劉亞東

急性心肌梗死(acute myocardialinfjarction，AMI)是由冠狀動脈急性、持續(xù)性的缺血缺氧引起的急性心肌壞死，是心血管疾病中致死、致殘的主要疾病之一[1]，急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是AMI最嚴(yán)重的類型，臨床主要通過經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)和溶栓治療[2]。國內(nèi)有研究報道，對急診PCI合并多支血管病變的STEMI病人，住院期間擇期干預(yù)非罪犯病變血管未降低遠(yuǎn)期主要不良心腦血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)[3]。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin kexin type 9，PCSK9)是一種絲氨酸蛋白酶，可與低密度脂蛋白受體(low-density lipoprotein receptor，LDLR)結(jié)合，通過抑制PCSK9與LDLR結(jié)合，可增加LDLR對LDL-C的清除率，降低血液循環(huán)LDL-C水平[4-5]，血液LDL-C水平每降低1.0 mmol/L，就可使心血管事件發(fā)生的風(fēng)險降低22%[6]。本研究通過檢測STEMI合并多支血管病變(multivessel disease，MVD)病人PCSK9水平，隨訪觀察MACCE發(fā)生情況，探討血漿PCSK9水平對STEMI合并MVD病人預(yù)后的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月—2017年12月在我院收治的STEMI合并MVD病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②年齡≥18歲；③PCI手術(shù)成功，支架準(zhǔn)確植入，心肌梗死溶栓試驗(TIMI)血流達(dá)3級；④經(jīng)冠狀動脈造影證實合并MVD者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并瓣膜病、先天性心臟病、嚴(yán)重心肌病等心臟病病人；②肝腎功能衰竭者；③感染性疾病、免疫疾病、惡性腫瘤者；④拒絕隨訪者。所有病人均采集清晨空腹靜脈血檢測實驗室指標(biāo)[PCSK9、血糖、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]，收集病人年齡、性別、吸煙史、飲酒史、既往史[既往PCI術(shù)、既往冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft，CABG)、腦血管病、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病家族史]、入院時Killip心功能分級、左室射血分?jǐn)?shù)、冠狀動脈造影結(jié)果(左前降支病變、左回旋支病變、左主干病變、右冠狀動脈病變)及出院用藥(阿司匹林、他汀類藥物、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、氯吡格雷)，出院后按第1個月、第6個月、第12個月、第24個月進(jìn)行隨訪，主要隨訪方式為電話隨訪及門診隨訪，記錄MACCE發(fā)生情況，2019年12月結(jié)束隨訪，共隨訪到符合要求的病人292例，其中男194例，女98例。本研究經(jīng)我院倫理委員會審批通過，病人均簽署知情同意書。

1.2 儀器與試劑 血清TG、TC、HDL-C、LDL-C、血糖水平使用美國BECKMAN COULTER AU5800全自動生化分析儀及原裝校準(zhǔn)品、原裝試劑進(jìn)行測定，室內(nèi)質(zhì)控使用美國Bio-rad多項生化質(zhì)控品。使用Abnova公司提供的PCSK9試劑盒測定血漿PCSK9水平，方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)，室內(nèi)質(zhì)控使用PCSK9檢測試劑盒自帶質(zhì)控。所有項目的室內(nèi)質(zhì)控和室間質(zhì)評結(jié)果都可控。

1.3 方法

1.3.1 實驗室數(shù)據(jù)檢測 清晨空腹采集病人靜脈血，一管使用促凝管采集5 mL，另一管使用肝素鈉抗凝管采集5 mL，3 000 r/min離心10 min，分離血清/血漿，測定血漿PCSK9水平及血清血糖、TG、TC、HDL-C、LDL-C水平。

1.3.2 定義及診斷標(biāo)準(zhǔn) MACCE包括全因死亡、心源性死亡、再次心肌梗死、腦卒中、血運重建、支架內(nèi)血栓[8]。MVD：至少存在2處位于2支主要心外膜下冠狀動脈(左前降支、右冠狀動脈、左回旋支)或一支心外膜下冠狀動脈和來自另一支冠狀動脈直徑>2.5 mm的分支，狹窄程度>50%的病變。全因死亡：心源性死亡及非心源性死亡。心源性死亡：由惡性心律失常、心力衰竭、心肌梗死等原因?qū)е碌乃劳?。心肌梗死：因體征和癥狀住院診斷的心肌梗死，包括非致死性心肌梗死和心肌梗死相關(guān)死亡。腦卒中：缺血性或非缺血性腦卒中有關(guān)的住院或死亡。血運重建：任一病變進(jìn)行的血運重建治療，包括CABG和PCI。支架內(nèi)血栓根據(jù)美國學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會定義判定[9]。吸煙：既往吸煙≥1支/d，持續(xù)時間>6個月。高血壓：正在服用降壓藥或血壓≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。高脂血癥：TC≥6.22 mmol/L，TG≥2.26 mmol/L，或HDL-C≤1.04 mmol/L，或LDL-C≥4.14 mmol/L。糖尿?。河刑悄虿　叭嘁簧佟卑Y狀和隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。

2 結(jié) 果

2.1 病人總體資料特征及分組 本研究共隨訪到292例STEMI合并MVD病人，年齡(51.67±10.61)歲，男性194例(66.44%)，隨訪2年，共27例死亡，死亡率為9.25%，入院PSCK9水平為(392.2±77)ng/mL。ROC曲線結(jié)果顯示：PCSK9預(yù)測STEMI合并MVD病人2年全因死亡的最佳界值為411.6 ng/mL(曲線下面積為0.769，敏感度為0.817，特異度為0.792)，詳見圖1。根據(jù)PCSK9最佳界值水平將病人分為高PCSK9組(血漿PCSK9水平≥411.6 ng/mL)與低PCSK9組(血漿PCSK9水平<411.6 ng/mL)，其中高PCSK9組103例，年齡(53.23±8.07)歲，男72例，女31例；低PCSK9組189例，年齡(50.81±11.21)歲，男122例，女67例。

圖1 血漿PCSK9預(yù)測STEMI合并MVD病人2年全因死亡的ROC曲線

2.2 兩組一般資料及冠狀動脈造影結(jié)果比較 高PCSK9組PCSK9、TC、LDL-C水平均高于低PCSK9組，左室射血分?jǐn)?shù)低于低PCSK9組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與低PCSK9組相比，高PCSK9組糖尿病、高血壓、高脂血癥、入院時Killip心功能分級>Ⅱ級和使用鈣通道阻滯劑的比例較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組其他指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料及冠狀動脈造影結(jié)果比較

2.3 兩組隨訪2年臨床預(yù)后情況比較 經(jīng)過2年隨訪，高PCSK9組病人全因死亡率、心源性死亡率和MACCE發(fā)生率均高于低PCSK9組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組病人血運重建、支架內(nèi)血栓、再次心肌梗死及腦卒中發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)log-rank檢驗，高PCSK9組非全因死亡生存率、非心源性死亡生存率及非MACCE生存率均低于低PCSK9組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2、圖2～圖4。

表2 兩組隨訪2年臨床預(yù)后情況比較 單位：例(%)

圖2 兩組隨訪2年非全因死亡的Kaplan-Meier生存曲線

圖3 兩組隨訪2年非心源性死亡的Kaplan-Meier生存曲線

圖4 兩組隨訪2年非MACCE的Kaplan-Meier生存曲線

2.4 多因素Cox回歸分析 血漿PCSK9水平是STEMI合并MVD病人MACCE的獨立危險因素[HR=2.173，95%CI(1.871，2.518)，P=0.009]。高PCSK9水平使STEMI合并MVD病人全因死亡[HR=2.885，95%CI(2.193，3.675)，P=0.005]和心源性死亡[HR=1.614，95%CI(1.339，1.992)，P=0.012]的風(fēng)險增加。入院時Killip心功能分級>Ⅱ級是STEMI合并MVD病人全因死亡的危險因素[HR=1.556，95%CI(1.228，2.009)，P=0.026]，左室射血分?jǐn)?shù)是STEMI合并MVD病人MACCE的危險因素[HR=1.561，95%CI(1.198，1.876)，P=0.036]。詳見表3、表4。

表3 STEMI合并MVD病人1年隨訪全因死亡及MACCE的Cox多因素回歸分析結(jié)果

表4 血漿PCSK9對STEMI合并MVD病人1年隨訪臨床預(yù)后的多因素Cox回歸分析結(jié)果

3 討 論

PCSK9主要由肝臟分泌，亦可表達(dá)于小腸與神經(jīng)系統(tǒng)，Cohen等[10]研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9功能缺失型基因突變可使血清LDL-C水平降低15%～28%，缺血性心臟疾病的發(fā)生率降低47%～88%。PCSK9影響LDL-C水平的主要機(jī)制為：肝細(xì)胞表面LDLR與血液中低密度脂蛋白(LDL)結(jié)合，將LDL-C轉(zhuǎn)運至肝細(xì)胞內(nèi)的溶酶體后與LDL-C解離，溶酶體降解LDL-C，LDLR重新循環(huán)結(jié)合血液中LDL-C，依次降低血液循環(huán)LDL-C水平，同時LDLR亦可以PCSK9結(jié)合，LDLR與PCSK9結(jié)合可使LDLR與LDL-C的親和力增加，LDLR難以分離LDL-C，導(dǎo)致LDLR被溶酶體溶解，血液中LDL-C水平升高[11-12]，通過抑制血液PCSK9水平，降低LDLR與PCSK9結(jié)合進(jìn)而降低LDL-C水平[4-5]。本研究選取STEMI合并MVD病人為研究對象，血漿PCSK9水平預(yù)測STEMI合并MVD病人2年全因死亡的ROC曲線結(jié)果顯示，PCSK9預(yù)測STEMI合并MVD病人2年全因死亡的最佳界值為411.6 ng/mL(曲線下面積為0.769，敏感度為0.817，特異度為0.792)，據(jù)此將病人分為高PCSK9組和低PCSK9組。高PCSK9組血清TC、LDL-C平均水平高于低PCSK9組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Raal等[13]的一項隨機(jī)雙盲臨床對照試驗結(jié)果顯示，使用PCSK9單克隆抗體evolocumab治療可降低LDL-C水平。Sabatine 等[14]對4 465例病人進(jìn)行非盲隨機(jī)臨床試驗，隨機(jī)分為兩組，分別予以evolocumab 聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案和單獨標(biāo)準(zhǔn)方案治療。結(jié)果顯示，evolocumab 聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案治療后LDL-C 水平低于單獨標(biāo)準(zhǔn)方案(P<0.001)，表明抑制血液中PCSK9水平可以降低LDL-C。本研究結(jié)果也顯示高PCSK9組LDL-C水平較低PCSK9組高。

本研究通過對292例STEMI合并MVD病人2年隨訪，發(fā)現(xiàn)高PCSK9組病人全因死亡率、心源性死亡率和MACCE發(fā)生率均高于低PCSK9組(P<0.05)，同時，經(jīng)log-rank檢驗，高PCSK9組非全因死亡生存率、心源性死亡生存率、非MACCE生存率均低于低PCSK9組(P<0.05)。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，血漿高PCSK9水平是STEMI合并MVD病人全因死亡[HR=2.885，95%CI(2.193，3.675)，P=0.005]和MACCE[HR=2.173，95% CI(1.871，2.518)，P=0.009]的獨立危險因素，同時也是心源性死亡[HR=1.614，95% CI(1.339，1.992)，P=0.012]的獨立危險因素。SPIRE-1 和 SPIRE-2 Ⅲ期臨床試驗[15]共納入27 438 例病人，隨機(jī)分為對照組和試驗組，試驗組皮下注射PCSK9單克隆抗體(bococizumab，每次150 mg，每2周1次)，隨訪10個月，第14周時試驗組 LDL-C水平降低56.0%，在心血管低危因素病人中，對照組和試驗組主要心血管不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而在心血管高危因素病人中，試驗組主要心血管不良事件發(fā)生率低于對照組。Sabatine 等[14]通過對4 465例高危心血管病病人不良心血管事件隨訪發(fā)現(xiàn)，evolocumab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案治療后心血管事件發(fā)生率降至2.18%(HR=0.47，P=0.003)。evolocumabⅢ期臨床研究發(fā)現(xiàn)：對evolocumab組和安慰組心血管疾病病人治療第48周，evolocumab組病人LDL-C水平較基線下降59%，與安慰劑組比較，evolocumab組心源性死亡、心肌梗死、腦卒中、因不穩(wěn)定型心絞痛住院治療或冠狀動脈血運重建等風(fēng)險從11.3%降至9.8%(P<0.001)[16]。以上3項研究結(jié)果均表明，降低血液循環(huán)中PCSK9水平可以降低MACCE 風(fēng)險。PCSK9抑制劑目前在國內(nèi)主要用于家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H)病人及接受最大劑量他汀或他汀加依折麥布后依舊保持高LDL-C水平的高危心血管病病人的治療[17]。因為PCSK9抑制劑價格昂貴、使用不便[16]，長期使用效果和不良反應(yīng)還需進(jìn)一步臨床觀察，致使其在我國還不適用于大規(guī)模心血管疾病病人使用，所以關(guān)于PSCK9抑制劑對我國AMI病人預(yù)后的影響還需進(jìn)一步研究。

總之，本研究表明，血漿PCSK9水平與STEMI合并MVD病人臨床不良事件有關(guān)，是AMI合并MVD病人MACCE的獨立危險因素。