鄧慧玲，張玉鳳，蔡慧君，俞 蕙，王傳清，許紅梅，景春梅，林愛偉，李 娜，陳英虎，陳 靜，曹 清，黃衛(wèi)春，張 婷，肖芳菲，陳益平，溫正旺，楊錦紅，鄧?yán)^巋0，施 君0，黃園園，冀旭峰，郝建華2，張聰慧2

嗜麥芽窄食單胞菌（Stenotrophomonas maltophilia）是臨床上較常見的條件致病菌，廣泛存在于土壤、動物體內(nèi)和人類皮膚、痰液及糞便中，也可存在于醫(yī)院環(huán)境中。隨著廣譜抗菌藥物和免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用及侵襲性操作的增多，其分離率在非發(fā)酵菌屬中呈上升趨勢，已成為醫(yī)院獲得性感染的重要病原菌之一。因該菌對多種抗菌藥物固有耐藥，給臨床治療帶來很大困難。為進一步了解兒童嗜麥芽窄食單胞菌感染和耐藥現(xiàn)狀，由全國11家三級甲等醫(yī)院組成的細(xì)菌耐藥監(jiān)測組（infectious disease surveillance of paediatrics，ISPED）各成員單位分離的嗜麥芽窄食單胞菌菌株對抗菌藥物藥敏試驗結(jié)果及患兒臨床特點進行回顧性分析，為臨床合理使用抗菌藥物提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集 ISPED 協(xié)作組11家醫(yī)院（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院、上海市兒童醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心、浙江省溫州醫(yī)科大學(xué)附屬育英兒童醫(yī)院、深圳市兒童醫(yī)院、山東省濟南市兒童醫(yī)院、陜西省西安市兒童醫(yī)院、河南省開封市兒童醫(yī)院、吉林大學(xué)第一醫(yī)院）2019年1月1日—12月31日臨床分離的嗜麥芽窄食單胞菌，包括痰液、尿液、血液、腹水、肺泡灌洗液、分泌物、膿液、引流液等。剔除同一患者中分離到的重復(fù)菌株。選擇患者首次分離菌株進行統(tǒng)計。同時對249例嗜麥芽窄食單胞菌感染患兒住院資料進行回顧性分析，收集患兒臨床信息，主要包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、醫(yī)療侵入置管情況、近三個月抗菌藥物使用情況、近三個月內(nèi)住院情況、治療及預(yù)后等。本研究相關(guān)資料已匿名化處理并得到西安市兒童醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)（2019-IRB-102）。

1.2 藥敏試驗

標(biāo)本均按照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》[1]的操作要求進行細(xì)菌分離、培養(yǎng)和鑒定。采用全自動快速生物質(zhì)譜檢測系統(tǒng)、全自動微生物鑒定分析儀進行菌種鑒定。藥敏標(biāo)準(zhǔn)參考2017年的美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（CLSI）-M100文件。

1.3 結(jié)果判讀和數(shù)據(jù)分析

按照CLSI 2017 年版標(biāo)準(zhǔn)及《中國嗜麥芽窄食單胞菌感染診治和防控專家共識》[2]進行藥敏試驗和結(jié)果判讀，即頭孢哌酮-舒巴坦參考CLSI文件中對銅綠假單胞菌的判斷標(biāo)準(zhǔn)，哌拉西林-他唑巴坦參考CLSI對銅綠假單胞菌（2010年 CLSI M100-S20）的標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析采用WHONET 5.6軟件。

2 結(jié)果

2.1 病例及菌株來源

1 453例嗜麥芽窄食單胞菌感染患兒來自重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院184例，深圳市兒童醫(yī)院38 例，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院191例，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院88 例，上海市兒童醫(yī)院82 例，浙江省溫州醫(yī)科大學(xué)附屬育英兒童醫(yī)院44例，陜西省西安市兒童醫(yī)院563例，山東省濟南市兒童醫(yī)院142例，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心86例，河南省開封市兒童醫(yī)院13例，吉林大學(xué)第一醫(yī)院22例。標(biāo)本主要分離于痰液、血液和肺泡灌洗液，其中痰液的分離率最高，705 株（48.5%），血液 365 株（25.1%），肺泡灌洗液 86 株（5.9%）。

2.2 藥物敏感性試驗

1 453株嗜麥芽窄食單胞菌對抗菌藥物敏感性結(jié)果顯示，嗜麥芽窄食單胞菌對甲氧芐啶-磺胺甲唑的總敏感率為95.6%，對米諾環(huán)素的總敏感率為93.2%，對左氧氟沙星的總敏感率95.0%，對頭孢哌酮-舒巴坦的總敏感率為70.4%，對哌拉西林-他唑巴坦的總敏感率為44.4%，見表1。

表1 嗜麥芽窄食單胞菌藥物敏感性試驗結(jié)果Table 1 Antimicrobial susceptibility test results of Stenotrophomonas maltophilia

365株來源于血液標(biāo)本的嗜麥芽窄食單胞菌對甲氧芐啶-磺胺甲唑的總敏感率為97.5%，對米諾環(huán)素的總敏感率為95.6%，對左氧氟沙星的總敏感率97.3%，對頭孢哌酮-舒巴坦的總敏感率為65.9%，對哌拉西林-他唑巴坦的總敏感率為43.4%，見表2。

表2 血標(biāo)本來源嗜麥芽窄食單胞菌藥物敏感性試驗結(jié)果Table 2 Antimicrobial susceptibility test results of the Stenotrophomonas maltophilia strains isolated from blood samples

2.3 249例患兒的臨床資料

根據(jù)2013年《中國嗜麥芽窄食單胞菌感染診治和防控專家共識》[2]感染微生物診斷要求，所有患兒的痰標(biāo)本均經(jīng)鏡檢篩選為合格痰標(biāo)本（鱗狀上皮細(xì)胞＜10 個/LP，多核白細(xì)胞＞25 個/LP），尿液、血液等體液標(biāo)本均按臨床操作規(guī)程嚴(yán)格采集，分離培養(yǎng)得嗜麥芽窄食單胞菌，同時患者有臨床感染癥狀或加重的，考慮診斷為該菌感染。無臨床感染癥狀的，視為定植菌或污染菌。經(jīng)排除合并其他細(xì)菌感染、定植菌和污染菌后，共收集來自全國9家醫(yī)院249例嗜麥芽窄食單胞菌感染病例的詳細(xì)臨床資料。249株嗜麥芽窄食單胞菌分離標(biāo)本中，痰標(biāo)本占70.7%，血和肺泡灌洗液各占12.0%和8.8%。

2.3.1 一般資料 249例患兒中，男137例，女112例；年齡3 d～15歲，中位年齡為8月齡。其中＜6月齡108例（43.4%），6 月齡～＜2歲67例（26.9%），2～＜5歲18例（7.2%），≥5歲56例（22.5%）。

2.3.2 疾病分布 嗜麥芽窄食單胞菌感染以肺炎最常見（152例），其余依次為膿毒血癥（56 例）、尿路感染（9例）、皮膚軟組織感染（8例）、深部組織膿腫 （5例）、化膿性腦膜炎（5例）、腹膜炎（5例）等。

2.3.3 基礎(chǔ)疾病 249例患兒中，69.5%有基礎(chǔ)疾病，包括營養(yǎng)不良及低蛋白血癥56例，長期應(yīng)用廣譜抗菌藥物25例，早產(chǎn)兒24例，先天性心臟病10例，慢性肺?。ㄖ夤軘U張、肺囊性纖維化）10例，染色體異常9例，免疫缺陷病4例，尿路畸形3例，急性淋巴細(xì)胞白血病4例，淋巴瘤1例，再生障礙性貧血1例，盆腔腫瘤1例，4例膽道閉鎖術(shù)后，短腸綜合征2例（其中食管閉鎖術(shù)后、腸壞死術(shù)后1例），脊柱性肌萎縮2例，腦癱1例，腦積水1例，癲癇1例，肺動脈高壓4例，肺發(fā)育異常2例，腦白質(zhì)病1例，腦膜膨出術(shù)后1例，膀胱造瘺術(shù)后1例，慢性胰腺炎1例，新生兒溶血1例，長期應(yīng)用激素或免疫抑制劑3例。

2.3.4 醫(yī)療侵入置管情況分析 249例患兒中77.1%有醫(yī)療置管情況，包括深靜脈、 PICC、氣管插管、胸/腹腔引流管、腦室引流管、導(dǎo)尿管、長期機械通氣。

2.3.5 近三個月抗菌藥物使用情況分析 249例患兒中72.3%近三個月內(nèi)明確使用過抗菌藥物，僅23.3%未使用過抗菌藥物，4.4%抗菌藥物使用情況不明。抗菌藥物使用超過10 d的有43例（17.3%），未超過10 d的70例（28.1%），使用天數(shù)不明的136例（54.6%）?？咕幬锸褂没純褐?，其中25.0%單藥使用，23.6%聯(lián)合使用抗菌藥物。

2.3.6 近三個月內(nèi)院住院情況分析 近三個月未住院患兒110例（44.2%），住院患兒139例 （55.8%），其中入住PICU患兒20例，占8.0%。

2.3.7 本次住院過程中抗菌藥物使用情況 249例患兒中，206例（82.7%）患兒使用了多種抗菌藥物聯(lián)合治療。數(shù)據(jù)顯示抗菌藥物使用天數(shù)最長的為222 d，平均為39 d。

2.3.8 治療及轉(zhuǎn)歸 249例患兒均使用抗菌藥物治療，治愈36例，治愈率14.5%，好轉(zhuǎn)169例，好轉(zhuǎn)率67.9%，死亡13例，占5.2%。

3 討論

嗜麥芽窄食單胞菌是一種廣泛存在于自然界和醫(yī)院環(huán)境中的革蘭陰性條件致病菌[3]。隨著廣譜抗菌藥物和免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用以及侵襲性操作的不斷增多，該菌的分離率呈逐年上升趨勢，已成為醫(yī)院獲得性感染的重要病原菌之一，該菌分離率占所有臨床分離革蘭陰性菌的第5～6位，位于臨床分離非發(fā)酵菌的第3位[4]。嗜麥芽窄食單胞菌致病力弱，其感染常出現(xiàn)在免疫力低下、病情危重的患者，可引起免疫力低下患者肺部感染、血流感染、皮膚軟組織感染、腹腔感染、顱內(nèi)感染和尿路感染等。嗜麥芽窄食單胞菌通常對多種抗菌藥物固有耐藥，由于臨床中抗菌藥物、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等的廣泛應(yīng)用，以及有創(chuàng)診療操作的開展，該菌的感染和耐藥比例逐年增多，尤其是該菌對碳青霉烯類抗生素天然耐藥[2]。有文獻報道該菌引起的肺部感染、心內(nèi)膜炎和血流感染的病死率在20%以上[5-6]。

本研究分離出的嗜麥芽窄食單胞菌共1 453 株，對米諾環(huán)素（93.2%）、甲氧芐啶-磺胺甲唑（95.6%）、左氧氟沙星（95.0%）敏感率均大于90%，和國內(nèi)大多數(shù)地區(qū)一致[7-8]，但仍低于部分地區(qū)報道的左氧氟沙星（96.3%）和甲氧芐啶-磺胺甲唑（98.8%）的敏感率[9]，對頭孢哌酮-舒巴坦的總敏感率為70.4%，對哌拉西林-他唑巴坦敏感性較低，敏感率＜50%。嗜麥芽窄食單胞菌毒力不高，對抗菌藥物呈現(xiàn)多重耐藥，且因其含有β內(nèi)酰胺酶，對許多β內(nèi)酰胺類藥物天然耐藥[10]，而且可產(chǎn)生氨基糖苷類修飾酶以及外排泵表達等機制對多種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥[11-12]，使其臨床多重耐藥菌株不斷增多，給臨床治療帶來很大的困難。

兒童嗜麥芽窄食單胞菌感染主要見于2歲以下嬰幼兒，尤其是6月齡以下嬰兒。臨床表現(xiàn)多樣，可引起肺炎、敗血癥、深部組織膿腫、骨髓炎、關(guān)節(jié)炎等[3]，本研究通過對全國11家三級甲等醫(yī)院兒童病例研究發(fā)現(xiàn)嗜麥芽窄食單胞菌感染以肺炎最常見，其次為膿毒血癥、尿路感染、皮膚軟組織感染、深部組織膿腫、化膿性腦膜炎等。既往研究顯示，慢性呼吸道疾病、免疫功能低下、重度營養(yǎng)不良、低蛋白血癥、腫瘤化療、ICU入住時間長、氣管插管或氣管切開、留置中心靜脈導(dǎo)管、長期接受廣譜抗菌藥物尤其是碳青霉烯類抗菌藥物治療是嗜麥芽窄食單胞菌感染的易感因素[2]。本研究顯示69.5%嗜麥芽窄食單胞菌感染患兒有基礎(chǔ)疾病，包括營養(yǎng)不良、低蛋白血癥、早產(chǎn)、先天性心臟病、慢性肺?。ㄖ夤軘U張、囊性肺纖維化）、染色體異常及免疫缺陷病。77.1%的患兒有醫(yī)療置管情況，包括深靜脈、 PICC、氣管插管、胸/腹腔引流管、腦室引流管、導(dǎo)尿管、長期機械通氣。72.3%患兒近三個月內(nèi)有明確使用過抗菌藥物的情況。近三個月住院患兒占55.8%，其中入住PICU患兒占8.0%。提示有基礎(chǔ)疾病、免疫力低下、各類侵襲性操作、長期住院尤其是入住ICU、接受免疫抑制劑及抗菌藥物的使用均易感染嗜麥芽窄食單胞菌，是多重耐藥菌感染的高危因素[2,13]。因此，臨床工作中提高患者免疫力，增加營養(yǎng)攝入，縮短導(dǎo)管留置時間，合理使用藥物，減少有創(chuàng)性操作，可有效控制嗜麥芽窄食單胞菌感染。

綜上，我國11家三級甲等兒童醫(yī)院2019年分離的1 453株嗜麥芽窄食單胞菌主要來源于痰液標(biāo)本，對多種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥，所以必須加強預(yù)防。對于有基礎(chǔ)疾病，免疫力低下、各類侵襲性操作、長期住院尤其是入住ICU、接受免疫抑制劑及抗菌藥物使用的患者，應(yīng)引起醫(yī)務(wù)人員重視。臨床應(yīng)嚴(yán)格遵守侵襲性操作的適應(yīng)證，盡可能縮短機械通氣的時間和住院時間，嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離和無菌操作，強化醫(yī)務(wù)人員手消毒的意識，對機械表面的細(xì)菌進行培養(yǎng)、查找病原體，減少機會性感染。一旦發(fā)現(xiàn)感染，應(yīng)積極給予病原學(xué)檢測和藥敏試驗，及時、正確、合理地選擇抗菌藥物，提高臨床對該菌感染的控制率和有效率。一旦出現(xiàn)該類細(xì)菌感染應(yīng)加強隔離，降低嗜麥芽窄食單胞菌對重癥患者感染的發(fā)生風(fēng)險，最終降低該菌感染的發(fā)生率和病死率。