李天杰，崔慶鵬，劉浩林，雷 銀，吳汶釗，陶搏宇，劉孝東

2019冠狀病毒病（coronavirus disease 2019, COVID-19)[1]，由新型冠狀病毒 （SARS CoV-2）引起。該疾病的部分危重患者可出現(xiàn)蛋白尿、腎功能不全等表現(xiàn)。本文對SARS CoV-2結(jié)構(gòu)、生物學(xué)特點及其可能侵襲泌尿及男性生殖系統(tǒng)進行分析綜述。

1 病毒特性及可能在體內(nèi)播散路徑

SARS CoV-2屬于β屬冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性，直徑60～140 nm[2]。經(jīng)測序顯示，該病毒與SARS-CoV的基因序列相似性為75.0%～80.0%[3-5]。研究表明，SARS CoV-2通過結(jié)合人體內(nèi)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）進入靶細(xì)胞，ACE2很可能是SARS CoV-2感染的重要受體[6-8]。

SARS CoV-2從呼吸道進入肺部引起肺部感染后，全身其他器官系統(tǒng)相關(guān)表現(xiàn)及具體致病機制尚未闡明。病毒若進入血液，繼而隨著血液循環(huán)播散至消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等全身其他系統(tǒng)可引發(fā)相關(guān)病變。早期研究表明SARS-CoV可進入血液中，感染循環(huán)免疫細(xì)胞，后者再將病毒攜帶至其他器官系統(tǒng)中[9]。現(xiàn)研究也顯示，在SARS CoV-2感染患者血液、尿液和糞便中檢測到病毒[10-13]。SARS CoV-2極有可能類似SARS-CoV的途徑：飛沫傳播-呼吸系統(tǒng)-血液和循環(huán)免疫系統(tǒng)-播散至泌尿系統(tǒng)及男性生殖系統(tǒng)。

2 ACE2在泌尿和男性生殖系統(tǒng)中表達(dá)及作用

在人類蛋白質(zhì)表達(dá)圖譜（The human protein atlas，HPA） 數(shù)據(jù)庫中對正常人體組織ACE2 mRNA和蛋白表達(dá)進行分析，結(jié)果顯示，ACE2 mRNA和蛋白均在小腸、十二指腸等消化道器官中表達(dá)最多。ACE2 mRNA在泌尿生殖系統(tǒng)中表達(dá)前五位依次為：腎臟、睪丸、附睪、輸精管、精囊腺，肺臟位于其后（見圖1）；ACE2 蛋白在泌尿生殖系統(tǒng)中的表達(dá)依次為：腎臟、睪丸、腎上腺、精囊腺，肺臟位于其后（見圖2）。其中腎臟和睪丸中ACE2 mRNA和蛋白質(zhì)水平均位于人體所有組織中表達(dá)前五位。肺臟組織中ACE2水平遠(yuǎn)低于部分消化系器官，以及腎臟和睪丸等部分泌尿生殖器官。

圖1 HPA數(shù)據(jù)庫人體組織中ACE2 mRNA表達(dá)

圖2 HPA數(shù)據(jù)庫人體組織中ACE2蛋白表達(dá)

Donoghue等[14]研究顯示：ACE2蛋白在腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞及中等大小血管的平滑肌細(xì)胞中表達(dá)，且具有調(diào)節(jié)腎血流分布及水、電解質(zhì)平衡的功能。研究發(fā)現(xiàn)，ACE2表達(dá)于人睪丸的間質(zhì)細(xì)胞和支持細(xì)胞，認(rèn)為ACE2是成熟睪丸間質(zhì)細(xì)胞的產(chǎn)物，不受激素調(diào)節(jié)，以未知的機制參與對睪丸功能的控制[15]。盡管ACE2蛋白在腎上腺中同樣高表達(dá)，但其生理作用及具體機制尚不明確?？梢夾CE2在腎臟和睪丸中高表達(dá)對維持腎功能穩(wěn)定，調(diào)控腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)平衡至關(guān)重要，在男性生殖系統(tǒng)中也發(fā)揮著重要作用。

3 SARS-CoV和SRAS CoV-2侵害泌尿及生殖系統(tǒng)

在早期關(guān)于SARS-CoV感染與人體腎臟、腎上腺、睪丸相關(guān)研究中，Gu等[9]對SARS患者進行尸體解剖，在確診患者遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞中檢測到SARS-CoV病毒顆粒簇，并且8例確診SARS男性患者中7例睪丸顯示發(fā)生局灶性萎縮，在遠(yuǎn)端腎小管中發(fā)現(xiàn)SARS-CoV感染，表明腎小管上皮細(xì)胞容易感染SARS-CoV，也為在尿液中病毒檢出提供了解釋。趙景民等[16]和Ding等[17]也分別通過病理解剖證實腎上腺實質(zhì)細(xì)胞中存在SARSCoV，腎上腺表現(xiàn)為局限性出血壞死性炎[18]。Xu等[19]則通過6例確診SARS-CoV感染死亡患者睪丸病理變化研究，所有患者睪丸均顯示出廣泛的生殖細(xì)胞破壞，生精小管中幾乎沒有精子，基底膜增厚和白細(xì)胞浸潤。SARS患者睪丸可能受到損傷，猜測睪丸炎是SARS并發(fā)癥，從而影響生精。既往病毒性睪丸炎的研究表明，人類免疫缺陷病毒、乙肝病毒、腮腺炎病毒可能會進入睪丸細(xì)胞引起睪丸炎，病毒引起的睪丸組織損傷可能會引起男性不育和腫瘤[20]。然而，同時存在相反的研究結(jié)果和觀點，Ding等[21]研究表明，盡管ACE2在睪丸組織中表達(dá)水平很高，但睪丸細(xì)胞不能被SARS-CoV感染。Song等[22]也認(rèn)為睪丸炎主要與患者持續(xù)的高燒和SARS-CoV引起的自身免疫反應(yīng)相關(guān)，因此無法確定SARS-CoV是否會直接攻擊睪丸引起睪丸炎。進行相關(guān)文獻(xiàn)搜索，尚未發(fā)現(xiàn)SARS-CoV感染精囊腺等其他泌尿生殖系器官的報道及研究。

雖然現(xiàn)暫無證據(jù)直接明確SARS CoV-2直接感染攻擊腎臟、腎上腺、睪丸等泌尿和男性生殖器官，但最近Fan等[23]研究認(rèn)為，SARS CoV-2有引起潛在睪丸損傷可能，其通過研究發(fā)現(xiàn)ACE2在腎小管細(xì)胞、睪丸間質(zhì)細(xì)胞、睪丸生精管細(xì)胞中高表達(dá)，且睪丸炎可能是SARS CoV-2感染的晚期并發(fā)癥。Wang等[24]的研究同樣表明，ACE2除了主要富集在生殖系統(tǒng)睪丸間質(zhì)細(xì)胞和睪丸支持細(xì)胞中，還富集在精原細(xì)胞中，而ACE2表達(dá)陽性的精原細(xì)胞占人所有精原細(xì)胞的1.28%，還發(fā)現(xiàn)用于病毒啟動的絲氨酸蛋白酶TMPRSS2表達(dá)集中在精原細(xì)胞和精子細(xì)胞中，人睪丸中SARS CoV-2感染的可能性很高，病毒可能直接靶向感染ACE2陽性精原細(xì)胞并破壞精子生成。人腎臟和睪丸可能是SARS CoV-2感染的潛在靶標(biāo)，從而影響血壓、電解質(zhì)、腎功能等腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)，以及影響男性患者生殖功能，甚至引發(fā)腫瘤、腎功能衰竭等惡性后果。

以上研究為SARS CoV-2感染泌尿及男性生殖器官提供了理論依據(jù)，也證明了泌尿及男性生殖系統(tǒng)可能成為SARS CoV-2感染的理論傳播途徑?，F(xiàn)已報告發(fā)現(xiàn)從患者糞便、尿液和血液中檢出并分離出病毒[10-13]，且現(xiàn)有SARS CoV-2感染患者病理解剖發(fā)現(xiàn)腎上腺局灶性壞死[2]。雖然無法明確腎上腺的病理表現(xiàn)是否為病毒感染相關(guān)的損害表現(xiàn)，仍需警惕SARS CoV-2感染腎上腺，引起腎上腺皮質(zhì)和髓質(zhì)激素不足，甚至引起腎上腺危象等危急情況和不良后果。最近首次有報道顯示在患者精液中檢測到SARS CoV-2，通過檢測38例證實為SARS CoV-2感染患者的精液標(biāo)本，最終4例急性期和2例康復(fù)期患者精液標(biāo)本中SARS CoV-2陽性[25]。其認(rèn)為當(dāng)血睪屏障功能障礙特別是存在全身性炎性反應(yīng)時，SARS CoV-2便有可能傳播到男性生殖道中，即使SARS CoV-2不能在男性生殖道中復(fù)制擴增，也可能長期持續(xù)存在于男性生殖道中。之前的研究也認(rèn)為在病毒大量入血情況下，血睪屏障并不能完全阻隔病毒，病毒可能進入到男性生殖道中[26]。另一項研究則為SARS CoV-2感染男性生殖系統(tǒng)提供了間接的證據(jù)，其通過比對COVID-19患者和健康男性的激素水平，發(fā)現(xiàn)血清促黃體生成素水平顯著升高，而睪丸激素和促黃體生成素的比例顯著降低，認(rèn)為在性腺功能受損減退早期，睪丸激素生產(chǎn)受損會刺激促黃體生成素的釋放增多，短暫地維持睪丸激素在正常水平[27]。

然而另一些相反的研究結(jié)果和觀點則顯示，在COVID-19急性期和康復(fù)期患者精液和睪丸中都未檢測到SARS CoV-2，認(rèn)為SARS CoV-2可能不會直接感染睪丸和男性生殖道，病毒通過精液和性行為傳播的可能性非常低[22,28-29]。從ACE2在泌尿和男性生殖系統(tǒng)器官及肺臟中表達(dá)中分析，盡管ACE2在泌尿和男性生殖系統(tǒng)器官中相對高表達(dá)，但此次SARS CoV-2感染患者中仍然以肺部表現(xiàn)為主。這可能與人體泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)免疫保護有關(guān)，或者ACE2并非SARS CoV-2感染人體的唯一受體，又或者SARS CoV-2通過直接結(jié)合ACE2感染人體后發(fā)揮作用的途徑中存在其他影響因素。雖然現(xiàn)報道從患者尿液和精液中都檢測到SARS CoV-2，但是由于男性泌尿道和生殖道的重疊，若無法排除尿液和精液經(jīng)過同一管道排泄的干擾，檢測到的SARS CoV-2并不能確切證明其來源。

現(xiàn)關(guān)于SARS CoV-2的致病機制尚未完全清楚，其侵害泌尿和男性生殖器官的相關(guān)研究仍然十分稀缺，現(xiàn)有部分小樣本量的單中心研究和實驗顯示出相反的結(jié)果，但缺乏大樣本量的權(quán)威多中心研究結(jié)果?？傊畯默F(xiàn)有為數(shù)不多的研究證據(jù)來看，尚無可靠的證據(jù)直接明確或否定SARS CoV-2直接攻擊感染腎臟、腎上腺、睪丸等泌尿和男性生殖器官，但泌尿及男性生殖系統(tǒng)的多個器官中ACE2表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于肺臟，據(jù)此必須關(guān)注SARS CoV-2可能對泌尿和男性生殖系統(tǒng)侵害及其侵襲路徑、病理機制，為疾病的預(yù)防及治療提供線索。