高 安，陸圣威，陳 麗，甘建和，孫 蔚

由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是一種新的大流行性疾病[1]。全基因組測(cè)序和系統(tǒng)發(fā)育分析表明，SARS-CoV-2是一個(gè)獨(dú)特的β冠狀病毒分支，與2018年在中國東部舟山采集到的兩種蝙蝠源性嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）樣冠狀病毒bat-SLCoVZC45和bat-SL-CoVZXC21密切相關(guān)（具有88%同源性）[2]。因此，中國SARS治療經(jīng)驗(yàn)可能在COVID-19的治療中有一定意義。

COVID-19重癥患者在癥狀出現(xiàn)后8～9 d出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）[3]。鑒于皮質(zhì)類固醇具有抗炎作用，臨床上通常將其用作ARDS的輔助治療。但是對(duì)于重癥病毒性肺炎患者，皮質(zhì)類固醇激素的治療存在很大爭議。本文為研究激素治療COVID-19安全性和有效性，本課題對(duì)COVID-19中使用糖皮質(zhì)激素的安全性進(jìn)行薈萃分析（直接證據(jù)），并對(duì)SARS、ARDS中使用糖皮質(zhì)激素的安全性也進(jìn)行薈萃分析（間接證據(jù)），旨在為臨床提供客觀依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 資料來源

檢索PubMed、Embase、Cochrane Library 、CNKI全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等公開發(fā)表的文獻(xiàn)，檢索語種為中英文，檢索時(shí)間從建庫截止到2020年6月1日。英 文 檢 索 詞：corticosteroids、glucocorticoids、glucocorticosteroids、hydrocortisone、prednisone、dexamethasone、methylprednisolone、hormone、cortic、steroids、coronavirus、severe acute respiratory syndrome coronavirus 2、2019-nCoV、2019nCoV、COVID-19、COVID-2019、SARS-CoV-2、coronavirus disease 2019、2019 novel coronavirus、novel coronavirus–infected pneumonia、ARDS、acute respiratory distress syndrome、SARS、severe acute respiratory syndrome。中文檢索詞：激素、類固醇、地塞米松、強(qiáng)的松、潑尼松、甲潑尼龍、氫化可的松、新型冠狀病毒肺炎、新冠肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、嚴(yán)重急性呼吸綜合征、非典。并手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。由2名研究人員獨(dú)立篩選初步檢索到的文獻(xiàn)，并將篩選結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，對(duì)存在分歧的文獻(xiàn)征求第3名研究人員的意見決定是否納入。文獻(xiàn)篩選結(jié)果見圖1。

圖1 納入研究的篩選流程Figure 1 Flow diagram showing the processes of screening the published studies

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或隊(duì)列研究；研究對(duì)象為診斷COVID-19、SARS或ARDS患者（診斷符合柏林定義）；診斷為ARDS之前未用糖皮質(zhì)激素；ARDS的病因不限（除COVID-19）。COVID-19和SARS不限制診斷（納入文獻(xiàn)中，COVID-19確診為咽拭子樣品的RT-PCR陽性，SARS診斷符合衛(wèi)生部SARS診斷標(biāo)準(zhǔn)）。②對(duì)照組有或沒有抗病毒治療、對(duì)癥、支持等一般治療；試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)類激素（激素的種類、劑量、給藥途徑不限）。③能獲取死亡率指標(biāo)。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法獲取預(yù)后結(jié)果；②病例報(bào)告、學(xué)位論文、會(huì)議報(bào)告；③復(fù)合終點(diǎn)（如入住ICU率+死亡率）。

1.2.2 質(zhì)量控制 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）采用改良后的Jadad量表對(duì)各文獻(xiàn)的獨(dú)立研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)項(xiàng)目分別為：隨機(jī)序列的產(chǎn)生是否恰當(dāng)，隨機(jī)化的隱藏是否恰當(dāng)，盲法的使用和描述是否恰當(dāng)，撤出或退出的理由是否表述清楚。隊(duì)列研究的方法學(xué)質(zhì)量是由紐卡斯?fàn)栦滋A規(guī)模（NOS）包含3個(gè)領(lǐng)域：①主題選擇；②研究組的可比性；③評(píng)估結(jié)果。除隨機(jī)臨床試驗(yàn)外，每項(xiàng)研究的得分均為0～9分?？紤]了NOS評(píng)分≥6分和改良Jadad評(píng)分≥3分的研究。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 通過使用Stata軟件進(jìn)行薈萃分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）及95%置信區(qū)間（95%CI）用作療效分析統(tǒng)計(jì)量。使用Q檢驗(yàn)的定性分析和I2檢驗(yàn)的定量分析來評(píng)估每個(gè)研究的異質(zhì)性，如果P＞0.05且I2＜50%則表明沒有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。否則，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Begg's或 Egger's檢驗(yàn)用于評(píng)價(jià)薈萃分析潛在的發(fā)表偏倚，如果P＜0.05，則表示存在偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)特征與質(zhì)量評(píng)分

初檢共確定了 1 189篇與本研究可能相關(guān)的中英文文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)中有關(guān)ARDS 22篇[4-25]、SARS 7篇[26-32]、COVID-19 5篇[33-37]。各 項(xiàng) 研 究中的一般情況、糖皮質(zhì)激素使用方法與使用時(shí)間、死亡數(shù)、質(zhì)量評(píng)分等見表1。納入的34篇文獻(xiàn)中，其中20篇[4-5,13-15,20，23-24，26-37]為隊(duì)列研究，14篇[6-12,16-19,21-22，25]為 隨 機(jī) 對(duì) 照 研 究。共 有6篇[14,28-29,34-36]未提及有關(guān)糖皮質(zhì)激素使用方法。

表1 （續(xù)）Table 1（continued）

表1 納入研究文獻(xiàn)的一般特征Table 1 Characteristics of studies included in the meta-analysis

2.2 薈萃分析結(jié)果

2.2.1 間接證據(jù) ARDS 22宗研究報(bào)道了ARDS治療后患者的死亡情況[4-25]，共有2 603 例患者，納入的研究之間異質(zhì)性較高（P＜0.001，I2= 69.1%），應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素聯(lián)合常規(guī)治療的死亡率低于常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR= 0.57，95%CI（0.40,0.81），P= 0.002]。見圖2。

圖2 糖皮質(zhì)激素治療ARDS病死率分析Figure 2 The effect of glucocorticoids on mortality rate of acute respiratory distress syndrome patients

2.2.2 SARS 7宗研究報(bào)道了SARS治療后的死亡情況[26-32]，共有5 376 例患者，納入的研究之間同質(zhì)性研究（P= 0.017,I2=59.0%），應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療相比，病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR= 0.95, 95%CI（0.61,1.48），P= 0.811]。見圖3。

圖3 糖皮質(zhì)激素治療SARS病死率分析Figure 3 The effect of glucocorticoids on mortality rate of severe acute respiratory syndrome patients

2.2.3 直接證據(jù) COVID-19 5篇研究報(bào)道了COVID-19治療后的死亡率情況[33-37]，共有617 例患者，納入的研究之間同質(zhì)性研究（P＜0.001,I2= 89.9%），應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療相比，病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR= 1.91，95%CI（0.45,8.14），P= 0.386]。見圖4。

圖4 糖皮質(zhì)激素治療COVID-19病死率分析Figure 4 The effect of glucocorticoids on mortality rate of COVID-19 patients

2.3 發(fā)表偏倚

將納入的研究用 Begg's 或 Egger's 檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，見表2。結(jié)果顯示本薈萃分析納入的ARDS與SARS研究可能存在發(fā)表偏倚，納入的COVID-19研究沒有明顯的發(fā)表偏倚。

表2 研究發(fā)表偏倚分析Table 2 Analysis of publication bias

3 討論

目前為止，尚無用于治療COVID-19的特效藥物，Russell等[38]認(rèn)為在臨床試驗(yàn)之外，不應(yīng)使用皮質(zhì)類固醇激素治療COVID-19引起的肺損傷或休克。然而Chen等[39]認(rèn)為短期或中小劑量糖皮質(zhì)激素治療可能對(duì)重癥患者有益。

本研究分析結(jié)果顯示在ARDS中，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合常規(guī)治療組的死亡率低于常規(guī)組治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在SARS或COVID-19中糖皮質(zhì)激素聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療相比，病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而在SARS納入文獻(xiàn)中均為回顧性研究，孟慶華等[31]、彭劼等[32]激素組SARS重癥的構(gòu)成比顯著高于非激素組；王廣發(fā)等[27]、王萍等[28]非激素組患者年齡小于激素組。Lau等[29]納入患者為可能的SARS患者而不是實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)，結(jié)果可能會(huì)偏向于更多幸存者。Lu等[33]重癥的構(gòu)成比顯著高于非激素組，Wu等[34]病情較重的患者更有可能接受甲潑尼龍的治療。同樣，在5宗COVID-19的研究報(bào)道中，激素組在治療分配不是隨機(jī)的，臨床上更傾向于在重癥患者中使用，因此激素組重癥的構(gòu)成比高于非激素組。可以認(rèn)為的是，本薈萃分析顯示在COVID-19中糖皮質(zhì)激素聯(lián)合常規(guī)治療重癥患者與常規(guī)治療輕癥相比，病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在一定意義上認(rèn)證激素聯(lián)合常規(guī)治療降低了重癥患者的死亡率。

本薈萃分析尚存在一些不足：①本文所納入的文獻(xiàn)異質(zhì)性顯示，COVID-19和SARS疾病的嚴(yán)重程度和年齡可能是死亡率薈萃分析中異質(zhì)性的主要來源。ARDS中引起ARDS的肺源性或非肺源性病因可能是死亡率薈萃分析的異質(zhì)性的主要來源。②納入研究的觀察時(shí)間各不相同且缺少長期隨訪，不能評(píng)價(jià)糖皮質(zhì)激素遠(yuǎn)期療效和安全性。③由于各文獻(xiàn)所用激素種類、劑量、使用持續(xù)時(shí)間不同，無法進(jìn)行亞組分析。④在部分文獻(xiàn)中，COVID-19和SARS觀察性研究中，激素組重癥構(gòu)成比高于非激素組。且納入的研究是回顧性隊(duì)列研究并缺乏具有優(yōu)化設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

綜上所述，在重癥COVID-19并發(fā)ARDS中，糖皮質(zhì)激素的治療對(duì)降低死亡率有一定意義。但是，需要更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)才能得出實(shí)質(zhì)性結(jié)論。