǎn)比單獨(dú)使用蒽環(huán)類藥物的病人高[22-23]。SLAMON 等[24]中位隨訪3年研究發(fā)現(xiàn),與阿霉素和環(huán)磷酰胺序貫多西他賽和曲妥珠單抗的AC-TH 方案比較,曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽和卡鉑的TCH 方案近期及遠(yuǎn)期療效均相似,而心臟毒性反應(yīng)卻很少。COUDERT 等[15]研究結(jié)果顯示,化療方案為多西他賽和(或)卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗,曲妥珠單抗術(shù)前為單周方案、術(shù)后為3周方案,臨床cCR率、PR率、pCR率與含蒽環(huán)類藥物的化療方案相似,但心臟毒性卻大大降低。

本研究兩組病人心臟毒性、骨髓抑制、脫發(fā)、惡心嘔吐等不良反應(yīng)差異無顯著性。但值得注意的是,AC-TH 組3例病人出現(xiàn)Ⅲ級心臟毒性,而TCH組未發(fā)現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ級心臟毒性病人;且AC-TH 組病人化療后LVEF較TCH 組明顯下降。本文研究中所有不良反應(yīng)經(jīng)過對癥處理均緩解,無病人因無法耐受化療不良反應(yīng)而停止化療或死亡。

綜上所述,在HER-2過表達(dá)乳癌的新輔助化療中,AC-TH 方案與TCH 方案的近期療效相當(dāng),但TCH 方案適應(yīng)證更為寬泛,對于心臟功能存在潛在危險(xiǎn)的新輔助化療適應(yīng)證病人,TCH 方案安全性更好,值得臨床推廣。但本文研究樣本量較小,且遠(yuǎn)期療效尚在隨訪觀察中,其結(jié)論的可靠性尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。