吳國棟 陳金明

摘 要：肝細(xì)胞癌是世界上病死率較高的腫瘤，大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期，多采用姑息治療。免疫治療因其較好的安全性和較低的毒副作用而備受關(guān)注，而單藥抑制劑的有效率較低，因此本文主要介紹免疫抑制劑中的PD-1和PD-L1抑制劑聯(lián)合治療的應(yīng)用及進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：肝細(xì)胞肝癌;免疫治療;PD1/L1;免疫聯(lián)合

中圖分類號(hào)：R735.7 ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ?文章編號(hào)：1673-260X（2021）05-0055-06

1 介紹

1.1 肝癌的流行病學(xué)，免疫治療的介紹

肝癌作為2018年全球排名第六位最常見的癌癥，它引起了巨大的健康負(fù)擔(dān)。此外，它也是導(dǎo)致癌癥死亡的第四大原因[1]。原發(fā)性肝癌包括肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）（占75%-85%）、肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）（占10%-15%）及HCC-ICC混合型3種不同病理學(xué)類型。目前肝癌治療方法包括肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、局部消融治療、TACE、放射治療、全身治療等多種手段。雖晚期患者發(fā)生了轉(zhuǎn)移，失去了根治性治療的機(jī)會(huì)，所以手術(shù)治療受到了限制。根據(jù)巴塞羅那臨床分期系統(tǒng)（Barcelona clinic liver cancer， BCLC）的定義，進(jìn)展期及晚期HCC指失去手術(shù)然HCC手術(shù)治療可取得最佳療效，但由于起病隱匿，診斷困難，大多數(shù)患者在確診時(shí)已無切除的可能，并出現(xiàn)門靜脈侵襲以及肝外轉(zhuǎn)移的惡性原發(fā)性HCC。對(duì)于晚期HCC，病情發(fā)展迅速，預(yù)后極差，死亡率較高，易造成耐藥和復(fù)發(fā)，存活率仍然較低。除少數(shù)局部治療降低腫瘤負(fù)荷外，有效的系統(tǒng)治療可以減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。晚期HCC治療方法包括輔助化療、靶向治療、免疫治療等[2]。

近幾年來，隨著相關(guān)臨床試驗(yàn)的開展，癌癥免疫治療的藥物數(shù)量及種類迅速增加，這些藥物可以喚醒免疫系統(tǒng)，對(duì)進(jìn)展期癌癥產(chǎn)生免疫應(yīng)答，因其突出的安全性及有效性，可以為預(yù)后提供益處，因此在中晚期HCC的治療中受到越來越廣泛的重視。腫瘤免疫治療激活免疫應(yīng)答，開啟腫瘤治療免疫時(shí)代，免疫治療重新啟動(dòng)并維持腫瘤-免疫循環(huán)，識(shí)別和清除“非己”，免疫治療包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、腫瘤疫苗、細(xì)胞治療等。其中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑是免疫治療主流方法之一[3]。與傳統(tǒng)肝癌治療手段相比，免疫治療毒性反應(yīng)的概率更低，患者耐受性更好，可在一定程度上增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)，延緩腫瘤的進(jìn)展，適當(dāng)?shù)难娱L(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

肝臟是“免疫特惠器官”，具有特殊的免疫抑制細(xì)胞群，以避免自體免疫和慢性炎癥帶來的肝臟損傷。但發(fā)生HCC時(shí)，該機(jī)制會(huì)導(dǎo)致腫瘤的免疫逃逸反映，通過激活T細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤的效應(yīng)。其中重要的節(jié)點(diǎn)是PD-1（programmed death-1）、PD-L1（programmed death-1 ligand）和CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4）。隨著研究的深入，靶向這些免疫檢查點(diǎn)的抑制劑（immune checkpoint inhibitors， ICIs）在諸多實(shí)體瘤中得到廣泛應(yīng)用，療效顯著，促進(jìn)了實(shí)體瘤免疫治療的發(fā)展。目前，已經(jīng)鑒定出的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有PD-1、PD-L1和CTLA-4，而針對(duì)這些靶標(biāo)的抗體也在臨床中使用[4，5]。目前最為成功的藥物是PD-1抑制劑。免疫治療是未來HCC最有希望和前景的治療途徑之一。

1.2 單藥pd-1在肝癌的局限性

ICI是一種共抑制分子，在生理上表現(xiàn)為維持自我耐受性，并且限制了活化的T細(xì)胞介導(dǎo)的過度免疫[6]。PD-1是一個(gè)CD28超家族成員，為TCR受體傳遞共抑制信號(hào)[7]。以PD-1/PD-L1作為治療靶點(diǎn)阻斷PD-L1蛋白與PD-1受體的結(jié)合并使T細(xì)胞發(fā)揮正常功效對(duì)抗腫瘤具有重要意義，PD-L1 也在癌細(xì)胞中持續(xù)表達(dá)，并介導(dǎo)了癌細(xì)胞的免疫逃逸[8，9]。最近報(bào)道的關(guān)于靶向PD-1/PD-L1的單藥在HCC中的抗腫瘤作用中也取得了有意義的成果[10]。肝癌免疫治療被逐漸重視，然而免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療療效有限，有效率低是PD-1免疫治療普遍存的問題，除個(gè)別瘤種外，免疫治療有效率不盡人意，而且藥物費(fèi)用昂貴，見效時(shí)間長(zhǎng)以及有限的ORR，人群比例響應(yīng)低，并非適用于每個(gè)患者，因此如何增加獲益的人群比例是關(guān)鍵所在。

1.3 肝癌的治療方式，聯(lián)合的優(yōu)勢(shì)

ICB與局部治療聯(lián)合，局部治療包括：放射治療，RFA，TACE等，目的是通過誘導(dǎo)局部炎癥和釋放新抗原來激活免疫系統(tǒng)并提高免疫療法的療效。免疫抑制劑聯(lián)合治療可能比單一治療更有效，在絕大數(shù)腫瘤中，單獨(dú)使用ICB的ORR僅20%，而聯(lián)合治療ORR有望更高[11]。為了進(jìn)一步提高其有效率并拓展免疫治療的應(yīng)用范圍，近年來眾多聯(lián)合治療方案開展了試驗(yàn)研究，人們對(duì)免疫聯(lián)合藥物治療的療效有著更高的期待。

1.4 免疫治療的優(yōu)越性

本文將概述免疫生物學(xué)特性及相關(guān)臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，探討ICC的研究及應(yīng)用。尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint blockage， ICB）大樣本肝癌聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)，在療效和安全性方面均顯示出令人滿意的效果，給晚期HCC患者帶來了生存上的顯著獲益。下面我們將詳細(xì)介紹ICB相關(guān)藥物及將對(duì)HCC臨床試驗(yàn)治療方案和研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

2 免疫聯(lián)合治療

2.1 免疫治療聯(lián)合放療

放射治療具有提高機(jī)體對(duì)腫瘤免疫應(yīng)答的能力，但離體實(shí)驗(yàn)已表明，單純放療很難產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)，而聯(lián)合ICI則可產(chǎn)生更好的療效及遠(yuǎn)隔效應(yīng)[12]。放療可以上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)以及T細(xì)胞PD-1的表達(dá)，PD-1通路可抑制放療介導(dǎo)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)的產(chǎn)生，而PD-1/PD-L1 ICI可抑制PD-1通路，從而增強(qiáng)抗腫瘤的能力[13]。

2.2 免疫治療聯(lián)合靶向治療

目前靶向治療一線藥物有索拉非尼、倫伐替尼，分別是都是酪氨酸激酶抑制的一種[14，15]。可聯(lián)合的免疫治療藥物有PD-1和PD-L1抑制劑，靶向治療聯(lián)合免疫治療可實(shí)現(xiàn)雙重阻斷，那么它們?nèi)绾纹鸬絽f(xié)同作用呢？一方面，抗VEGF類小分子酪氨酸激酶抑制劑TKI，可以促進(jìn)腫瘤血管正常化，促進(jìn)PD-1及PD-L1抗體更好的發(fā)揮作用。另一方面可以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境作用，腫瘤微環(huán)境是指腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移與腫瘤細(xì)胞所處的內(nèi)外環(huán)境有著密切關(guān)系，它不僅包括腫瘤所在組織的結(jié)構(gòu)、功能和代謝，而且亦與腫瘤細(xì)胞自身的（核和胞質(zhì)）內(nèi)在環(huán)境有關(guān)[16]。通過靶向藥物對(duì)免疫微環(huán)境進(jìn)行重新的編程，可以是PD-1及PD-L1更好的發(fā)揮療效。靶向治療聯(lián)合免疫治療可以起到“1+1>2”的作用，預(yù)測(cè)肝癌靶向治療聯(lián)合免疫治療是未來的治療方向。

2.3 免疫治療聯(lián)合射頻消融（radio frequency ablation RFA）

肝癌患者機(jī)體免疫狀態(tài)較健康人呈抑制狀態(tài)，正常的免疫功能受到破壞，免疫治療聯(lián)合RAF，增強(qiáng)瘤內(nèi)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，上調(diào)效應(yīng)性T細(xì)胞（effector Tcells，Teff）/Treg比值，PD-1/PD-L1表達(dá)增加，產(chǎn)生顯著的抗腫瘤作用，使機(jī)體內(nèi)及消融灶周邊產(chǎn)生更強(qiáng)大的免疫環(huán)境，可有效控制腫瘤殘留和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)生存時(shí)間[17-20]。

2.4 免疫治療聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化學(xué)栓塞（TACE）

TACE治療后，壞死腫瘤組織，釋放的抗原，可以激活A(yù)PC介導(dǎo)腫瘤抗原吞噬免疫，抑制因子下降，免疫功能抑制下降，抗腫瘤免疫下降，外周T輔助細(xì)胞下降[21]。聯(lián)合免疫治療后可以增強(qiáng)APC激活的T細(xì)胞功能，組織缺氧，PD-L1增高，從而增強(qiáng)腫瘤特異性免疫反應(yīng)。

2.5 雙重免疫治療

在雙重免疫聯(lián)合治療中，PD-1/PD-L1抗體與T細(xì)胞上細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）抗體聯(lián)用，對(duì)PD-L1或PD-1單獨(dú)抑制的獲益較少的患者最為顯著，CTLA-4和PD-1在調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫中發(fā)揮互補(bǔ)作用。CD8+T細(xì)胞是刺激腫瘤免疫的必要因素，而PD-1可導(dǎo)致外周組織T細(xì)胞不能發(fā)揮免疫效應(yīng)，此時(shí)無論是否抑制PD-1/PD-L1通路均不能刺激腫瘤免疫產(chǎn)生，CTLA-4可在T細(xì)胞活化的早期抑制T細(xì)胞。因此PD-1和CTLA-4抑制劑聯(lián)用，導(dǎo)致淋巴結(jié)中活化的CD8+T細(xì)胞增殖并向腫瘤組織浸潤，因此比單用ICB獲得更顯著的抗腫瘤活性[22-24]。

3.1 免疫治療聯(lián)合放療

放療聯(lián)合PD-1的III期國際性的、多中心、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，在713名局部晚期的不可切除的III非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者隨機(jī)分組中，709人接受了鞏固治療（473人接受了杜伐單抗Durvalumab，236人接受了安慰劑）。以2：1的比例隨機(jī)分配患者接受durvalumab 10mg/kg或安慰劑，每2周1次，持續(xù)12個(gè)月。試驗(yàn)組及安慰劑組的中位無進(jìn)展生存時(shí)間分別為16.8個(gè)月和5.6個(gè)月（P<0.001），有效率方面兩組分別為28.4%和16.0%（P<0.001），毒性反應(yīng)方面兩組相似[25]。在不損害優(yōu)點(diǎn)的情況下，使用durvalumab可以獲得臨床益處[26]。

3.2 免疫聯(lián)合靶向治療

3.2.1 倫伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗

KEYNOTE524倫伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療uHCC Ib期研究公布結(jié)果[27]，根據(jù)研究者mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)ORR（包含未確認(rèn)緩解）達(dá)44.8%，DCR達(dá)83.6%，多數(shù)患者腫瘤應(yīng)答持續(xù)存在，聯(lián)合組療效顯著。

3.2.2 阿帕替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗

2020年3月4日，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司宣布其自主研發(fā)的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗（艾瑞卡 R○）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于肝癌領(lǐng)域的治療，這是中國首個(gè)獲批肝癌適應(yīng)癥的PD-1抑制劑。阿帕替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗治療uHCC I期研究，一項(xiàng)單中心、開放標(biāo)簽、劑量增加（Ia期）和充盈（Ib期）研究，結(jié)果回報(bào)[28]。根據(jù)研究者RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，16例可評(píng)估患者的ORR達(dá)50%，疾病控制率DCR達(dá)93.8%。隨滯留時(shí)間的延長(zhǎng)，絕大多數(shù)腫瘤體積縮小，效果持續(xù)存在（8例應(yīng)答患者治療時(shí)間>28），阿帕替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗小樣本研究療效顯著。

3.2.3 倫伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗

根據(jù)Study117：倫伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗治療uHCC，一項(xiàng)開放Ib期研究，2020年ASCO-GI最新數(shù)據(jù)顯示，根據(jù)研究者mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，倫伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗ORR達(dá)76.7%，絕大多數(shù)患者腫瘤體積縮小，且隨著時(shí)間延長(zhǎng)，效果持續(xù)存在，最常見的不良反應(yīng)類型為手足綜合征（PPE綜合征），發(fā)音困難，食欲下降，腹瀉，蛋白尿，≥3級(jí)不良事件發(fā)生率低。通過計(jì)量調(diào)整、中斷和支持性藥物治療，毒副作用可控。倫伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗療效顯著。目前正在進(jìn)行LEAP-002：倫伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗用于進(jìn)展期HCC的一線治療III期臨床研究，目前患者招募中，預(yù)計(jì)結(jié)束時(shí)間2022年7月。

3.2.4 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗

IMbrave 150：阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)比索拉非尼治療晚期uHCC III期研究公布了結(jié)果[29]。OS和PFS均達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。根據(jù)IRF RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，聯(lián)合組ORR為27%，CR為6%。

3.2.5 倫伐替尼強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成，重塑免疫微環(huán)境，與抗PD-1抗體強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗，倫伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗，倫伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗三大聯(lián)合治療臨床研究顯示效果顯著。聯(lián)合治療已成為趨勢(shì)，多管齊下，效果最佳。但在數(shù)據(jù)不充沛的窗口期，臨床決策需要平衡藥物毒性和臨床療效。2020肝癌NCCN指南首版出爐，PD-L1聯(lián)合貝伐單抗組合正式榮登肝癌一線，是一線優(yōu)先推薦，靶向聯(lián)合免疫開啟肝癌治療新紀(jì)元。肝癌已步入靶向聯(lián)合免疫治療探索新時(shí)代。

3.3 免疫治療聯(lián)合射頻消融

3.3.1 RFA聯(lián)合PD-1/PD-L1抗體

雖然PFA增加了抗腫瘤免疫反應(yīng)，但頻繁的術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移顯示消融誘導(dǎo)的腫瘤特異性免疫反應(yīng)是明顯不夠的， 同時(shí)單獨(dú)應(yīng)用PD-L1單抗治療不足以明顯改善肝癌患者的預(yù)后[30-33]。因此在RAF聯(lián)合抗PD-1治療的腸癌肝轉(zhuǎn)移的小鼠中發(fā)現(xiàn)[20]，腫瘤內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell Treg）比例顯著降低（P<0.001）導(dǎo)致CD8陽性/Treg比例顯著增加，說明免疫殺傷能力增強(qiáng)，使腫瘤免疫逃逸失敗，可殺滅腫瘤細(xì)胞，延長(zhǎng)生存期。

3.3.2 RFA聯(lián)合Tremelimumab（曲美木單抗）

RFA聯(lián)合Tremelimumab導(dǎo)致腫瘤內(nèi)CD8陽性T細(xì)胞的增加，Tremelimumab的前4個(gè)周期中患者外周血中無活化CD4陽性T細(xì)胞、CD8陽性T細(xì)胞的百分比升高，在基線和兩次劑量最后腫瘤活檢顯示明顯的腫瘤內(nèi)CD3陽性/CD8陽性T細(xì)胞浸潤，二次劑量后反應(yīng)者VS非反映者CD3和CD8免疫細(xì)胞顯著浸潤。

3.4 免疫治療聯(lián)合TACE

可行性評(píng)估試驗(yàn)Tremelimumab聯(lián)合TACE治療uHCC的臨床研究[34]，入組人群≥18歲病理學(xué)證實(shí)HCC，ECCG 0-2分，不適合肝移植，切除或者RFA的患者，BCLC C級(jí)索拉非尼治療后進(jìn)展或者不能耐受且存在可接受次全RFA疾病的患者，BCLC B期以TACE為標(biāo)準(zhǔn)治療，肝硬化Chlid-PughA或者B，無慢性自身免疫性或炎癥性腸病病史，研究方法，Tremelimumab不同劑量直到達(dá)到停止標(biāo)準(zhǔn)，前第36天進(jìn)行次全RFA/CA，主要目的聯(lián)合治療的可行性。觀察到霍華德CD4+和CD8+T細(xì)胞數(shù)量的增加;霍華德CD8+T細(xì)胞百分率比基線增加2倍并且持續(xù)至少12周，Tremelimumab的有效性可能取決于活化的免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)移至腫瘤的能力。

3.5 雙重免疫治療

3.5.1 Nivolumab和利匹單抗（Ipilimumab）

聯(lián)合治療晚期黑色素瘤患者的III期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[35]，隨訪36個(gè)月后聯(lián)合用藥組的受試者存活人數(shù)超過50%，而單藥Nivolumab組mOS為37.6個(gè)月，HR為0.55，Ipilimumab組mOS為19.9個(gè)月，HR為0.65。聯(lián)合用藥組的ORR為58%，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab遠(yuǎn)高于Ipilimumab組和Nivolumab組（分別為19%，44%），可獲得更長(zhǎng)的mPFS和更高的ORR。提示聯(lián)用能有效提高晚期黑色素瘤患者的生存質(zhì)量。

3.5.2 Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab

Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab治療uHCC患者的I期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[36]，聯(lián)合用藥組ORR為25%，較單藥ORR17%提升顯著，初步提示兩藥聯(lián)用在uHCC患者治療中有良好的應(yīng)用前景。

4 結(jié)論和期望

晚期肝癌系統(tǒng)治療的目標(biāo)是減輕腫瘤負(fù)荷，延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量。多手段聯(lián)合仍是未來肝癌治療的發(fā)展趨勢(shì)。肝癌的免疫聯(lián)合治療逐漸被重視，也是未來治療的趨勢(shì)。雖然單藥的療效有限，但無論是免疫聯(lián)合靶向治療、雙免疫聯(lián)合治療、免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合TACE還是免疫聯(lián)合放療等的聯(lián)合治療，在未來都很有前景。此外，我們?cè)谶M(jìn)行臨床決策的同時(shí)，也需要平衡藥物的毒性反應(yīng)及臨床療效之間的關(guān)系。我們也期待在不遠(yuǎn)的將來更多Ⅲ期臨床研究能夠獲得成功，造福更多的晚期肝癌患者。

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