尹學信

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種以進行性肺通氣限制為特征的慢性疾病,而且具有完全不可逆性。吸煙為COPD 患病的主要風險因素。當前COPD 在全世界范圍內(nèi)為第四種死亡原因,而且COPD 的發(fā)病率與死亡率仍然在增加。伴隨著疾病嚴重程度的進展,COPD 患者發(fā)生病情惡化的次數(shù)變得越來越頻繁,這種情況主要是由于呼吸道存在的細菌和病毒感染所導致的［1］。COPD 的病情惡化是患者住院的主要原因,而且導致患者的生活質(zhì)量下降甚至死亡。隨著維生素D 的重要免疫調(diào)節(jié)性特點被發(fā)現(xiàn),維生素D 在COPD 患者治療中所起到的作用引起了越來越多研究者的興趣。大量體內(nèi)或體外動物研究表明維生素D 在COPD 多種疾病進程中有作用。維生素D 如何作為一種治療藥物通過其對炎癥的抗感染、氣道重塑機制、抗氧化應激以及對糖皮質(zhì)激素類藥物抗炎的影響來起作用已經(jīng)成為研究熱點。本研究對 COPD 患者補充維生素D,檢測維生素D 對COPD 患者肺功能、血氣指標的影響,為患者的早期預防和早期干預治療提供量化依據(jù)?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選擇2018 年10 月～2019 年10 月在濱州市陽信縣中醫(yī)醫(yī)院門診與病房進行診療的60 例COPD 患者作為研究對象,其中男36 例,女24 例；平均年齡(68.24±10.13)歲；從未吸煙10 例,吸煙已戒8 例,吸煙42 例。納入標準：參照2011 年頒布的全球策略修訂版(GLOD) COPD 診斷標準和分級標準［2］。排除標準:①原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀旁腺、甲狀腺功能異常；②肝腎功能不全；③合并慢性腸道疾病、糖尿病、急性心肌梗死、腫瘤或免疫系統(tǒng)疾病者；④使用糖皮質(zhì)激素、水楊酸、免疫調(diào)節(jié)劑及鈣劑治療者［3,4］。將患者隨機分為對照組與研究組,每組30 例。

1.2 治療方法 兩組患者均給予戒煙、支氣管擴張劑、祛痰劑、氧療等常規(guī)治療,研究組患者在常規(guī)治療基礎上補充維生素D,方法：維生素D 注射液(華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司)30 mg 肌內(nèi)注射,1 次/周。連續(xù)治療6 周。

1.3 觀察指標 比較兩組患者治療前后1,25(OH)2D3水平及肺功能指標(FEV1、FEV1%、FEV1/FVC)、血氣指標(PaO2、PaCO2、SaO2)。

1.3.1 血氣指標 患者在早晨8:00～10:00 清醒時進行測定,取撓動脈血用美國GEM Premier 400 全自動血氣分析儀進行測定。

1.3.2 1,25-(OH)2D3水平 采用酶聯(lián)免疫吸附劑測定(ELISA)法檢測1,25-(OH)2D3水平?；颊呔谠绯靠崭箷r取肘靜脈3 ml,在常溫下靜置1 h,用塑料離心管以3000 r/min 的速度離心15 min,取上層血清并置于冰箱,在-70℃條件下保存待測。操作步驟嚴格按照說明書進行。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS18.0 統(tǒng)計學軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差()表示,采用t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后1,25(OH)2D3水平及肺功能指標比較 治療前,兩組患者1,25(OH)2D3水平及FEV1、FEV1%、FEV1/FVC 比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。治療后,研究組患者1,25(OH)2D3水平及FEV1、FEV1%、FEV1/FVC 均高于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者治療前1,25(OH)2D3 水平及肺功能指標比較()

表1 兩組患者治療前1,25(OH)2D3 水平及肺功能指標比較()

注：兩組比較,P>0.05

表2 兩組患者治療后1,25(OH)2D3 水平及肺功能指標比較()

表2 兩組患者治療后1,25(OH)2D3 水平及肺功能指標比較()

注：與對照組比較,aP<0.05

2.2 兩組患者治療后血氣指標比較 治療后,研究組患者PaO2、SaO2均高于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組患者PaCO2比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療后血氣指標比較()

表3 兩組患者治療后血氣指標比較()

注：與對照組比較,aP<0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

3 討論

有研究發(fā)現(xiàn)維生素D 能夠增強COPD 患者肺部的抗感染防御能力。肺泡巨噬細胞和中性白細胞負責廣泛的宿主防御功能,如識別和吞噬病原菌。然而在COPD 中,大量的證據(jù)表明肺泡巨噬細胞和中性白細胞的抗感染功能具有缺陷。通常在病情惡化期間,如肺炎鏈球菌和流感嗜血菌感染期間,從COPD 患者分離的肺泡巨噬細胞可減少對細菌的吞噬性攝入［4］。

體外研究表明,吸入的煙霧可損傷中性白細胞的吞噬功能和呼吸爆發(fā)功能,呼吸爆發(fā)功能對于有效殺滅吞噬的病菌是必需的。進一步顯示,在小鼠的體內(nèi)研究中確定被動吸煙損傷肺泡巨噬細胞對細菌的吞噬攝入,導致暴露于煙霧中動物肺部的微生物負荷量增加［5］。在COPD 中,肺泡巨噬細胞和中性白細胞吞噬能力的下降能夠?qū)е孪潞粑兰毦远ㄖ?因此導致病情惡化。從COPD 患者分離的巨噬細胞不僅在微生物吞噬能力方面具有缺陷而且在凋亡細胞的吞噬方面(胞葬作用)也具有缺陷。對凋亡的中性白細胞吞噬能力的損害可降低中性白細胞消除率,因此增加繼發(fā)性壞死和有害性細胞內(nèi)容物的釋放以及COPD 的持久性炎癥［6］。

以慢性氣流通氣受阻為特征性的COPD 為實質(zhì)性結構破壞(肺氣腫)和(或)小氣道疾病(梗阻性毛細支氣管炎)的結果。在COPD 中存在蛋白水解酶類和抗蛋白水解酶類平衡破壞的現(xiàn)象,導致COPD 患者肺中的蛋白水解活性增加。這種失衡可導致實質(zhì)組織的破壞并因此發(fā)展為肺氣腫。在COPD 中,小氣道疾病包括杯形細胞增生、呼吸道平滑肌細胞數(shù)量增加、氣管壁纖維化增加。小氣道纖維化可促進氣道壁變厚并因此導致氣流受限［7］。體外機制研究表明維生素D 可以影響肺氣腫的發(fā)展和小氣道的纖維化。1,25-(OH)2D3被證明可以在不同類型的細胞中抑制幾種基質(zhì)金屬蛋白酶的表達［8］。

另外有研究表明維生素D 能夠增強COPD 患者機體的抗氧化性應激能力。當活性氧被生成并且超過抗氧化物防御機制,氧化性應激就會生成。在COPD中氧化性應激來源于煙霧中所具有的高濃度氧化物,但是也可以從肺的炎性細胞激活內(nèi)源性生成,例如巨噬細胞和中性白細胞［9］。氧化性應激在COPD 的發(fā)病機制中是一項重要的擴大因素,可激活NF-kB 和p38MAPK 通路,抑制抗蛋白水解酶活動,損壞抗菌防御機制,并且增加轉化生長因子-β 的釋放。此外,氧化性應激在COPD 的各種致病過程是一個主要的因素,因此以減少氧化應激為靶點的治療可能在COPD 患者中具有重要的意義［10］。對于COPD 中的氧化性應激,一個主要的促進因素即為轉錄因子核因子紅細胞2 相關因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf 2),Nrf 2 可被氧化性應激所激活或活化,并且為大多數(shù)抗氧化物基因的轉錄調(diào)節(jié)子。在COPD 中,Nrf 2 的活性與表達已經(jīng)被證明減少。幾項研究表明維生素D 或維生素D 類似物治療可以抑制幾種疾病模型中的氧化性應激,并且與維生素D 對Nrf 2C 的作用有相關性［11］。維生素D 類似物已經(jīng)證明可激活鱗狀癌細胞中和髓樣白血病細胞中的Nrf 2C。這些維生素D 對Nrf 2 的作用可能對肺泡吞噬細胞吞噬能力的增加具有意義,并增加對COPD 患者肺泡中所分離的H 流感病毒和銅綠假單胞菌的吞噬作用［12］。

綜上所述,為COPD 患者補充維生素D 能顯著改善患者肺功能指標和血氣指標,從而達到改善患者臨床癥狀的目的。