李樹(shù)冬，謝 芳，劉永利，郭玉星，邵先舫

·循證醫(yī)學(xué)與臨床用藥·

口服中成藥治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的網(wǎng)狀Meta分析

李樹(shù)冬1，謝 芳1，劉永利1，郭玉星2*，邵先舫3*

1. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410218 2. 湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410006 3. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬常德醫(yī)院，湖南 常德 415000

采用網(wǎng)狀Meta分析評(píng)價(jià)口服中成藥治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效以及安全性，為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床治療提供循證依據(jù)。計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（Wanfang）、維普（VIP）、CBM、PubMed、Cochrane Library、Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索有關(guān)口服中成藥治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020年10月。采用Cochrane推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。應(yīng)用R軟件和GeMTC 0.14.3版本進(jìn)行貝葉斯模型網(wǎng)狀Meta分析。最終納入26篇RCT，總樣本量2358例，其中試驗(yàn)組1307例，對(duì)照組1051例，共納入14種口服中成藥。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果表明，在總有效率方面，排序前3的藥物為滑膜炎顆粒聯(lián)合化學(xué)藥＞濕熱痹片（膠囊）聯(lián)合化學(xué)藥＞黃柏膠囊聯(lián)合化學(xué)藥；在降低血尿酸水平方面，排序前3的藥物為百令膠囊聯(lián)合尿毒清顆粒＞通滯蘇潤(rùn)江膠囊＞三黃膠囊聯(lián)合化學(xué)藥；在不良反應(yīng)事件的發(fā)生方面，聯(lián)合中成藥的治療方案普遍優(yōu)于單純口服化學(xué)藥治療，發(fā)生率最低的治療方案為如意珍寶丸聯(lián)合化學(xué)藥。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎口服中成藥的治療方案中，提高有效率方面首選滑膜炎顆粒聯(lián)合常規(guī)口服化學(xué)藥，在降低血尿酸水平上首選百令膠囊聯(lián)合尿毒清顆粒；對(duì)于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診療應(yīng)當(dāng)綜合評(píng)估，注重中成藥與常規(guī)口服化學(xué)藥的聯(lián)合應(yīng)用，以最佳化治療效果及減少不良反應(yīng)為基準(zhǔn)。

中成藥；痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；網(wǎng)狀Meta分析；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；貝葉斯模型

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（gouty arthritis）是一種常見(jiàn)的骨科及內(nèi)分泌科疾病，屬于炎癥性關(guān)節(jié)炎疾病，隨著近年來(lái)生活水平大幅提高和人民群眾對(duì)個(gè)人健康關(guān)注度的提高，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎已高度引起公眾健康的關(guān)注[1-2]。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是由于尿酸鹽沉積在關(guān)節(jié)囊、滑囊、軟骨、骨質(zhì)和其他組織中而引起病損及炎性反應(yīng)，其臨床特征為嚴(yán)重的關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)發(fā)紅和腫脹以及活動(dòng)受限，常發(fā)于40歲以上男性，多見(jiàn)于第一跖趾關(guān)節(jié)，也可發(fā)生于其他較大關(guān)節(jié)，尤其是踝部與足部關(guān)節(jié)，由于其易復(fù)發(fā)和難以治愈，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量和社會(huì)工作[3-4]。調(diào)查顯示在中國(guó)大陸，高尿酸血癥與痛風(fēng)的男性發(fā)病率為19.4%，女性發(fā)病率為7.9%，且發(fā)病呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)[2]。不只是在中國(guó)，在歐洲其發(fā)病率也呈現(xiàn)穩(wěn)步上升趨勢(shì)，根據(jù)國(guó)家和地區(qū)的不同，發(fā)病率在0.9%～2.5%[5-6]。2016年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）痛風(fēng)指南[1]和2020年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）痛風(fēng)臨床實(shí)踐指南[7]都指出對(duì)于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療應(yīng)綜合治療，包括非藥物治療和藥物治療，非藥物治療包括患者健康教育、控制飲食和生活方式；藥物治療以能夠快速控制急性炎癥反應(yīng)并減輕關(guān)節(jié)疼痛為原則，一線用藥有秋水仙堿、非甾體類抗炎藥（non-steroid anti- inflammatory drugs，NSAIDs）和糖皮質(zhì)激素。以上藥物雖具有一定的療效，但存在諸多藥物不良反應(yīng)，近年來(lái)對(duì)于秋水仙堿藥物毒性作用和NSAIDs類藥物加重心血管疾病的報(bào)道也較為多見(jiàn)[8-11]。糖皮質(zhì)激素推薦作為在秋水仙堿和NSAIDs類藥物療效較差和存在禁忌癥時(shí)的替代方案使用，并且其有可能加重糖尿病和高脂血癥[12-13]。

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎在中醫(yī)學(xué)屬于“痹病”“熱痹”“白虎歷節(jié)病”，可因先天稟賦不足、脾腎虧虛、過(guò)食辛辣腥膩、膏粱厚味、外感邪氣等病因?qū)е屡K腑積熱，內(nèi)伏毒邪，毒攻骨節(jié)而致病。故臨床多以清熱利濕、舒筋通絡(luò)及滋養(yǎng)肝腎為治則，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)藥療法豐富多樣，在臨床上有著明確的療效[14-17]。除復(fù)方湯劑、針灸、中草藥外敷等，目前也有很多中成藥用于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療。大量臨床觀察和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）證明，單用某種中成藥或與西藥聯(lián)合運(yùn)用可有效緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的癥狀，提高患者生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。查閱資料發(fā)現(xiàn)，目前不同中成藥間缺少直接隨機(jī)對(duì)照療效比較，故本研究收集整理相關(guān)資料，運(yùn)用網(wǎng)狀Meta分析統(tǒng)計(jì)，間接比較幾種不同中成藥的療效及差異，為臨床用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 研究類型為臨床RCT，不考慮是否為盲法，語(yǔ)言限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 研究對(duì)象為明確診斷為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者，不限年齡、性別和種族，采納文獻(xiàn)中需明確提及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，西醫(yī)診斷主要參照美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)1977年制訂的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)[18]，中醫(yī)診斷主要參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中的“痛風(fēng)的診斷依據(jù)、證侯分類、療效評(píng)定”標(biāo)準(zhǔn)[19]，二者符合其一即可。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組為常規(guī)口服類化學(xué)藥（如秋水仙堿、非甾體類藥物等）治療；治療組均采用口服中成藥（需經(jīng)藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)上市且藥品使用說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥中有對(duì)于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的描述）治療或加用對(duì)照組常規(guī)化學(xué)藥治療，用法、用量及療程不限；且兩組患者均未進(jìn)行額外方式（針灸、推拿、藥物外敷、手術(shù)等）治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 總有效率（臨床療效）、血尿酸（blood uric acid，BUA）水平、不良反應(yīng)事件（安全事件）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除會(huì)議報(bào)道、病例報(bào)告、個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)有明顯錯(cuò)誤、數(shù)據(jù)不完整或不清楚無(wú)法聯(lián)系到作者，全文無(wú)法獲取的研究；不含有以上結(jié)局指標(biāo)的研究。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（WanFang）、維普（VIP）、CBM、PubMed、Cochrane Library、Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)，搜索與本研究相關(guān)文獻(xiàn)，時(shí)限為數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020年10月，使用“痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎”“中醫(yī)”等為中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞，使用“Gouty Arthritis”“Arthritides, Gouty”“traditional Chinese medicine”“Zhong Yi Xue”“herb”等為英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞。以PubMed檢索為例，檢索策略如下：#1Gouty Arthritis[MeSH Terms] OR Arthritides, Gouty[MeSH Terms] OR Gouty Arthritides[MeSH Terms]；#2Traditional Chinese Medicine[MeSH Terms] OR Traditional Medicine, Chinese[MeSH Terms] OR Zhong Yi Xue[MeSH Terms] OR herb[MeSH Terms]；#3 #1 AND #2。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

采用NoteExpress文獻(xiàn)管理軟件對(duì)導(dǎo)入的文獻(xiàn)題錄進(jìn)行查重，查重后閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)搜索并閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，以確定最終是否納入；對(duì)文獻(xiàn)中相對(duì)缺失或論述不清的數(shù)據(jù)及其他對(duì)本研究非常重要的信息，可通過(guò)文獻(xiàn)內(nèi)相關(guān)聯(lián)系方式與作者取得聯(lián)系。以上篩選工作由2位研究者根據(jù)事先確定的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行并提取資料，如遇分歧，則與第3位研究者協(xié)商裁決。建立Excel資料表提取資料，主要包括納入文獻(xiàn)的第一作者、發(fā)表時(shí)間及病例一般資料，包括樣本量、平均年齡、性別組成、干預(yù)措施、療程、不良反應(yīng)事件、結(jié)局指標(biāo)等內(nèi)容。

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的5.4版本偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括隨機(jī)方法、分配隱藏、受試者和干預(yù)措施實(shí)施者施盲、結(jié)果評(píng)價(jià)者施盲、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚7個(gè)方面。為每一項(xiàng)做出低風(fēng)險(xiǎn)（low risk）、風(fēng)險(xiǎn)不明（unclear risk）和高風(fēng)險(xiǎn)（high risk）的判斷。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

本研究采用Review Manager 5.4.1軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。在Stata14.0軟件中運(yùn)用“metan”命令對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行直接比較Meta分析，并基于臨床研究的異質(zhì)性根據(jù)干預(yù)措施進(jìn)行亞組分析和敏感性分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)根據(jù)2和值判斷研究的異質(zhì)性大?。簠⒖糃ochrane handbook，2≤50%或≥0.05認(rèn)為納入文獻(xiàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；2＞50%或＜0.05則說(shuō)明納入文獻(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。并利用Stata軟件繪制網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖以及發(fā)表偏倚校正比較漏斗圖。采用R軟件和GeMTC進(jìn)行貝葉斯模型網(wǎng)狀Meta分析，對(duì)納入研究的干預(yù)措施進(jìn)行直接證據(jù)和間接證據(jù)比較；模型采用4條馬爾可夫鏈進(jìn)行初始值設(shè)定，初始值2.5，預(yù)迭代20 000次用于退火，迭代50 000次以達(dá)到模型收斂，觀察軌跡密度圖收斂性，并當(dāng)潛在尺度減少因子（potential scale reduction factors，PSRF）趨向于1時(shí)提示模型收斂滿意，否則繼續(xù)增加迭代次數(shù)。當(dāng)存在閉合環(huán)時(shí)，采用節(jié)點(diǎn)分析的方法檢測(cè)直接證據(jù)和間接證據(jù)的不一致性，計(jì)算其差異；以＞0.05判斷為一致，結(jié)果選擇一致性模型。根據(jù)貝葉斯模型下得到的干預(yù)措施后驗(yàn)概率排序，判斷每種措施成為最有效治療的可能性。

本研究嚴(yán)格按照網(wǎng)狀Meta分析優(yōu)先報(bào)告條目PRISMA擴(kuò)展聲明進(jìn)行報(bào)告。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

初步檢索出10 713篇文獻(xiàn)，其中CNKI 4517篇，Wangfang 4548，VIP 272篇，CBM 1302篇，PubMed 55篇，Web of Science 5篇，Cochrane Library 14篇，將所有文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入NoteExpress文獻(xiàn)管理軟件，篩選剔除重復(fù)文獻(xiàn)4540篇，閱讀題目及摘要排除文獻(xiàn)6057篇，進(jìn)一步閱讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及存在爭(zhēng)議文獻(xiàn)90篇，最終納入文獻(xiàn)26篇[20-45]，均為中文文獻(xiàn)。總樣本量2358例，其中試驗(yàn)組1307例，對(duì)照組1051例。共納入14種口服中成藥：如意珍寶丸、新癀片、滑膜炎顆粒、痛風(fēng)定膠囊、通心絡(luò)、痛風(fēng)舒片、通滯蘇潤(rùn)江膠囊、元胡止痛滴丸、三黃膠囊、黃柏膠囊、百令膠囊聯(lián)合尿毒清顆粒、問(wèn)荊合劑、通絡(luò)開(kāi)痹片、濕熱痹片（膠囊）。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入研究基本特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的26篇文獻(xiàn)中，隨機(jī)分配方法方面，1篇文獻(xiàn)為高風(fēng)險(xiǎn)[20]，采用了就診次序號(hào)和尾數(shù)奇偶號(hào)分組；8篇文獻(xiàn)為低風(fēng)險(xiǎn)[21-28]，采用隨機(jī)數(shù)字表法分配；其余17篇文獻(xiàn)均僅提及隨機(jī)，但未明確說(shuō)明隨機(jī)分配方式。分配隱藏方面，1篇文獻(xiàn)為低風(fēng)險(xiǎn)[27]，采取了中央隨機(jī)；其余25篇文獻(xiàn)均未明確提及。盲法方面，2篇文獻(xiàn)[29-30]采取了單盲，1篇文獻(xiàn)[27]采取了中央隨機(jī)；納入的所有文獻(xiàn)均未說(shuō)明結(jié)局的盲法評(píng)價(jià)，故視為風(fēng)險(xiǎn)不明。數(shù)據(jù)不完整性和選擇性報(bào)告均為低風(fēng)險(xiǎn)，其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)為不明。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)圖2。

2.3 總有效率

2.3.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 納入的26篇文獻(xiàn)均報(bào)道了總有效率，共2358例患者，涉及18種給藥措施，網(wǎng)絡(luò)證據(jù)見(jiàn)圖3。2點(diǎn)之間的線條代表2種成藥之間進(jìn)行直接比較的證據(jù)，無(wú)連線則表明無(wú)直接比較，可通過(guò)間接比較獲得結(jié)果，線條的粗細(xì)表示納入的所有研究中采用這2種成藥的研究數(shù)量，圓點(diǎn)大小表示采用該種中成藥的納入病例樣本量大小。結(jié)果顯示均為直接比較，無(wú)閉合環(huán)形成；口服中成藥中新癀片的研究樣本量最大（＝280），新癀片聯(lián)合化學(xué)藥、痛風(fēng)定膠囊聯(lián)合化學(xué)藥與單純口服常規(guī)化學(xué)藥相比研究數(shù)量最多（均為3）。

2.3.2 發(fā)表偏倚 比較-校正漏斗圖顯示，所有研究基本分布于中部的中線兩側(cè)，左右分布大致對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)可能性較小，少數(shù)研究偏離回歸線較遠(yuǎn)，提示可能存在小樣本研究，見(jiàn)圖4。

將微孔濾膜過(guò)濾后的樣品放入紫外分光光度計(jì)，測(cè)定波長(zhǎng)420 nm、520 nm下吸光值，分別記做A420、A520，計(jì)算A420/A520的比值作為樣品的色調(diào)值[9]。

2.3.3 傳統(tǒng)Meta分析 匯總數(shù)據(jù)后，異質(zhì)性檢驗(yàn)≥0.05、2＝12.6%（＜50%），納入文獻(xiàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析及亞組分析結(jié)果顯示，新癀片、通滯蘇潤(rùn)江膠囊2種藥物分別單獨(dú)使用時(shí)以及滑膜炎顆粒、通心絡(luò)、痛風(fēng)舒、問(wèn)荊合劑、通絡(luò)開(kāi)痹片分別聯(lián)合化學(xué)藥在提高總有效率方面與單純常規(guī)口服化學(xué)藥無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；如意珍寶丸、痛風(fēng)定膠囊、元胡止痛滴丸、三黃膠囊、黃柏膠囊、通滯蘇潤(rùn)江膠囊、新癀片、濕熱痹片（膠囊）分別聯(lián)合化學(xué)藥以及痛風(fēng)定膠囊、百令膠囊聯(lián)合尿毒清顆粒分別單獨(dú)使用時(shí)對(duì)比單純口服化學(xué)藥能明顯提高總有效率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

2.3.4 收斂性評(píng)價(jià) 本研究構(gòu)建于貝葉斯模型基礎(chǔ)上，4條馬爾可夫鏈在預(yù)迭代20 000次后上下波動(dòng)較小，迭代軌跡密度圖趨于穩(wěn)定，表明模型已收斂至平穩(wěn)目標(biāo)分布，具有較好的收斂性，見(jiàn)圖5；各PSRF均小于1.05，說(shuō)明不同鏈間的結(jié)果趨于相等，提示模型收斂滿意，迭代總次數(shù)足夠，無(wú)需額外增加，結(jié)果較穩(wěn)定。

2.3.5 網(wǎng)狀Meta分析 對(duì)納入研究進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生153個(gè)兩兩比較，其中6個(gè)比較的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在總有效率方面：①與單獨(dú)使用新癀片（B）相比，新癀片聯(lián)合化學(xué)藥（B＋WM）、濕熱痹片（膠囊）聯(lián)合化學(xué)藥（N＋WM）和痛風(fēng)定膠囊（D）療效更好；②與通滯蘇潤(rùn)江膠囊（G）相比，黃柏膠囊聯(lián)合化學(xué)藥（J＋WM）和濕熱痹片（膠囊）聯(lián)合化學(xué)藥（N＋WM）療效更好；③與問(wèn)荊合劑聯(lián)合化學(xué)藥相比，濕熱痹片（膠囊）聯(lián)合化學(xué)藥（N＋WM）療效更好，見(jiàn)表3。

表1 納入研究的基本特征

①總有效率 ②血尿酸水平 ③不良應(yīng)事件

①total effective rate ②BUA level ③adverse event

圖2 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目所占比例

A-如意珍寶丸 B-新癀片 C-滑膜炎顆粒 D-痛風(fēng)定膠囊 E-通心絡(luò) F-痛風(fēng)舒片 G-通滯蘇潤(rùn)江膠囊 H-元胡止痛滴丸 I-三黃膠囊 J-黃柏膠囊 K-百令膠囊聯(lián)合尿毒清顆粒 L-問(wèn)荊合劑 M-通絡(luò)開(kāi)痹片 N-濕熱痹片（膠囊） WM-化學(xué)藥，表2—8，圖4、6、7同

對(duì)各治療措施的有效率進(jìn)行概率排序，分為Rank 1～18共18個(gè)等級(jí)，由于有效率越高越好，所以Rank 1數(shù)值越大表示療效越好；結(jié)合傳統(tǒng)Meta分析、網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果，對(duì)各組進(jìn)行排序：滑膜炎顆粒＋化學(xué)藥（0.21）＞濕熱痹片（膠囊）＋化學(xué)藥（0.15）＞黃柏膠囊＋化學(xué)藥（0.13）＞如意珍寶丸＋化學(xué)藥（0.12）＝痛風(fēng)定膠囊（0.12）＞三黃膠囊＋化學(xué)藥（0.10）＞新癀片＋化學(xué)藥（0.06）＝百令膠囊聯(lián)合尿毒清顆粒（0.06）＞通絡(luò)開(kāi)痹片＋化學(xué)藥（0.04）＞通心絡(luò)＋化學(xué)藥（0.02）＞新癀片＝痛風(fēng)定膠囊＋化學(xué)藥＝痛風(fēng)舒片＋化學(xué)藥＝通滯蘇潤(rùn)江膠囊＝通滯蘇潤(rùn)江膠囊＋化學(xué)藥＝元胡止痛滴丸＋化學(xué)藥＝問(wèn)荊合劑＋化學(xué)藥＝單純化學(xué)藥（0），提示滑膜炎顆粒聯(lián)合常規(guī)口服化學(xué)藥的有效率最高，見(jiàn)表4。

2.3.6 敏感性分析 采用剪補(bǔ)法對(duì)本研究進(jìn)行敏感性分析，剔除漏斗圖中不對(duì)稱的相關(guān)研究[23,31-33]，對(duì)余下的22項(xiàng)研究再次合并得到結(jié)果。傳統(tǒng)Meta分析顯示，各干預(yù)措施相較于單純口服常規(guī)化學(xué)藥治療，總有效率[OR＝2.93，95%可信區(qū)間（95% CI）[2.109，4.069]，＞0.1，2＝21.5%（＜50%）]，其中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的亞組類別與原分析結(jié)果一致。網(wǎng)狀Meta分析顯示，剔除研究后的各干預(yù)措施有效率排序?yàn)闈駸岜云z囊）＋化學(xué)藥（0.22）＞滑膜炎顆粒＋化學(xué)藥（0.19）＞黃柏膠囊＋化學(xué)藥（0.12）＞如意珍寶丸＋化學(xué)藥（0.11）＝痛風(fēng)定膠囊（0.11）＞三黃膠囊＋化學(xué)藥（0.10）＞百令膠囊聯(lián)合尿毒清顆粒（0.08）＞通絡(luò)開(kāi)痹片＋化學(xué)藥（0.05）＞新癀片＝痛風(fēng)定膠囊＋化學(xué)藥＝通滯蘇潤(rùn)江膠囊＝通滯蘇潤(rùn)江膠囊＋化學(xué)藥＝元胡止痛滴丸＋化學(xué)藥＝問(wèn)荊合劑＋化學(xué)藥＝單純化學(xué)藥（0）。該結(jié)果與上述傳統(tǒng)Meta結(jié)果一致，與原網(wǎng)狀Meta分析排序結(jié)果基本一致。敏感性分析提示，本研究關(guān)于口服中成藥治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎總有效率的結(jié)果穩(wěn)定可靠。

圖4 不同干預(yù)措施治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎總有效率比較-矯正漏斗圖

表2 有效率的傳統(tǒng)Meta分析

*兩組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），下表同

*difference between the two groups was statistically significant (< 0.05), same as below tables

2.4 血尿酸水平

2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 納入的26篇文獻(xiàn)中，14篇詳細(xì)報(bào)道了治療后的血尿酸水平變化，共1056例患者，涉及13種給藥措施，均為直接比較，無(wú)閉合環(huán)形成；口服中成藥中痛風(fēng)定膠囊的研究樣本量最大（＝115），新癀片聯(lián)合化學(xué)藥、痛風(fēng)定膠囊聯(lián)合化學(xué)藥與單純口服常規(guī)化學(xué)藥相比研究數(shù)量最多（均為2），網(wǎng)絡(luò)證據(jù)見(jiàn)圖6。

2.4.2 發(fā)表偏倚 比較-校正漏斗圖顯示，所有研究基本分布于中線上，左右分布大致對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)可能性較小，部分研究偏離回歸線較遠(yuǎn)，提示可能存在小樣本研究效應(yīng)，見(jiàn)圖7。

圖5 總有效率的馬爾可夫鏈的軌跡密度圖

表3 有效率的網(wǎng)狀Meta分析

表4 有效率的網(wǎng)狀排序

圖6 血尿酸水平的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

圖7 不同干預(yù)措施治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎血尿酸水平比較-矯正漏斗圖

2.4.4 收斂性評(píng)價(jià) 如圖8所示，4條馬爾可夫鏈在預(yù)迭代20 000次后上下波動(dòng)較小，迭代軌跡密度圖趨于穩(wěn)定，表明模型已收斂至平穩(wěn)目標(biāo)分布，具有較好的收斂性；各比較PSRF均小于1.05，提示模型收斂滿意，結(jié)果較穩(wěn)定。

表5 血尿酸水平的傳統(tǒng)Meta分析

圖8 降低血尿酸水平的馬爾可夫鏈的軌跡密度圖

2.4.5 網(wǎng)狀Meta分析 對(duì)14篇研究進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生78個(gè)兩兩比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在降低血尿酸水平方面，13種給藥措施療效相當(dāng)，見(jiàn)表6。

對(duì)各治療措施降低血尿酸水平療效進(jìn)行概率排序，分為Rank 1～13共13個(gè)等級(jí)，由于血尿酸水平越低越好，所以Rank 13數(shù)值越大表示療效越好；結(jié)合傳統(tǒng)Meta分析、網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果，對(duì)各組進(jìn)行排序：百令膠囊聯(lián)合尿毒清顆粒（0.32）＞通滯蘇潤(rùn)江膠囊（0.13）＞三黃膠囊+化學(xué)藥（0.10）＞通心絡(luò)＋化學(xué)藥＝通絡(luò)開(kāi)痹片＋化學(xué)藥（0.08）＞濕熱痹片（膠囊）＋化學(xué)藥（0.07）＞如意珍寶丸＋化學(xué)藥＝通滯蘇潤(rùn)江膠囊＋化學(xué)藥（0.06）＞新癀片＋化學(xué)藥（0.05）＞滑膜炎顆粒＋化學(xué)藥（0.03）＞痛風(fēng)定膠囊＋化學(xué)藥＝問(wèn)荊合劑＋化學(xué)藥（0.01）＞單純化學(xué)藥（0），提示百令膠囊聯(lián)合尿毒清顆粒降低血尿酸水平效果最好，見(jiàn)表7。

2.4.6 敏感性分析 采用剪補(bǔ)法對(duì)本研究進(jìn)行敏感性分析，剔除漏斗圖中不對(duì)稱的相關(guān)研究[30,34]，對(duì)余下的12項(xiàng)研究再次合并得到結(jié)果。傳統(tǒng)Meta分析顯示，各干預(yù)措施相較于單純口服常規(guī)化學(xué)藥治療，可降低血尿酸水平 [標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（standard mean difference，SMD）＝?1.215，95% CI [?1.686，?0.744]，＜0.1，2＝89.2%（＞50%）]，其中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的亞組類別與原分析結(jié)果一致。網(wǎng)狀Meta分析顯示，剔除研究后的各干預(yù)措施有效率排序?yàn)榘倭钅z囊聯(lián)合尿毒清顆粒（0.65）＞通滯蘇潤(rùn)江膠囊（0.11）＞三黃膠囊＋化學(xué)藥（0.05）＞通心絡(luò)＋化學(xué)藥＝濕熱痹片（膠囊）＋化學(xué)藥（0.04）＞通絡(luò)開(kāi)痹片＋化學(xué)藥＝新癀片＋化學(xué)藥（0.03）＞如意珍寶丸＋化學(xué)藥＝通滯蘇潤(rùn)江膠囊＋化學(xué)藥（0.02）＞滑膜炎顆粒＋化學(xué)藥（0.01）＞問(wèn)荊合劑＋化學(xué)藥＝單純化學(xué)藥（0）。該結(jié)果與上述傳統(tǒng)Meta結(jié)果一致，與原網(wǎng)狀Meta分析排序結(jié)果基本一致。敏感性分析提示，本研究關(guān)于口服中成藥治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎降低血尿酸水平的結(jié)果穩(wěn)定可靠。

表6 血尿酸水平的網(wǎng)狀Meta分析

表7 血尿酸水平的網(wǎng)狀排序

2.5 不良反應(yīng)事件

納入的26篇文獻(xiàn)中有13篇文獻(xiàn)對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道（表8），其中關(guān)于元胡止痛滴丸、痛風(fēng)定膠囊、通絡(luò)開(kāi)痹片、百令膠囊聯(lián)合尿毒清顆粒的4項(xiàng)研究均報(bào)道2組未發(fā)生不良反應(yīng)事件；意珍寶丸聯(lián)合化學(xué)藥的不良反應(yīng)事件率為1%、新癀片的不良反應(yīng)事件率為1.4%、痛風(fēng)舒片聯(lián)合化學(xué)藥的不良反應(yīng)事件率為20%、通滯蘇潤(rùn)江膠囊的不良反應(yīng)事件率為7%、問(wèn)荊合劑聯(lián)合化學(xué)藥的不良反應(yīng)事件率為32.3%、通滯蘇潤(rùn)江膠囊聯(lián)合化學(xué)藥的不良反應(yīng)事件率為2.4%、濕熱痹片（膠囊）的不良反應(yīng)事件率為20%，單純口服常規(guī)化學(xué)藥的不良反應(yīng)事件率為31.5%。

表8 不良反應(yīng)事件分析

3 討論

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎具體的發(fā)病機(jī)制尚未清楚，疾病本身的臨床特征和易復(fù)發(fā)性都降低了患者的生活質(zhì)量，對(duì)于其治療方案的復(fù)雜多樣性同樣為臨床醫(yī)生帶來(lái)了困擾。中西醫(yī)結(jié)合治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎能充分整合化學(xué)藥起效快、快速改善臨床癥狀、緩解副作用、減少不良反應(yīng)的發(fā)生、提高治療方案有效率，具有廣闊的應(yīng)用和研究前景[46-47]。目前國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)上針對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的中成藥品種繁多，臨床上也已有多項(xiàng)對(duì)照研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了不同中成藥治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的有效性、安全性等，但尚缺乏不同中成藥之間直接比較的研究評(píng)價(jià)，因此對(duì)于臨床醫(yī)生選取最佳治療方案尚無(wú)指導(dǎo)及推廣依據(jù)。本研究首次采用網(wǎng)狀Meta分析的方法，比較不同口服中成藥治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效，根據(jù)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行排序，為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎口服中成藥的臨床使用提供更可靠全面的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

本研究最終納入文獻(xiàn)26篇，涉及18種給藥措施，包括單獨(dú)應(yīng)用中成藥、中成藥聯(lián)合應(yīng)用口服化學(xué)藥、單獨(dú)使用化學(xué)藥，涉及14種口服中成藥。研究結(jié)果表明，在提高有效率方面，滑膜炎顆粒聯(lián)合化學(xué)藥＞濕熱痹片（膠囊）聯(lián)合化學(xué)藥＞黃柏膠囊聯(lián)合化學(xué)藥為排序前3的藥物；在降低血尿酸水平方面，百令膠囊聯(lián)合尿毒清顆粒＞通滯蘇潤(rùn)江膠囊＞三黃膠囊聯(lián)合化學(xué)藥為排序前3的藥物；不良反應(yīng)事件的發(fā)生方面，聯(lián)合中成藥的治療方案普遍優(yōu)于單純口服化學(xué)藥治療，發(fā)生率最低的治療方案為如意珍寶丸聯(lián)合化學(xué)藥。鑒于各結(jié)局指標(biāo)排序的差異較大，尚不能提供規(guī)范的最佳中成藥用藥選擇，但值得一提的是在有效率和降低血尿酸水平2結(jié)局指標(biāo)中最差排序均包括了痛風(fēng)定膠囊聯(lián)合化學(xué)藥以及問(wèn)荊合劑聯(lián)合化學(xué)藥。同時(shí)根據(jù)本研究結(jié)果，臨床醫(yī)生可根據(jù)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者不同臨床癥狀嚴(yán)重程度選擇不同中成藥治療方案以達(dá)到最佳治療效果。

本研究存在以下局限性：①納入文獻(xiàn)質(zhì)量整體不高，包括隨機(jī)方法、分配隱藏和盲法實(shí)施不清楚等；②部分干預(yù)措施納入研究數(shù)不足、樣本量較小，會(huì)導(dǎo)致對(duì)比和排序結(jié)果“假陽(yáng)性”的出現(xiàn)；③常規(guī)化學(xué)藥種類和干預(yù)時(shí)間不統(tǒng)一，臨床異質(zhì)性增大；④相關(guān)安全性報(bào)道臨床異質(zhì)性較大，無(wú)統(tǒng)一觀察方法，無(wú)法進(jìn)行定量合并評(píng)價(jià)。

綜上所述，根據(jù)目前統(tǒng)計(jì)研究，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎選擇口服中成藥的治療方案中提高有效率方面首選滑膜炎顆粒聯(lián)合常規(guī)口服化學(xué)藥，在降低血尿酸水平方面首選百令膠囊聯(lián)合尿毒清顆粒。對(duì)于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診療應(yīng)當(dāng)綜合評(píng)估，注重中成藥與常規(guī)口服化學(xué)藥的聯(lián)合應(yīng)用，以最佳化治療效果及減少不良反應(yīng)為基準(zhǔn)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Network Meta-analysis of oral Chinese patent medicine in treatment of gouty arthritis

LI Shu-dong1, XIE Fang1, LIU Yong-li1, GUO Yu-xing2, SHAO Xian-fang3

1. Hunan University of Traditional Chinese Medicine, Changsha 410218, China 2. Affiliated Hospital of Hunan Academy of Traditional Chinese Medicine, Changsha 410006, China 3. Changde Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Hunan University of Traditional Chinese Medicine, Changde 415000, China

To evaluate the efficacy and safety of Chinese patent medicine in the treatment of gouty arthritis by network Meta-analysis, in order to provide evidence for gouty arthritis .The clinical randomized controlled trials (RCT) for the treatment of gouty arthritis with Chinese patent medicine were searched from the databases of CNKI, Wanfang, VIP, CBM, PubMed, Cochrane Library, and Web of Science from the establishment of each database to October 2020. And data extraction and quality assessment were performed according to the Cochrane standards. R Project and GeMTC 0.14.3 were then used for network Meta-analysis.Finally, 26 RCTs with a total sample size of 2358 cases were included, including 1307 cases in the experimental group and 1051 cases in the control group and a total of 14 oral Chinese patent medicines were included. Network Meta-analysis results showed that, in terms of total effective rate, the top three drugs were Synovitis Granules (滑膜炎顆粒)＋WM (Western medicine)＞Shirebi Tablets (Capsules) [濕熱痹片(膠囊)]＋WM＞Huangbai Capsules (黃柏膠囊) ＋WM; In terms of reducing blood uric acid level, the top three drugs were Bailing Capsules (百令膠囊)＋Niaoduqing Granules (尿毒清顆粒) ＞Tongzhi Surunjiang Capsules (通滯蘇潤(rùn)江膠囊) ＞Sanhuang Capsules (三黃膠囊) ＋WM; In terms of adverse reaction events, the treatment combined with Chinese patent medicine was generally better than oral WM treatment alone. The lowest incidence was Ruyi Zhenbao Pill (如意珍寶丸) combined with conventional oral WM.In conclusion, in choosing oral Chinese patent medicine for the treatment of gouty arthritis, Synovitis Granule combined with conventional oral WM is the first choice to improve the effective rate, and Bailing Capsule combined with Niaoduqing Granule is the first choice to reduce the level of blood uric acid level. And for the diagnosis and treatment of gouty arthritis should be evaluated comprehensively, paying attention to the combination of traditional Chinese medicine and conventional oral Western medicine, in order to optimize the treatment effect and reduce adverse reactions as the benchmark.

Chinese patent medicine; gouty arthritis; network Meta-analysis; randomized controlled trial; Bayesian model

R285.64

A

0253 - 2670(2021)13 - 3980 - 14

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.13.021

2021-03-12

湖南省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2019JJ50352）；湖南省中醫(yī)藥科研計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目（201913）；長(zhǎng)沙市科技計(jì)劃項(xiàng)目（kq2004057）；湖南省研究生科研創(chuàng)新項(xiàng)目（CX20200800）

李樹(shù)冬（1994—），男，在讀博士研究生，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)骨傷科。Tel: 18874065941 E-mail: 1144743815@qq.com

邵先舫，男，教授，博士研究生導(dǎo)師。E-mail: 826389265@qq.com

郭玉星，男，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士后。E-mail: 459673129@qq.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]