郝晨偉，李正翔，張銘慧，韓 濱

丹參及其配伍制劑治療冠心病的研究進(jìn)展

郝晨偉，李正翔，張銘慧，韓 濱*

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 藥劑科，天津 300052

近些年來，丹參及其制劑在臨床上常被用于治療冠心病、心絞痛、心力衰竭以及腦卒中等心血管和腦血管疾病。結(jié)合近10年的文獻(xiàn)報道，從丹參化學(xué)成分、丹參提取物、丹參單方、丹參的配伍制劑4個方面總結(jié)分析丹參及其制劑在治療冠心病中的使用情況，以期為丹參在冠心病治療中的應(yīng)用提供更全面的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

丹參；冠心病；配伍；復(fù)方丹參滴丸；丹紅注射液；丹參注射液

丹參Bunge.屬唇形科鼠尾草植物，其藥用部位為根或根莖，收載于《中國藥典》2020年版，是中醫(yī)臨床常用藥材。丹參中含有多種藥效成分，主要包括丹參丹參酮IIA、丹參酮、丹酚酸、丹酚酸B、丹酚素等，具有抑制血小板聚集、抗心肌缺血、抗動脈粥樣硬化等功效[1]。冠心病全稱為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，又稱缺血性心臟病，是指冠狀動脈粥樣硬化的粥樣斑塊導(dǎo)致血管管腔狹窄甚至阻塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引起的心臟病，是導(dǎo)致器官病變的最常見類型。引起冠心病的因素較多，主要為總膽固醇偏高、糖尿病、肥胖以及不良的飲食習(xí)慣等。目前冠心病作為慢性疾病常用的治療方法包括血管治療的手術(shù)重建，藥物維持治療，手術(shù)療法等，這些方法在治療冠心病中均具有一定的效果，但與此同時，也有危險性強(qiáng)、費(fèi)用高、耐藥性增加等弊端。鑒于此，人們越來越多地使用西醫(yī)結(jié)合中醫(yī)藥的方法治療冠心病，從而減少耐藥性，提高用藥的安全性和有效性。近些年來，丹參及其制劑在臨床上常被用于治療冠心病、心絞痛、心力衰竭以及腦卒中等心血管和腦血管疾病，本文結(jié)合近10年的文獻(xiàn)報道，從丹參化學(xué)成分、丹參提取物、丹參單方、丹參的配伍制劑4個方面總結(jié)分析丹參及其制劑在治療冠心病中的使用情況，以期為中藥在冠心病治療中的應(yīng)用提供更全面的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

1 丹參單體化學(xué)成分治療冠心病

丹參中最主要的化學(xué)成分為脂溶性的二萜類成分和水溶性的酚酸類成分。二萜類成分中含量較高，藥理作用較強(qiáng)的是鄰醌型的丹參酮類，主要有丹參酮IIA、丹參酮IIB、丹參酮I、隱丹參酮、丹參新酮、二氫丹參酮I、次甲丹參酮、準(zhǔn)丹參酮、丹參甲酯、紅根草鄰醌、丹參二醇、紫丹參甲素、紫丹參乙素、紫丹參丙素、紫丹參丁素、紫丹參戊素、紫丹參己素等。對醌型的羅列酮類二萜中主要有異丹參酮I、異丹參酮IIA、異丹參酮IIB、異隱丹參酮、異二氫丹參酮I、7-乙氧基羅列酮、丹參新醌甲、丹參新醌乙、丹參新醌丙、丹參新醌丁等[2-4]，此類成分在丹參中含量較低。另外，還有一些量低且種類少的二萜成分，如丹參螺旋內(nèi)酯、新隱丹參酮、鼠尾草卡偌醇、阿羅卡二醇等。水溶性的酚酸類成分具有良好的藥理活性，主要有原兒茶醛，丹酚酸A、B、C、D、E、F、G、H、I、J，丹參素、迷迭香酸、紫草酸、咖啡酸、四甲基丹酚酸F、異丹酚酸C等。除此之外，丹參中還含有多糖類、黃酮類、甾體類等成分。在這些成分中，丹參素、丹酚酸B、丹參酮IIA、原兒茶醛、迷迭香酸、隱丹參酮、在治療冠心病中的活性最強(qiáng)，被廣泛應(yīng)用，其中尤其是丹參酮IIA在臨床上有大量應(yīng)用，且療效顯著。丹參中主要有效成分結(jié)構(gòu)式見圖1，藥理作用見表1。

圖1 丹參中主要活性成分結(jié)構(gòu)

表1 丹參中主要有效成分及治療冠心病方面的藥理作用

1.1 丹參酮IIA

1.1.1 基礎(chǔ)實驗研究 丹參酮IIA在臨床上治療心血管疾病中的應(yīng)用最為廣泛。李慶敏等[21]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮IIA可以通過對血管緊張素（angiotensinII，AngII）-血管緊張素1型受體（angiotensin-receptor1，AT-1R）-縫隙連接蛋白43（connexin43，Cx43）影響，從而起到改善冠心病血瘀證大鼠再灌注損傷的效果。

1.1.2 臨床試驗研究 何紅[22]探究冠心病患者使用丹參酮IIA磺酸鈉輔助治療的臨床效果以及其對患者血液流變學(xué)水平的影響，選取100例冠心病患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組（50例，常規(guī)治療）與輔助治療組（50例，常規(guī)治療+丹參酮IIA磺酸鈉輔助治療）。比較兩組治療前、后的血液流變學(xué)指標(biāo)、臨床效果及不良反應(yīng)。實驗結(jié)果表明，丹參酮IIA磺酸鈉輔助治療的總有效率（94%）顯著著高于常規(guī)治療組（80%）（＜0.05），輔助治療組和常規(guī)治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6%、4%，二者無顯著性差異。輔助治療組和常規(guī)治療組的血漿黏度、全血黏度、血小板黏附率及纖維蛋白原均降低，且輔助治療組顯著低于常規(guī)治療組（＜0.05），說明丹參酮IIA磺酸鈉輔助治療可改善血液流變指標(biāo)，提高臨床效果，并不增加不良反應(yīng)。王繼偉等[23]通過對98例冠心病患者進(jìn)行臨床效果分析，研究丹參酮IIA磺酸鈉對患者的N末端腦鈉肽前體及其心率變異性的影響。將98例冠心病患者根據(jù)抽簽分成觀察組和對照組，每組49例，對照組行常規(guī)化學(xué)藥治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上予丹參酮IIA磺酸鈉治療。研究結(jié)果表明，觀察組總有效率達(dá)到95.92%，顯著高于對照組的75.51%（＜0.05）；治療后觀察組N末端腦鈉肽前體水平、超敏C反應(yīng)蛋白水平均顯著低于對照組（＜0.05）；丹參酮IIA磺酸鈉能夠降低N末端腦鈉肽前體水平，達(dá)到治療冠心病的效果。李文慧[24]以入院72例急性冠脈綜合征患者為研究對象，研究丹參酮IIA磺酸鈉注射液對急性冠脈綜合征患者圍術(shù)期心肌損傷的影響，其中包含不穩(wěn)定心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死的患者，隨機(jī)分為治療組35例和對照組37例，治療組用標(biāo)準(zhǔn)急性冠狀動脈綜合征指南治療方案合丹參酮IIA磺酸鈉注射液80 mg加入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液250 mL治療5 d，其中冠狀動脈介入術(shù)前丹參酮IIA磺酸鈉注射液預(yù)處理2 d，冠狀動脈介入術(shù)后使用3 d。經(jīng)過研究表明，丹參酮IIA磺酸鈉注射液能夠顯著降低術(shù)后肌鈣蛋白水平，從而起到改善圍術(shù)期心肌損傷的作用，這也可以印證，丹參酮IIA對心肌具有保護(hù)作用。丁夏峰[25]將177例冠狀動脈粥樣硬化性心臟病心律失?；颊唠S機(jī)分為2組，治療組90例，對照組87例。2組均給予抗血小板聚集，擴(kuò)冠等常規(guī)治療，另外治療組給予穩(wěn)心顆粒聯(lián)合丹參酮IIA磺酸鈉治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組的總有效率（94.44%）顯著高于對照組，并未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，表明穩(wěn)心顆粒聯(lián)合丹參酮IIA磺酸鈉不但可以抗心律失常，緩解癥狀，并且患者對藥物治療的依從性良好。林彬等[26]選取112例冠心病心絞痛患者，隨機(jī)分成對照組和觀察組，各56例，對照組進(jìn)行常規(guī)治療，觀察組給予丹參酮IIA磺酸鈉治療，結(jié)果表明，觀察組患者治療的總有效率達(dá)到94.64%，顯著高于對照組的58.93%，并且不良發(fā)生率對照組為26.79%，而觀察組只有3.57%，這說明丹參酮IIA磺酸鈉對冠心病的治療具有顯著效果，并且不良反應(yīng)低。

1.1.3 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究 徐文華等[27]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究了丹參酮IIA在治療冠心病的分子生物學(xué)機(jī)制。利用PharmMapper數(shù)據(jù)庫篩選出丹參酮IIA的作用靶點，利用OMIM、GeneCards、CTD數(shù)據(jù)庫篩選冠心病作用相關(guān)靶點。篩選出丹參酮IIA的潛在靶點173個；與冠心病相關(guān)的靶點42個；信號通路49條。說明丹參酮IIA治療冠心病具有多靶點、多通路作用的特點；其可能作用機(jī)制是通過調(diào)控冠心病發(fā)展過程中的血壓調(diào)節(jié)、細(xì)胞代謝、血管新生、內(nèi)分泌、活性氧代謝等過程對冠心病進(jìn)行干預(yù)。

1.2 丹參素

劉昌孝院士2016年首次提出質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）概念[28]，李偉等[29]通過研究復(fù)方丹參滴丸中的君藥丹參，明確得出丹參素可以作為其質(zhì)量標(biāo)志物的結(jié)論，并從種屬來源特異性以及化學(xué)層面解釋力其合理性。李驊[30]通過研究丹參素配伍丹皮酚對心肌損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制。丹參素配伍丹皮酚對異丙腎上腺素所致的大鼠心肌損傷具有顯著的保護(hù)作用，與模型組比較，各單用組及配伍組大鼠心梗面積、心肌組織硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)（Thiobarbituric acid reactive substance）水平、細(xì)胞凋亡數(shù)、凋亡相關(guān)蛋白Bax表達(dá)水平均顯著下降（＜0.001），心肌組織抗氧化酶活力（超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶）、II相解毒酶活力、抗凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2表達(dá)水平顯著上升（＜0.001）。楊學(xué)義等[31]通過對丹參素的藥理實驗和臨床觀察發(fā)現(xiàn)，丹參素對家兔心肌梗死模型具有縮小其范圍的作用，在臨床上，對冠心病患者具有較好療效，癥狀改善率達(dá)到82%，心電圖好轉(zhuǎn)率為66%。

1.3 丹酚酸

鄭世超等[32]通過動態(tài)網(wǎng)絡(luò)模塊分析丹酚酸B治療冠心病的作用機(jī)制，采用基于邊聚類的快速模塊識別算法對疾病狀態(tài)的共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行模塊分析和gene ontology（GO）富集分析，然后將獲得的功能模塊映射到正常狀態(tài)下的共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，獲得相對應(yīng)的功能模塊，并對不同狀態(tài)下的功能模塊進(jìn)行對比分析，揭示模塊在不同狀態(tài)下動態(tài)變化信息；基于模塊功能分析，丹酚酸B治療冠心病功能模塊在正常狀態(tài)下的節(jié)點度遠(yuǎn)小于疾病狀態(tài)下的節(jié)點度，功能模塊在不同狀態(tài)下hub節(jié)點大部分都發(fā)生了變化，表明模塊中所含有的蛋白在疾病狀態(tài)下發(fā)揮關(guān)鍵作用，結(jié)果顯示，丹酚酸B主要通過調(diào)節(jié)免疫/炎癥反應(yīng)、凝血、血液循環(huán)、花生四烯酸代謝、成纖維細(xì)胞生長因子受體信號傳導(dǎo)途徑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)、脂質(zhì)代謝以及基礎(chǔ)代謝等途徑達(dá)到治療冠心病的效果。

1.4 原兒茶醛

原兒茶醛作為丹參中水溶性成分主要的活性成分，在冠心病的治療中被廣泛應(yīng)用，是復(fù)方丹參制劑的主要指標(biāo)性成分。1981年，楊淑麟等[33]通過動物實驗證明，原兒茶醛具有擴(kuò)張冠狀動脈，增加冠狀竇流量，改善心肌缺血的作用，從而用于臨床治療冠心病。張麗麗等[34]基于譜效關(guān)系探究復(fù)方丹參滴丸抗血小板聚集活性的物質(zhì)基礎(chǔ)，通過研究表明，復(fù)方丹參滴丸抗血小板聚集是多種成分共同作用的結(jié)果，但原兒茶醛等成分在其中的貢獻(xiàn)較大，相關(guān)系數(shù)達(dá)到0.815，高于其他成分，說明其與抗血小板聚集活性呈強(qiáng)相關(guān)。束云等[35]研究了復(fù)方丹參制劑中的有效成分在大鼠體內(nèi)腸吸收的比較分析，得出結(jié)果，原兒茶醛在片劑或滴丸制劑下的腸吸收均比較完全。

1.5 迷迭香酸在治療冠心病中的應(yīng)用

迷迭香酸是另一個在丹參及其制劑治療冠心病中起到重要作用的成分，也是眾多中成藥的指標(biāo)性成分，主要通過抗血小板聚集及血栓形成、抗血管生成來起到治療作用。Huang等[36]研究表明，迷迭香酸可抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，血管形成，同時可以發(fā)揮降低細(xì)胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，抑制血管內(nèi)皮生長因子等作用。林曉琳等[37]以斑馬魚為實驗?zāi)Ｐ停ㄟ^給予迷迭香酸治療發(fā)現(xiàn)，1、10 mg/L迷迭香酸能有效改善低剪切力誘導(dǎo)的ROS活性升高和NO活性降低，0.1 mg/L迷迭香酸對其沒有顯著影響，說明迷迭香酸可以有效改善內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂的現(xiàn)象，從而治療高脂飼料誘導(dǎo)的粥狀動脈硬化。張鑫等[38]采用過氧化氫（H2O2）處理建立氧化應(yīng)激損傷模型，體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞H9C2并隨機(jī)分為對照組、H2O2組、H2O2＋迷迭香酸組。通過對比發(fā)現(xiàn)，各H2O2組細(xì)胞活力均低于對照組，低濃度迷迭香酸對細(xì)胞生長無抑制作用，但迷迭香酸質(zhì)量濃度過高（≥30 μg/mL）對H9C2細(xì)胞的生長有明顯的抑制作用；與對照組相比，H2O2組細(xì)胞生存率下降52.9%，乳酸脫氫酶漏出量增加73.8%，迷迭香酸預(yù)處理可使細(xì)胞生存率升高、乳酸脫氫酶漏出量減少，且這種保護(hù)作用隨著迷迭香酸濃度增加，更為顯著；與對照組相比，H2O2組細(xì)胞內(nèi)氧化水平顯著升高，丙二醛含量增加146.7%、ROS水平增加192.2%，迷迭香酸預(yù)處理后，ROS產(chǎn)生顯著減少，細(xì)胞內(nèi)丙二醛含量下降迷迭香酸高濃度組的抑制作用更為顯著；與對照組相比，H2O2組細(xì)胞凋亡明顯，迷迭香酸預(yù)處理可改善H2O2誘導(dǎo)的凋亡水平，且高濃度組的改善程度更加明顯。迷迭香酸預(yù)處理后，細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)活性氧的產(chǎn)生顯著減少，細(xì)胞內(nèi)丙二醛下降，尤其是迷迭香酸高濃度組的效果更為顯著，這說明迷迭香酸對H9C2心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用。

1.6 咖啡酸

已有大量文獻(xiàn)報道，多酚類成分對冠心病具有較好的治療作用，其相關(guān)的作用機(jī)制尚不完全清晰。Arena等[39]通過給予小鼠兒茶素、咖啡酸和白藜蘆醇的混合物進(jìn)行喂食8周，高劑量組小鼠可分別使主動脈竇和升主動脈中的動脈粥樣硬化斑塊分別減少40%、36%，即通過影響炎癥細(xì)胞募集和血管壁中促炎性趨化因子的表達(dá)，顯著降低小鼠的動脈粥樣硬化發(fā)生率。李泉等[40]通過觀察咖啡酸預(yù)給藥對小鼠腦細(xì)動脈和細(xì)靜脈血栓的形成得出結(jié)論，咖啡酸可以顯著延遲血栓出現(xiàn)時間，降低血栓/血管面積的值，抑制絲裂原活化蛋白激酶的活化，升高cAMP水平，下調(diào)P-選擇素的表達(dá)，從而達(dá)到抑制血栓形成的作用。

1.7 隱丹參酮

許佳慧[41]通過建立心肌缺血再灌注模型，研究隱丹參酮和丹參酚酸類化合物聯(lián)用的心肌保護(hù)作用，探討化合物聯(lián)用對eNOS/GRK2的調(diào)節(jié)作用。隱丹參酮的低濃度組可以更好地減少心肌梗死率。而隱丹參酮與原兒茶素和丹參素聯(lián)用后在所測濃度下，可以顯著增加p-eNOS/GRK2水平產(chǎn)生較好的保護(hù)心肌作用。

2 丹參提取物治療冠心病作用

丹參提取物是通過使用乙醇回流提取，合并濾液，濃縮后得到浸膏，經(jīng)過脫色干燥，最后磨成細(xì)粉得到的。在治療冠心病上，丹參提取物主要通過改善冠狀動脈循環(huán)、促進(jìn)心肌修復(fù)、改善微循環(huán)效果、改善血液流變性以及減緩動脈粥樣硬化等方面起到作用。白冬陽等[42]觀察丹參提取物（質(zhì)量濃度為0.15 g/mL）對心力衰竭模型大鼠心功能及心肌細(xì)胞凋亡的影響，結(jié)果表明丹參提取物高劑量（0.5 mL/kg）、低劑量（0.1 mL/kg）組心率、左心室收縮壓、動脈收縮壓、平均動脈壓低于中劑量（0.3 mL/kg）組（＜0.05），Col I、Col Ⅲ、心肌細(xì)胞凋亡率、p53、磷酸化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、磷酸化c-Jun氨基末端激酶高于中劑量組（＜0.05），從而得出結(jié)論，丹參提取物能改善大鼠心功能，通過調(diào)控p53、磷酸化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、磷酸化c-Jun氨基末端激酶蛋白表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞凋亡。于純淼等[43]通過研究得出結(jié)論，丹參水溶性提取物能夠上調(diào)血紅素加氧酶1的表達(dá)，從而產(chǎn)生對H9C2心肌細(xì)胞的保護(hù)作用。王明樂[44]以血清心肌鈣蛋白I、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、超氧化物歧化酶及丙二醛為指標(biāo)，研究丹參提取物對大鼠缺血再灌注損傷血液生化指標(biāo)的影響，進(jìn)而得出結(jié)論，丹參提取物具有改善大鼠缺血再灌注損傷血液生化指標(biāo)的作用。丹參提取物還可以通過有效地改善局部微循環(huán)，從而起到改善動脈粥樣硬化局部組織血液灌注不良的作用，這對冠心病患者的治療有較好的療效[45]。周楊等[46]采用左旋甲狀腺素灌胃及冠狀動脈結(jié)扎建立大鼠甲狀腺功能亢進(jìn)心臟I/R損傷模型，隨機(jī)分為模型對照組、丙硫氧嘧啶組和丹參提取物低、高劑量組，并設(shè)立正常對照組。給藥4周后，超聲診斷儀測定短軸縮短率（fraction shortening，F(xiàn)S）、左室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVIDs）和左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVIDd）,左室射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）水平；全自動生化儀測定游離三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormon，TSH）水平；結(jié)果與正常組比較，模型組LVIDd、LVIDs水平升高，F(xiàn)S、EF水平降低（＜0.01）；與模型組比較，丙硫氧嘧啶組和丹參提取物低、高劑量組LVIDd、LVIDs水平降低，F(xiàn)S、EF水平升高（＜0.01）；與丙硫氧嘧啶組比較，丹參提取物低、高劑量組LVIDd、LVIDs水平升高，F(xiàn)S、EF水平降低（＜0.01）；丹參提取物高劑量組LVIDd、LVIDs水平低于丹參提取物低劑量組，F(xiàn)S、EF水平高于丹參提取物低劑量組（＜0.01）。與正常組比較，模型組FT3、FT4水平升高，TSH水平降低（＜0.01）；與模型組比較，丙硫氧嘧啶組和丹參提取物低、高劑量組FT3、FT4水平降低，TSH水平升高（＜0.01）；與丙硫氧嘧啶組比較，丹參提取物低、高劑量組FT3、FT4水平升高，TSH水平降低（＜0.01）；丹參提取物高劑量組FT3、FT4水平低于丹參提取物低劑量組，TSH水平高于丹參提取物低劑量組（＜0.01）。與正常組比較，模型組Nod樣受體蛋白3（Nod-like receptor protein 3，）mRNA、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（）mRNA蛋白水平升高（＜0.01）；與模型組比較，丙硫氧嘧啶組和丹參提取物低、高劑量組NLRP 3 mRNA、Caspase-1 mRNA蛋白水平降低（＜0.01）；與丙硫氧嘧啶組比較，丹參提取物低、高劑量組、mRNA蛋白水平升高（＜0.01）；丹參提取物高劑量組mRNA、m RNA蛋白水平低于丹參提取物低劑量組（＜0.01）。丹參提取物對甲狀腺功能亢進(jìn)心臟I/R損傷具有明顯保護(hù)作用，其機(jī)制可能與丹參提取物抑制甲狀腺功能亢進(jìn)心臟I/R損傷大鼠心臟/通路的激活有關(guān)。

3 丹參單方治療冠心病

丹參注射液是由丹參作為單方治療冠心病的代表性藥物。丹參注射液是經(jīng)過對丹參單味藥的提取、純化等工藝而形成的注射劑，因其對心腦血管疾病的治療具有迅速且顯著的療效，故被廣泛地應(yīng)用于臨床冠心病患者的治療[47]。丹參注射液中含有丹酚酸、丹酚素等水溶性成分和少量的丹參酮IIA、隱丹參酮等脂溶性成分。經(jīng)現(xiàn)代臨床與藥理學(xué)研究，丹參注射液具有抗脂質(zhì)過氧化、清除自由基、抑制血小板黏附及聚集、改善微循環(huán)、改善血流變學(xué)、調(diào)血脂和抗動脈粥樣硬化等多種藥理活性。趙輝等[48]將54例冠心病患者隨機(jī)分成對照組和治療組，對照組給予常規(guī)治療，治療組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用丹參注射液治療，結(jié)果表明，治療組相對于對照組患者血小板第4因子、凝血酶敏感蛋白水平下降更顯著，說明丹參注射可以有效改善冠心病患者的凝血功能，降低血小板活化程度。舒九偉等[49]以109例冠心病患者為對象，研究丹參注射液對冠心病患者血小板活化、凝血功能的影響，得出結(jié)論丹參注射液可抑制冠心病患者血小板的活化與聚集，并可延長凝血時間，改善患者的高凝狀態(tài)。余洪松等[50]通過研究丹參注射液對體外小鼠成體心臟干細(xì)胞的細(xì)胞學(xué)特性影響得出結(jié)論，與對照組比較，丹參注射液高劑量（300 μg/mL）組細(xì)胞活力（＜0.05）和DNA合成（＜0.05）顯著增加；與低劑量組（75 μg/mL）相比，高劑量丹參注射液組細(xì)胞活力增強(qiáng)（＜0.05）；缺氧條件下，丹參注射液高劑量處理組Caspase-3酶活性較對照組顯著下降（＜0.05），說明參注射液增加小鼠心臟成體干細(xì)胞的細(xì)胞活力及DNA合成能力，減少缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。暢輝等[51]通過臨床試驗研究表明，丹參注射液能夠顯著改善不穩(wěn)定型心絞痛患者的冠狀動脈微循環(huán)。

4 丹參復(fù)方治療冠心病

根據(jù)中醫(yī)理論，通過2種或2種以上的中藥相互配伍融合后，往往會使發(fā)揮的療效產(chǎn)生一定的差異，使配伍后的藥物具有減毒增效的作用，并達(dá)到更有效地對癥治療相關(guān)疾病的目的。丹參通過與黃芪、紅花、葛根、三七、銀杏葉等中藥組成藥對進(jìn)行配伍形成復(fù)方，臨床應(yīng)用在冠心病患者的治療上會產(chǎn)生更好的療效。

4.1 丹參與三七配伍治療冠心病

丹參與三七是臨床配伍的經(jīng)典藥對，丹參具有補(bǔ)血活血的作用，三七在活血止血的同時，還具備補(bǔ)虛之功。三七為五加科植物三七(Burk.) F. H. Chen 的干燥根，味甘、微苦，性溫，具有化瘀止血、活血定痛的功效。陶慧娟等[52]通過主成分分析和多指標(biāo)綜合指數(shù)法，研究了丹參-三七藥對在發(fā)揮活血化瘀作用上的療效關(guān)系，從而得出結(jié)果，不同濃度的丹參-三七藥對均具有改善急性血瘀大鼠血液流變異常及凝血功能異常的作用，并呈現(xiàn)出一定的量效關(guān)系，即1.215 g/kg的丹參-三七藥對的活血化瘀作用最為明顯。丹參酚酸與三七皂苷是丹參-三七藥對的主要成分，龔?fù)馵53]以丹參酚酸和三七皂苷為研究對象，從其抗心肌缺氧作用機(jī)制入手，研究了二者配伍對缺氧損傷心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用以及其機(jī)制。經(jīng)過研究得出結(jié)論，丹參酚酸與三七皂苷配伍可以協(xié)同抗心肌細(xì)胞凋亡和改善能量代謝，從而起到抗心肌缺氧損傷的作用。

在治療冠心病方面，丹參與三七配伍已經(jīng)被開發(fā)成多種中成藥，包括復(fù)方丹參滴丸、復(fù)方丹參片、復(fù)方丹參膠囊等藥物被廣泛應(yīng)用在臨床治療冠心病上。復(fù)方丹參滴丸是在復(fù)方丹參片的基礎(chǔ)上，利用現(xiàn)代制劑工藝研制的一種中藥滴丸劑，滴丸劑具有溶解快、易吸收、純度高且便于服用等優(yōu)點，更能促進(jìn)人體對藥物的吸收。復(fù)方丹參滴丸主要由丹參、三七、冰片3味中藥組成，具有擴(kuò)張冠脈、提高血流量、保護(hù)血管內(nèi)皮、保護(hù)心肌以及改善外周循環(huán)等作用?？灯G生等[54]考察了復(fù)方丹參顆粒、復(fù)方丹參膠囊、復(fù)方丹參片和復(fù)方丹參滴丸對冠心病患者療效、炎癥因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響。364例患者隨機(jī)分成4組，每組91例，且每組在給予硝酸甘油和阿司匹林常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，分別給予復(fù)方丹參顆粒（1袋/次，3次/d）、復(fù)方丹參膠囊（1粒/次，3次/d）、復(fù)方丹參片（3片/次，3次/d）和復(fù)方丹參滴丸（10丸/次，3次/d），經(jīng)過3個月的治療發(fā)現(xiàn)，4組患者的硝酸甘油平均用量均有下降，hs-CRP、白細(xì)胞介素-6、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2及可溶性細(xì)胞間黏附分子-1等炎性指標(biāo)均有下降，總抗氧化能力、丙二醛、谷胱甘肽過氧化物酶及超氧化物歧化酶等氧化應(yīng)激指標(biāo)得到改善，總有效率得到提高，且在4組的治療中，復(fù)方丹參滴丸的治療效果要顯著優(yōu)于其他3組，總有效率顯著高于其他3組。吳梓春[55]將80例冠心病合并高脂血癥患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組40例。對照組患者給予瑞舒伐他汀鈣治療，觀察組患者在此基礎(chǔ)上口服復(fù)方丹參滴丸，經(jīng)過比較2組患者治療前后的血脂水平和臨床效果發(fā)現(xiàn)，觀察組合治療組均可降低血清總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇，升高高密度脂蛋白膽固醇，但觀察組的效果顯著優(yōu)于對照組（＜0.05）。楊猛[56]將94例冠心病患者分為基礎(chǔ)組和聯(lián)合組2組，基礎(chǔ)組為常規(guī)治療，聯(lián)合組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上同時服用復(fù)方丹參滴丸，通過對比2組的血液流變學(xué)及血脂變化得出結(jié)論，復(fù)方丹參滴丸對冠心病的具有較好治療效果?？傊?，丹參配伍三七在原藥材及中成藥上，均表現(xiàn)出對冠心病的治療作用。

4.2 丹參與黃芪配伍治療冠心病

黃芪早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就有記載“可治一切氣血虛衰之證”，有著補(bǔ)中益氣、貫通血脈之功效；丹參具有活血化瘀、祛瘀生新的功效。中醫(yī)治療的特色和關(guān)鍵在于藥物之間的配伍使用，黃芪配伍丹參有著“益氣化瘀，通絡(luò)生脈”的協(xié)通功效，在中醫(yī)治療中早已被廣泛應(yīng)用于氣滯血瘀型疾病。張璨芳等[57]根據(jù)“氣為血之帥、血為氣之母中醫(yī)”的中醫(yī)理論，研究使用丹參與黃芪配伍提取物達(dá)到促血管新生的作用來治療冠心病及心肌梗死。另外，張璨芳等[58]還研究了黃芪、丹參配伍提取物對大鼠脂質(zhì)代謝的影響。研究發(fā)現(xiàn)，黃芪、丹參配伍提取物的高、中劑量組能明顯降低高脂血癥大鼠的三酰甘油、血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的表達(dá)水平，通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，減少大鼠動脈粥樣硬化和冠心病的發(fā)生機(jī)率。李夢華等[59]通過黃芪丹參配伍提取物干預(yù)心肌缺血的大鼠模型，結(jié)果顯示，黃芪丹參配伍提取物可以改善心肌結(jié)構(gòu)，減輕心肌纖維化，在缺血性心肌中有效延緩心肌重塑的進(jìn)程。楊振等[60]研究表明，丹參黃芪提取物能夠降低血管內(nèi)皮損傷大鼠血漿中的一氧化氮合酶、丙二醛、非對稱性二甲基精氨酸，從而對大鼠血管內(nèi)皮損傷具有明顯的保護(hù)作用。馬騰等[61]通過Meta分析客觀評價黃芪注射液聯(lián)合丹參注射液治療冠心病心絞痛的療效及安全性，結(jié)果表明，與單用丹參注射液或常規(guī)治療比較，丹參注射液聯(lián)合黃芪注射液治療冠心病心絞痛在臨床療效、心電圖改善療效、心絞痛發(fā)作頻率、心絞痛發(fā)作時間、血液流變學(xué)方面效果均更好，且具有統(tǒng)計學(xué)意義，在不良反應(yīng)發(fā)生率上無顯著性差異。

4.3 丹參與紅花配伍治療冠心病

丹參和紅花均為活血化瘀藥，丹參-紅花藥對是臨床經(jīng)典的活血化瘀藥對，兩藥相輔除邪不傷正，具有活血化瘀、通脈舒絡(luò)之功效，臨床上被廣泛的應(yīng)用于心、腦血管疾病的治療，臨床效果非常顯著。紅花味辛，性溫，歸心、肝經(jīng)，其善通利經(jīng)脈，為血中氣藥，具有活血通經(jīng)、散瘀止痛之功效。紅花的化學(xué)成分為黃酮類，如紅花黃色素，脂肪酸，其中紅花黃色素是心血管疾病中療效最顯著的化學(xué)物質(zhì)，在臨床上廣泛應(yīng)用。Wang等[62]從中藥系統(tǒng)藥理數(shù)據(jù)庫和分析平臺（TCMSP）中提取了紅花和丹參中的化合物和靶標(biāo)。從治療目標(biāo)數(shù)據(jù)庫（TTD），Drugbank和DisGeNET數(shù)據(jù)集中獲得了心肌梗死和腦梗死數(shù)據(jù)。Zhao等[63]通過研究發(fā)現(xiàn)，與單獨用藥相比，丹參與紅花作為藥對配伍后對異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌缺血具有增強(qiáng)的抗心肌缺血作用。藥動學(xué)研究表明，與普通丹參相比，藥對可以顯著增加原兒茶酸丹參素的半衰期（1/2），達(dá)峰時間（max），藥時曲線下面積（AUC0-∞）、平均滯留時間（MRT0-t），但更重要的是可以提高全身暴露水平并延長急性心肌缺血大鼠中原兒茶醛、咖啡酸、丹參素的max和1/2。

丹參與紅花配伍，最具代表性的復(fù)方制劑，臨床上被廣泛用治療冠心病的藥物就是丹紅注射液。研究表明，丹紅注射液可以通過調(diào)節(jié)多種疾病相關(guān)的途徑而起到抗氧化、抗凝、調(diào)血脂、改善微循環(huán)、促血管新生等作用，能夠顯著改善心肌缺血狀態(tài)、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、改善血管內(nèi)皮功能、減少血小板聚集、改善腦血流等。徐麗明[64]將88例冠心病患者隨機(jī)分成丹紅注射液治療組和常規(guī)治療組，每組各44例，常規(guī)組給予β-受體阻滯劑、硝酸鹽制劑、低分子肝素及鈣離子拮抗劑等常規(guī)治療，丹紅注射液組在給予常規(guī)治療的同時靜脈輸注丹紅注射液20 mL＋葡萄糖注射液（10%）250 mL，1次/d，7d/療程，治療2個療程結(jié)束后丹紅組的總有效率為93.18%，顯著高于常規(guī)治療組（72.72%），說明丹紅注射液對冠心病不穩(wěn)定型心絞痛具有較好療效。根據(jù)臨床用藥觀察得出，丹紅注射液聯(lián)合西藥治療冠心病的療效更佳。朱雪峰等[65]研究丹紅注射液聯(lián)合瑞舒伐他汀對冠心病患者血脂及心功能的影響，結(jié)果顯示，觀察組（口服瑞舒伐他汀基礎(chǔ)上靜脈滴注丹紅注射液）的總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇水平明顯低于對照組（口服瑞舒伐他?。?，高密度脂蛋白膽固醇水平顯著高于對照組（＜0.05），觀察組左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室后壁厚度低于對照組，而左心室射血分?jǐn)?shù)顯著高于對照組（＜0.05），說明丹紅注射液聯(lián)合瑞舒伐他汀可以顯著提高患者心功能。

4.4 丹參與川芎配伍治療冠心病

川芎味辛，性溫，具有活血行氣、祛瘀止痛之功效。丹參味苦性微寒，更善于活血祛瘀、養(yǎng)血安神。二者配伍使用可以達(dá)到祛邪實以活血化瘀的功效，從而對氣血血瘀證的冠心病患者產(chǎn)生較好的治療效果。川芎中含有的阿魏酸可降低血液中的低密度脂蛋白及總膽固醇，從而對冠心病產(chǎn)生積極的治療作用。川芎嗪可通過穩(wěn)定冠心病缺血心肌線粒體中的鈣離子含量，維持線粒體結(jié)構(gòu)及功能穩(wěn)定，從而保護(hù)缺血損傷心肌的功能。任雯慶等[66]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)從多成分、多靶點、多通路的角度分析了川芎-丹參藥對在治療冠心病的作用機(jī)制，為二者配伍的機(jī)理提供了一定數(shù)據(jù)支持。在臨床治療冠心病上，川芎-丹參藥對也被廣泛使用。劉巖[67]選取58例冠心病患者，隨機(jī)分對照組和試驗組，對照組給予阿托伐他汀鈣片20 mg，1次/d，阿司匹林片0.1 g，1次/d，酒石酸美托洛爾片25 mg，2次/d，試驗組在對照組的基礎(chǔ)上丹參川芎湯日1劑水煎服，治療后試驗組中患者血清IL-18及hs-CRP水平下降程度顯著大于對照組，說明丹參川芎湯能夠顯著提高冠心病伴心絞痛患者的臨床療效。

4.5 丹參與葛根配伍治療冠心病

葛根味甘、辛，性涼，具有解肌退熱、透疹、生津止渴、升陽止瀉之功效。葛根中含有多種黃酮類成分，主要為葛根素、大豆素、大豆苷、葛根素- 7-木糖苷等。結(jié)合丹參的藥理作用，丹參與葛根配伍對冠心病的治療具有較好的療效。岳順[68]給予冠心病患者葛根素注射液和丹參注射液，其中100例患者隨機(jī)分成2組，治療組與對照組各50例，對照組給予硝酸甘油25 mg＋5%葡萄糖注射液50 mL，治療組在此基礎(chǔ)上，加用5%葡萄糖注射液＋葛根素注射液400 mg、5%葡萄糖注射液＋丹參20 mL靜脈點滴治療，結(jié)果顯示，治療組的總有效率達(dá)到了96%，而對照組的總有效率為80%，這說明葛根素注射液與丹參注射液聯(lián)用對冠心病的治療具有明顯的改善作用。Chiu等[69]研究發(fā)現(xiàn)，丹參-葛根水提物能夠通過激活心肌細(xì)胞中蛋白激酶C與ATP敏感性鉀通道，增強(qiáng)線粒體的抗氧化狀態(tài)和線粒體膜結(jié)構(gòu)的完整性，減少線粒體內(nèi)Ca2+的積累，保護(hù)大鼠的心肌缺血再灌注損傷。廖菽丹等[70]研究丹參葛根配方顆粒對冠心病的治療作用，將入院的420例冠心病心絞痛患者隨機(jī)分成對照組和治療組，對照組給予阿司匹林腸溶片、阿托伐他汀鈣片的治療，治療組在此基礎(chǔ)上每天給予丹參葛根配方顆粒各15 g，經(jīng)過一段時間的治療比較兩組治療方案發(fā)現(xiàn)，治療組的總有效率達(dá)到88.5%，顯著高于對照組的62.3%，另外，在心電圖以及一些生化指標(biāo)的改善方面，治療組也優(yōu)于對照組。

4.6 丹參與其他中藥配伍治療冠心病

丹參與其他中藥配伍治療冠心病的研究還有很多，比如丹參注射液與由紅參、麥冬提取純化得到的參麥注射液聯(lián)合可以治療心絞痛。田磊等[71]經(jīng)過Meta分析得出結(jié)果，丹參注射液與參麥注射液聯(lián)合治療心絞痛的療效要優(yōu)于單獨使用丹參注射液。吳順輝[72]經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，參麥注射液聯(lián)合丹參注射液可有效改善冠心病患者纖維蛋白原等指標(biāo)，從而顯著提高療效。

5 結(jié)語及展望

丹參及其制劑在治療冠心病方面已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用，充分體現(xiàn)了中醫(yī)中藥在治療冠心病方面的優(yōu)勢。丹參及其制劑中所含的化學(xué)成分較復(fù)雜，療效偶爾存在不穩(wěn)定性，臨床上多采用其中單個或幾個成分進(jìn)行用藥，所以接下來應(yīng)該從丹參及其制劑治療冠心病的機(jī)制方面加大研發(fā)力度，從中找出確定性的Q-Marker，從而能夠更清晰地找到治療冠心病的靶點，為進(jìn)一步開發(fā)治療冠心病的藥物提供更多的科學(xué)依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress ofand its compatible preparations in treatment of coronary heart disease

HAO Chen-wei, LI Zheng-xiang, ZHANG Ming-hui, HAN Bin

Department of Pharmacy, General Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300052, China

In recent years,and its preparations are often used clinically to treat cardiovascular and cerebrovascular diseases such as coronary heart disease, angina pectoris, heart failure, and stroke. This article summarized and analyzed the use ofand its preparations in the treatment of coronary heart disease from five aspects of chemical components from,extract,single prescription, andcompatibility preparations in the literatures over the past 10 years, hoping to provide a more comprehensive data basis for the application of traditional Chinese medicine ofin the treatment of coronary heart disease.

Bunge.; coronary heart disease; compatibility; Compound Danshen Dripping Pills; Danhong Injection; Danshen Injection

R286

A

0253 - 2670(2021)13 - 4096 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.13.033

2021-01-03

天津市衛(wèi)生健康委員會天津市中醫(yī)藥管理局中醫(yī)中西醫(yī)結(jié)合科研課題（2019135）

郝晨偉，主管藥師，醫(yī)學(xué)碩士，研究方向為醫(yī)院藥學(xué)。Tel: 13652027672 E-mail: 363216171@qq.com

韓 濱，主管藥師，碩士，研究方向為中藥藥理。Tel: 13920668451 E-mail: hanbintj@163.com

[責(zé)任編輯 時圣明]