劉 敏 劉名華 耿鳳豪

1.呼和浩特市第一醫(yī)院老年病科,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000；2.第八十一集團(tuán)軍醫(yī)院藥劑科,河北 張家口 075000；3.第八十一集團(tuán)軍醫(yī)院腫瘤科,河北 張家口 075000

隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)展，每年新發(fā)腦卒中人數(shù)超過(guò)200 0000，其中約90%的腦卒中是由于腦血管血栓形成或血管栓塞造成缺血再灌注損傷引起的。研究表明，腦缺血的急性期，腦組織會(huì)出現(xiàn)腦水腫和腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞凋亡壞死，而壞死細(xì)胞等來(lái)源的細(xì)胞因子的釋放會(huì)激活補(bǔ)體[1]和炎癥反應(yīng)[2]，進(jìn)一步引起繼發(fā)性損傷。因此，研發(fā)靶向于補(bǔ)體、炎癥等在腦卒中病損發(fā)生中具有關(guān)鍵作用的環(huán)節(jié)的輔助治療方案具有極高的商業(yè)和臨床意義[3]。

黃連素(Berberine BBR)是一種提取自小檗屬和黃連類中草藥的異喹啉生物堿，近年來(lái)其心血管保護(hù)等新的臨床應(yīng)用潛能引起人們廣泛關(guān)注，鑒于BBR在抑制缺血再灌注損傷等多方面的藥理作用，我們旨在探索BBR在老年缺血性腦卒中患者治療中的應(yīng)用潛能。本文通過(guò)血清CRP和補(bǔ)體標(biāo)記物C3、C4測(cè)定對(duì)老年腦卒中患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，采取美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)對(duì)神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行鑒定，研究BBR影響腦卒中患者預(yù)后的可能因素。

1 材料與方法

1.1研究對(duì)象 所有病例選自2017年2月-2019年2月呼和浩特市第一醫(yī)院心腦血管疾病科住院病人，共90例，其中男性54例，女性36例，年齡60～79歲，平均年齡(69.88±7.46)歲，均符合1996年中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)及中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì)制定的急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，首次發(fā)病，病程48小時(shí)以內(nèi)，患者對(duì)治療及檢查知情同意。

1.2治療方案

1.2.1分組方法及治療方案 采用隨機(jī)對(duì)照的方法進(jìn)行研究，將缺血性腦卒中患者分為對(duì)照組和研究組,每組各45例。住院期間基礎(chǔ)治療方案如下： 對(duì)照組給予常規(guī)抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊、改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、清除自由基及對(duì)癥等治療。研究組：在對(duì)照組常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上加鹽酸小檗堿片0.7g，tid，po，連續(xù)服用14天。

1.2.2標(biāo)本采集 患者于第2天和第14天清晨空腹抽取靜脈血5ml，離心取血。

1.3觀察指標(biāo)及方法

1.3.1血清CRP及補(bǔ)體C3、C4水平測(cè)定：采用速率散射比濁法進(jìn)行測(cè)定，所用儀器為全自動(dòng)特種蛋白分析儀及配套分析試劑，由呼和浩特市第一醫(yī)院檢驗(yàn)科負(fù)責(zé)測(cè)定。

1.3.2神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分：應(yīng)用NIHSS量表對(duì)患者的神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行評(píng)分，分別于入院后48小時(shí)內(nèi)和第14天進(jìn)行兩次評(píng)定。

2 結(jié) 果

2.1對(duì)照組和研究組臨床資料基線的分析結(jié)果表明，兩組患者在發(fā)病年齡、性別構(gòu)成和NIHSS評(píng)分、血清CRP及補(bǔ)體C3、C4水平等入院初期(入院后第2天)臨床資料上均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異( P>0.05) ，可以進(jìn)一步評(píng)估兩組療效的區(qū)別。(見(jiàn)表1)

表1 對(duì)照組與研究組年齡、性別及發(fā)病48小時(shí)內(nèi)NIHSS評(píng)分的比較

2.2炎癥標(biāo)記物CRP檢測(cè)結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)14天治療，對(duì)照組和研究組患者血清CRP平均水平較入院初期顯著降低(P<0.01)，分別下降33.1%和43.9%；與對(duì)照組相比，研究組患者炎癥指標(biāo)CRP下降明顯(P<0.05)。血清補(bǔ)體標(biāo)記物C3、C4檢測(cè)結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)14天治療，對(duì)照組患者C3、C4水平較入院初期無(wú)明顯改變，而研究組患者補(bǔ)體C3平均水平較入院初期降低19.8%(P<0.01)，補(bǔ)體C4平均水平較入院初期降低10.2%(P<0.05)。神經(jīng)功能缺損程度評(píng)價(jià)結(jié)果統(tǒng)計(jì)表明，經(jīng)過(guò)14天治療，對(duì)照組和研究組NIHSS評(píng)分較入院初期均有所降低(P<0.05)；與對(duì)照組相比，研究組患者NIHSS評(píng)分下降更明顯(P<0.05)。(見(jiàn)表2)

表2 對(duì)照組和研究組血清CRP(mg· l-1)及補(bǔ)體C3、C4(μg· ml-1)水平與NIHSS評(píng)分的比較

3 討 論

C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein CRP)是指在機(jī)體受到感染或損傷時(shí)血漿中急劇上升的蛋白質(zhì)，被認(rèn)為是一種非特異的炎癥標(biāo)志物，大量研究表明CRP對(duì)急性缺血性腦卒中患者預(yù)后有影響。日本福岡卒中研究中心通過(guò)對(duì)3653病例分析證實(shí)，在AIS患者中，與發(fā)病24小時(shí)內(nèi)CRP低表達(dá)患者相比，高表達(dá)患者神經(jīng)功能改善降低為0.8倍(95%CI:0.65-0.97)，神經(jīng)功能惡化升高為1.72倍(95%CI:1.26-2.34)，且這一趨勢(shì)與發(fā)病時(shí)卒中類型、嚴(yán)重程度及是否存在感染性疾病等因素?zé)o關(guān)[4]。我們的結(jié)果表明，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用黃連素可以進(jìn)一步降低AIS患者入院后第14天血漿CRP水平，因此我們推測(cè)黃連素可通過(guò)抑制AIS患者以CRP為代表的炎癥反應(yīng)進(jìn)而影響患者預(yù)后。

補(bǔ)體系統(tǒng)大量激活被證實(shí)與腦組織梗死的發(fā)生密切相關(guān)[5]。此實(shí)驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療14天并不能降低AIS患者血清補(bǔ)體C3和C4的表達(dá)，而在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用黃連素可以降低AIS患者入院后第14天血漿補(bǔ)體C3、C4的水平，提高患者NIHSS評(píng)分。因此，鑒于黃連素在抗凋亡等方面的作用，我們推測(cè)黃連素可抑制AIS發(fā)病過(guò)程中補(bǔ)體系統(tǒng)的過(guò)度激活，進(jìn)而起到減少梗死形成，保護(hù)腦組織、減少神經(jīng)功能損傷的作用。

目前，有關(guān)BBR在腦缺血性疾病中的作用和機(jī)制研尚主要處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，楊紅軍等人證實(shí)作為腦病治療方劑益氣解毒湯的主要成分，BBR和梔子苷在大鼠缺血性腦卒中的急性期具有明顯的協(xié)同保護(hù)作用[6]。我們的臨床研究首次證實(shí)在常規(guī)療法的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用BBR可以進(jìn)一步降低AIS患者血漿CRP的水平，同時(shí)可有效抑制補(bǔ)體C3、C4的過(guò)度激活，進(jìn)而起到降低NIHSS評(píng)分，改善患者預(yù)后的作用。因此我們認(rèn)為黃連素作為一種安全、經(jīng)濟(jì)的傳統(tǒng)用藥，具有拮抗炎癥和補(bǔ)體系統(tǒng)進(jìn)而改善AIS患者預(yù)后的臨床應(yīng)用前景，但相關(guān)機(jī)制和最佳臨床用藥方案還有待進(jìn)一步研究。