程芳 郭勇 彭健

[摘要]目的：對(duì)比非剝脫性點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合氫醌乳膏與氫醌乳膏單用治療黃褐斑的臨床療效及安全性。方法：收集筆者醫(yī)院2017年1月-2019年1月診治的60例女性黃褐斑患者，采用自體對(duì)照策略，左面頰為對(duì)照組，右面頰為觀察組。對(duì)照組：僅給予氫醌乳膏外用;觀察組：給予氫醌乳膏聯(lián)用非剝脫性點(diǎn)陣CO2激光。治療6周，隨訪至第18周。評(píng)估并記錄各時(shí)間點(diǎn)皮損黑暗度、均勻性、皮損改善程度、治療滿意度及治療相關(guān)不良事件等。對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：對(duì)照組自第6周起黑暗度及均勻性評(píng)分均明顯較治療前降低（P<0.05），觀察組自第3周起黑暗度及均勻性評(píng)分均明顯較治療前降低（P<0.05）。觀察組第3、6、10、18周黑暗度及均勻性評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。對(duì)照組治療后皮損改善程度以輕度改善及中度改善為主，觀察組治療后皮損改善程度以中度改善及明顯改善為主，兩組治療后皮損改善程度比較有顯著性差異（P<0.05）。觀察組治療滿意度評(píng)分高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組間紅斑、水皰、瘙癢、疼痛、脫屑、色素減退及色素沉著等治療相關(guān)不良事件發(fā)生率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P<0.05）。結(jié)論：相比于氫醌乳膏單用，非剝脫性點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)用氫醌乳膏可更有效改善黃褐斑皮損，患者滿意度更高，但治療相關(guān)不良事件發(fā)生率并未增加。

[關(guān)鍵詞]非剝脫性點(diǎn)陣CO2激光;氫醌;黃褐斑;療效;安全性

[中圖分類(lèi)號(hào)]R758.4+2? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2021）04-0045-04

Clinical Efficacy and Safety Analysis of Non-ablative Fractional CO2 Laser Combined with Hydroquinone Cream in the Treatment of Melasma

CHENG Fang1， GUO Yong1， PENG Jian2

（1.Department of Dermatology and Venereal;2.Department of Disease Statistics，Huangshi Second Hospital，Huangshi 435002，Hubei，China）

Abstract：Objective To compare the clinical efficacy and safety of non-ablative fractional CO2 laser combined with hydroquinone cream and hydroquinone cream in the treatment of melasma. Methods 60 melasma patients， treated in our hospital from January 2017 to January 2019， were collected. The self-control strategy was adopted. The left cheek was taken as control group， while the right cheek was taken as observation group. Control group： hydroquinone cream was applied. Observation group： hydroquinone cream combined with non-ablative fractional CO2 laser were applied. All treatment was given for 6 weeks， and follow-up was performed to the 18th weeks. The darkness， uniformity， improvement of skin lesions， treatment satisfaction and treatment-related adverse events were evaluated and recorded. Statistical analysis was performed. Results Since the 6th week， the darkness and uniformity scores were lower than that before treatment in control group （P<0.05）. Since the 3rd week， the darkness and uniformity scores were lower than that before treatment in observation group （P<0.05）. The darkness and uniformity scores of the observation group at the 3rd， 6th， 10th， and 18th were significantly lower than those of control group （P<0.05）. The degree of skin lesion improvement was mainly mild and moderate in control group， while it was mainly moderate and obvious in the observation group， and there was a significant difference in the degree of skin lesion improvement between two groups （P<0.05）. The treatment satisfaction score of observation group was higher than that of control group （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of treatment-related adverse events （erythema， blistering， itching， pain， desquamation， hypopigmentation and pigmentation） between two groups （P<0.05）. Conclusion Compared with hydroquinone cream， the combination strategy of non-ablative fractional CO2 laser and hydroquinone cream can more effectively improve melasma lesion， achieving high treatment satisfaction without increasing the incidence of treatment-related adverse events.

Key words：non-ablative fractional CO2 laser;hydroquinone cream; melasma; efficacy; safety

黃褐斑是一種以皮膚黑素過(guò)多為主要特征的慢性良性疾病，育齡期婦女多見(jiàn)，主要累及面中部、顴部、下頜[1-2]。依據(jù)Wood燈判斷黑素浸潤(rùn)深度可分為表皮型、真皮型及混合型[1]。其發(fā)病機(jī)制不明，但遺傳、日光暴曬、妊娠、激素替代療法及光敏藥物等因素均屬發(fā)病危險(xiǎn)因素[3]。一線治療包括氫醌、壬二酸、曲酸及維A酸等局部外用藥。果酸換膚屬二線選擇，主要用于深膚色患者。激光治療是三線治療選擇，主要用于難治性或復(fù)發(fā)性病例[2]。2%～4%氫醌乳膏聯(lián)合維A酸乳膏比氫醌單用更有效[4]。外用三聯(lián)標(biāo)準(zhǔn)方案包括氫醌、維A酸及皮脂類(lèi)固醇，但因該方案無(wú)法實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解，使得嘗試不同類(lèi)型激光成為必要[5]。激光治療可有效促進(jìn)角質(zhì)層更新并促進(jìn)經(jīng)皮藥物吸收而可有效改善黃褐斑病情，但因其可造成面部紅斑、水腫、燒灼及疼痛等不良反應(yīng)而多不建議單用激光療法[6-8]。本研究旨在對(duì)比非剝脫性點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合氫醌乳膏與氫醌乳膏單用治療黃褐斑的臨床療效及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：收集筆者醫(yī)院2017年1月-2019年1月診治的60例女性黃褐斑患者，發(fā)病年齡28～50歲，平均年齡（39.47±4.58）歲，病程范圍1個(gè)月至17年，平均病程（6.81±3.49）年。已婚43例，有家族史者23例，F(xiàn)itzpatrick皮膚分型，Ⅱ型12例，Ⅲ型30例，Ⅳ型13例，Ⅴ型5例;誘發(fā)因素，避孕藥應(yīng)用史13例，分娩25例，甲狀腺功能減退7例，卵巢囊腫8例，乙肝7例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)黃褐斑治療專家共識(shí)（2015）》所述黃褐斑診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];②病歷資料完整;③患者了解本研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、卟啉病等其他伴光敏感疾病者;②合并多形性日光疹、日光性皮炎、特應(yīng)性皮炎、濕疹等皮膚病者;③合并高血壓、冠心病等心血管系統(tǒng)疾病者;④合并糖尿病等代謝性疾病者;⑤合并胃十二指腸潰瘍等消化系統(tǒng)疾病者;⑥6個(gè)月內(nèi)有異維A酸、避孕藥系統(tǒng)應(yīng)用史;⑦3個(gè)月內(nèi)有光療或局部外用藥史;⑧2個(gè)月內(nèi)喲苯妥英等光毒性或光敏性藥物應(yīng)用史;⑨妊娠及哺乳期女性，瘢痕體質(zhì)者。本研究得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 治療方案

1.2.1 藥物和儀器：氫醌乳膏（商品名：千白，規(guī)格：10g：0.2g，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20040088，廣東人人康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）;復(fù)方利多卡因乳膏（商品名：紫光，規(guī)格：5克/支，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20063466，北京紫光制藥有限公司生產(chǎn)）;JZ-2型超脈沖CO2點(diǎn)陣激光治療儀（成都國(guó)雄光電技術(shù)有限公司生產(chǎn)）。

1.2.2 治療方法：本研究采用自體對(duì)照的策略。左面頰為對(duì)照組，僅給予氫醌乳膏應(yīng)用，每天2次，連用6周;右面頰為觀察組，除給予氫醌乳膏應(yīng)用外還給予非剝脫性點(diǎn)陣CO2激光治療（能量80mJ/脈沖，波長(zhǎng)10 600nm，光斑直徑≤0.5mm，輸出功率1～3W，掃描面積max=15mm×15mm），間隔3周治療1次，共3次。非剝脫性點(diǎn)陣CO2激光治療前用生理鹽水清潔皮損，采用復(fù)方利多卡因乳膏涂于患處1h后進(jìn)行激光治療，光斑尺寸及光斑能量均依據(jù)皮疹情況而定，治療后隨訪至第18周。

1.3 療效評(píng)價(jià)

1.3.1 皮損黑暗度及均勻性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：分別于治療第0、3、6、10、18周對(duì)患者皮損黑暗度及均勻性嚴(yán)重度進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分采用0～6分制。0分：正常皮膚或病變少;1分：色素沉著及受累斑點(diǎn)幾乎看不見(jiàn);2分：輕度色素沉著，斑點(diǎn)直徑<1.5cm;3分：輕中度色素沉著，色斑直徑1.5～2.0cm;4分：顯著色素沉著過(guò)度，色斑直徑2.0～2.5cm;5分：色素嚴(yán)重，色斑直徑>2.5cm;6分：色素過(guò)度沉著，色斑融合成均勻斑片。

1.3.2 治療后皮損改善程度評(píng)估：首次治療及末次隨訪時(shí)觀察患者面部皮損情況，通過(guò)圖片對(duì)比以評(píng)估皮損改善情況，評(píng)估由兩名高年資皮膚科醫(yī)師進(jìn)行，取平均值作為最終結(jié)果。評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)改善：皮損減輕0%;輕度改善：皮損減輕≤25%;中度改善：皮損減輕26%～50%;明顯改善：皮損減輕51%～75%;顯著改善：皮損減輕>75%。

1.3.3 治療滿意度評(píng)分：末次隨訪時(shí)采用視覺(jué)模擬評(píng)分評(píng)估患者治療滿意度，評(píng)分范圍0～10分，評(píng)分越高，滿意度越高。

1.3.4 治療相關(guān)不良事件：記錄紅斑、水皰、瘙癢、疼痛、脫屑、色素減退及色素沉著等治療相關(guān)不良事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，配對(duì)資料間比較采用McNemar檢驗(yàn);當(dāng)0

2? 結(jié)果

2.1 兩組皮損黑暗度評(píng)分比較：根據(jù)單項(xiàng)ANOVA分析結(jié)果，對(duì)照組自第6周起黑暗度評(píng)分明顯較治療前降低（P<0.05），觀察組自第3周起黑暗度評(píng)分明顯較治療前降低（P<0.05）。觀察組第3、6、10、18周黑暗度評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。

2.2 兩組皮損均勻性評(píng)分比較：根據(jù)單項(xiàng)ANOVA分析結(jié)果，對(duì)照組自第6周起均勻性評(píng)分明顯較治療前降低（P<0.05），觀察組自第3周起均勻性評(píng)分明顯較治療前降低（P<0.05）。觀察組第3、6、10、18周均勻性評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）

2.3 兩組治療后皮損改善程度比較：對(duì)照組治療后皮損改善程度以輕度改善及中度改善為主，觀察組治療后皮損改善程度以中度改善及明顯改善為主，兩組治療后皮損改善程度間存在顯著差異（P<0.05）

2.4 兩組患者治療滿意度評(píng)分比較：觀察組治療滿意度評(píng)分（7.45±1.81）分，高于對(duì)照組的（6.72±1.76）分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.239，P<0.05）。

2.5 兩組治療不良事件比較：兩組間紅斑、水皰、瘙癢、疼痛、脫屑、色素減退及色素沉著等治療相關(guān)不良事件發(fā)生率比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P<0.05）

3? 討論

黃褐斑是一種特發(fā)性面部色素沉著性疾病。既往研究發(fā)現(xiàn)黃褐斑平均發(fā)病年齡為（36.9±5.5）歲，伴陽(yáng)性家族史者占59.5%，口服避孕藥誘發(fā)者占16.2%，分娩誘發(fā)者占37.8%[10-11]。本研究所納入患者平均發(fā)病年齡為（39.47±4.58）歲，伴陽(yáng)性家族史者占38.33%，與既往研究基本一致。本研究發(fā)現(xiàn)黃褐斑由口服避孕藥誘發(fā)者占21.67%，分娩誘發(fā)者占41.67%，與既往研究存在差異，或與本研究所納入人群范圍及數(shù)量有限等因素有關(guān)。既往研究提示強(qiáng)脈沖光、低能量Q開(kāi)關(guān)Nd：YAG激光、部分光熱解法等多種激光治療儀均可顯著改善黃褐斑皮損，但激光單用療效并不優(yōu)于局部外用，但激光聯(lián)用方案亦呈不同的研究結(jié)果[12-13]。近來(lái)有關(guān)點(diǎn)陣CO2激光在黃褐斑治療中的嘗試日益得到關(guān)注，而相關(guān)評(píng)估單藥外用和其與點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)用治療黃褐斑的療效對(duì)比研究較少。Zenab等[14]通過(guò)對(duì)11位剝脫性點(diǎn)陣CO2激光治療后黃褐斑患者的面部超微結(jié)構(gòu)變化觀察后發(fā)現(xiàn)，治療后皮損局部的黑素細(xì)胞數(shù)量及大小均較治療前顯著減少或變小，且周?chē)琴|(zhì)形成細(xì)胞中黑素顆粒可見(jiàn)顯著減少或完全消失，但卻并無(wú)顯著瘢痕及炎癥后色素沉著發(fā)生，因此，其認(rèn)為基于黃褐斑患者重復(fù)小劑量CO2激光治療可以長(zhǎng)期持久的改善皮損臨床癥狀。Dieter Manstein[15]及Shereen等[16]認(rèn)為點(diǎn)陣CO2激光通過(guò)局部熱分解作用導(dǎo)致局部微表皮壞死，局部黑素細(xì)胞及角質(zhì)形成細(xì)胞中的黑素顆粒通過(guò)點(diǎn)陣CO2激光所致表皮損傷局部穿表皮排出導(dǎo)致局部表皮及真皮層的脫色而實(shí)現(xiàn)黃褐斑過(guò)度色素沉著性皮損總體外觀的改善，并提議其為“黑素穿梭理論”。Trelles等[17]研究發(fā)現(xiàn)接受點(diǎn)陣CO2激光和長(zhǎng)期局部增白霜聯(lián)合治療的黃褐斑患者可表現(xiàn)出最大程度的改善，并能夠在治療后12個(gè)月內(nèi)保持治療獲益。Jalaly等[18]研究發(fā)現(xiàn)，與Q開(kāi)關(guān)1 064 Nd：YAG激光器相比，低功率點(diǎn)陣CO2激光器在降低黃褐斑面積和嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分方面效果良好且?guī)缀鯚o(wú)副作用。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組間紅斑、水皰、瘙癢、疼痛、脫屑、色素減退及色素沉著等治療相關(guān)不良事件發(fā)生率間無(wú)差異（均P<0.05），與既往研究一致，但因本研究所納入人群范圍及數(shù)量有限、隨訪時(shí)間相對(duì)較短等因素，或許進(jìn)一步臨床觀察研究。Trelles MA等[17]研究發(fā)現(xiàn)，與局部乳膏單用相比，點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)用局部乳膏療法可更好改善黃褐斑皮損。熊瑛等[19]采用非剝脫性點(diǎn)陣激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸口服治療76例黃褐斑亦取得了令人滿意的臨床皮損改善。氫醌治療黃褐斑的主要機(jī)制在于其可抑制酪氨酸酶的活性而減少黑色素合成。本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)照組自第6周起黑暗度及均勻性評(píng)分均明顯較治療前降低（P<0.05），觀察組自第3周起黑暗度及均勻性評(píng)分均評(píng)分明顯較治療前降低（P<0.05），提示聯(lián)用方案可較氫醌單用起效更早。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組第3、6、10、18周黑暗度及均勻性評(píng)分均低于對(duì)照組（均P<0.05）;對(duì)照組治療后皮損改善程度以輕度改善及中度改善為主，觀察組治療后皮損改善程度以中度改善及明顯改善為主，兩組治療后皮損改善程度間存在差異（P<0.05），觀察組治療滿意度評(píng)分高于對(duì)照組（P<0.05），提示聯(lián)用方案可更顯著改善黃褐斑皮損，且患者治療滿意度更高，與既往研究結(jié)果基本一致。本研究不足之處在于隨訪時(shí)間有限，僅能提示聯(lián)用方案短期有效性，其長(zhǎng)期有效性尚需進(jìn)一步研究。

綜上，相比于氫醌乳膏單用，非剝脫性點(diǎn)陣CO2激光與氫醌乳膏聯(lián)用可更有效改善黃褐斑皮損，治療滿意度更高，但治療相關(guān)不良事件發(fā)生率并未增加。

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[收稿日期]2020-03-16

本文引用格式： 程芳，郭勇，彭健.非剝脫性點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合氫醌乳膏治療黃褐斑的臨床療效及安全性分析[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2021，30（4）：45-48.