呂小林，汪丁枝，咼 陽，陳國安

噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS）是由多種因素引起的淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞非惡性過度活化、增殖，并分泌大量炎性因子，進而引起機體一種嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，臨床分為原發(fā)性HPS和獲得性HPS[1]。原發(fā)性HPS常見于兒童，繼發(fā)性HPS以成人居多。感染、風(fēng)濕性疾病、腫瘤等是引起繼發(fā)性HPS常見原因。HPS患者若未及時干預(yù)，病死率極高[2]。莢膜組織胞漿菌（Histoplasma capsulatum）是一種嗜潮濕環(huán)境的雙相真菌，具有一定的侵襲性，引起組織胞漿菌病（histoplasmosis），臨床常見局灶性感染和播散性感染，莢膜組織胞漿菌感染機體后臨床表現(xiàn)無明顯特異性，極易漏診、誤診[3]。由莢膜組織胞漿菌感染引起的HPS極為少見，現(xiàn)就我院診治的1例該病患者資料報道如下，以期引起臨床重識。

1 臨床資料

患者男，27歲。于2018年9月無明顯誘因出現(xiàn)畏寒發(fā)熱，體溫多在38.0～39.0℃，最高達40.5℃，伴全身肌肉酸痛、乏力，多次就診于外院，擬診斷發(fā)熱，予抗感染、補液等治療，效果不佳，仍有反復(fù)發(fā)熱等癥狀，遂2018年10月20日來我院診治。入院查體：體溫38℃，脈搏124次/min，呼吸21次/ min，血壓118/70 mmHg，皮膚、鞏膜輕度黃染，心律齊，無雜音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，腹飽滿，無腹壁靜脈曲張，腹肌軟，全腹輕壓痛，無反跳痛，肝臟平臍，脾肋下未觸及，移動性濁音陽性，腸鳴音正常，雙下肢輕度水腫。既往乙型肝炎病史8年，否認(rèn)糖尿病病史，否認(rèn)藥物過敏史，近期無海鮮食用史。實驗室檢查：血常規(guī)，白細(xì)胞 3.45×109/L、紅細(xì)胞 3.25×1012/L、血紅蛋白87 g/L、血小板32×109/L，凝血酶原時間15.3 s、部分凝血活酶時間32.3 s、凝血酶時間13.6 s、纖維蛋白原3.6 g/L、D-二聚體 2.27 mg/L，血液生化，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶98.6 U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 32.3 U/ L、總蛋白53.0 g/L、白蛋白24.0/L、總膽紅素 55.2 μmol/L、直接膽紅素38.5 μmol/L、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 100 U/L、堿性磷酸酶119.2 U/L、肌酐46.6 μmol/L、乳酸脫氫酶468 U/L、磷酸肌酸激酶49 U/L、磷酸肌酸激酶同工酶38/L、C反應(yīng)蛋白88.0 mg/L、降鈣素原4.53 ng/L、鐵蛋白 1 900.0μg/L，HBV-DNA、HCV-RNA、CMV-DNA、EBDNA均為陰性，抗雙鏈DNA抗體篩查、ANA譜（11項）、抗結(jié)核抗體均為陰性，真菌半乳甘露聚糖試驗（GM試驗）陰性，TNFα 125 ng/L；細(xì)菌、真菌多次培養(yǎng)均為陰性；白細(xì)胞介素因子、真菌（1,3）-β-D葡聚糖（GS）結(jié)果見表1；骨髓細(xì)胞學(xué)提示吞噬性組織細(xì)胞占3%（見圖1）、莢膜組織胞漿菌感染；HPS基因突變檢測（15個相關(guān)基因）均為陰性；影像學(xué)檢查，胸、腹部CT示兩肺下葉感染、脾腫大、腹膜后及腸系膜區(qū)少許淋巴結(jié)腫大（2.2 cm×2.6 cm）；PET/CT示縱隔、肝門區(qū)及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)影，肝臟、脾臟體積增大，兩肺下葉纖維灶。綜合所有檢查及患者體癥診斷為獲得性HPS、莢膜組織胞漿菌感染。入院初期根據(jù)患者體征予左氧氟沙星、美羅培南及替考拉寧抗感染，并補充人血白蛋白、利尿、護肝等對癥支持治療；確診莢膜組織胞漿菌后再予頭孢哌酮-舒巴坦抗細(xì)菌感染同時予卡泊芬凈及兩性霉素B脂質(zhì)體抗真菌治療，1周后患者病情出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，但仍存在神志淡漠、發(fā)熱、頭痛、脹痛等癥狀，復(fù)查結(jié)果示噬血相關(guān)指標(biāo)呈上升趨勢，臨床考慮HPS未得到控制，予實施DEP方案治療（脂質(zhì)體阿霉素40 mg 1次/d；依托泊苷90 mg d1，d8，d15，d22 ；甲潑尼龍250 mg 1～28 d逐漸減量），期間并予以護肝、護心、間斷輸血等對癥治療，4周后患者情況明顯好轉(zhuǎn)，順利出院。

表1 患者治療過程中白細(xì)胞介素因子、真菌（1,3）-β-D葡聚糖檢測結(jié)果Table 1 Interleukins and (1, 3)-β-D-glucan synthase levels over time during treatment

圖1 骨髓涂片瑞氏染色像（1000×）Figure 1 Wright's stain of bone marrow smear（1000×）

2 討論

HPS是一種由于多種原因造成的淋巴細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)反應(yīng)過度為特點的疾病，其發(fā)病率較低，約1/80萬[4]，Scott等[5]1939年首次發(fā)現(xiàn)并報道了1例HPS，并由Strippoli等[6]命名為巨噬細(xì)胞活化綜合征，1952年Farquhar和Claireux首次提出HPS概念[7]。根據(jù)發(fā)病機制HPS分為原發(fā)性HPS和繼發(fā)性HPS。原發(fā)性 HPS多見于2歲以下嬰幼兒，常伴有常染色體的隱性突變（主要有HPLH1、PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2等基因），繼而影響機體的NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的功能[8]；繼發(fā)性HPS主要由感染、腫瘤、自身免疫性疾病等因素引起，其中以感染因素為主。HPS發(fā)病機制較為復(fù)雜，目前研究認(rèn)為主要是由于NK 細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的穿孔素依賴性細(xì)胞毒作用缺陷所導(dǎo)致的炎性反應(yīng)，其缺陷可能導(dǎo)致機體內(nèi)抗原物質(zhì)不能及時被清除，存留機體的抗原持續(xù)刺激機體免疫系統(tǒng)，繼發(fā)巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等功能失控，分泌大量的細(xì)胞因子，進而導(dǎo)致“細(xì)胞因子風(fēng)暴”現(xiàn)象，紊亂的免疫系統(tǒng)可攻擊正常的組織、細(xì)胞，引起機體組織受損和器官衰竭[9]?；贖PS患者機體的免疫系統(tǒng)紊亂及“細(xì)胞因子風(fēng)暴”發(fā)生，故對相關(guān)炎性因子的檢測有助于HPS的診斷及病程判斷，董文淵等[10]、潘晨等[11]研究發(fā)現(xiàn)部分細(xì)胞因子的表達與HPS的診斷和預(yù)后判斷相關(guān)。本例患者在診斷初期細(xì)胞因子明顯升高，予抗感染治療后疾病未能得到控制時，細(xì)胞因子呈上升趨勢，換用化療方案繼緩解病程后細(xì)胞因子明顯下降，可見動態(tài)檢查細(xì)胞因子具有監(jiān)測病程作用。本例患者就診時伴有高熱，肝、脾腫大等體征，血常規(guī)示三系降低，細(xì)胞因子、鐵蛋白明顯增高，骨髓細(xì)胞中見3%的吞噬性組織細(xì)胞，HPS基因突變檢測陰性，根據(jù)指南符合獲得性HPS表現(xiàn)[12]，確診后在積極治療原發(fā)病的同時予DEP方案治療，20余天后患者病程明顯好轉(zhuǎn)，各種噬血相關(guān)指標(biāo)明顯下降，復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)未見噬血現(xiàn)象，順利出院。

莢膜組織胞漿菌是一種嗜潮濕環(huán)境的雙相真菌，具有一定的侵襲性，主要感染免疫力低下人群。2006年Antinori等[13]提出了播散型組織胞漿菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前檢測莢膜組織胞漿菌感染的方法主要包括直接鏡檢、培養(yǎng)、抗原抗體檢測及分子生物學(xué)方法等，其中直接鏡檢和培養(yǎng)是診斷金標(biāo)準(zhǔn)[14]。播散性組織胞漿菌病如果沒有得到及時診療，可累及多個臟器，死亡率較高，組織胞漿菌病治療指南推薦兩性霉素B相關(guān)制劑及伊曲康唑為主要治療方案[15]，并建議輕中度患者首選伊曲康唑，重癥患者首選兩性霉素B。本例患者伴發(fā)熱，肝、脾、淋巴結(jié)腫大等體癥，GS試驗陽性，骨髓中檢見吞噬莢膜組織胞漿菌的組織細(xì)胞，測序結(jié)果示莢膜組織胞漿菌基因序列，綜合檢測結(jié)果及患者病史考慮為播散性莢膜組織胞漿菌感染，確定病程后，予卡泊芬凈聯(lián)合兩性霉素B脂質(zhì)體抗真菌感染治療，1周后患者一般情況良好，GS試驗轉(zhuǎn)陰，骨髓檢測中未見莢膜組織胞漿菌，考慮治療有效，綜合患者的體征、實驗室檢查及治療，臨床診斷：①莢膜組織胞漿菌感染；②HPS。

播散性莢膜組織胞漿菌感染伴噬血細(xì)胞綜合征是一種少見疾病，起病急，進展快，死亡率極高，且臨床特點無特異性，極易引起漏診、誤診，因此應(yīng)盡快完善骨髓細(xì)胞學(xué)、分子學(xué)等相關(guān)檢查，力爭早診斷、早治療。