韓 娟，牛翠茹，孫慶梅，馬小花，李慧琴，趙 媛

唐氏綜合癥（DS）是非整倍體異常中最常見(jiàn)的染色體異常，DS 發(fā)病率約為1/600～1/800[1]。面部扁平、小鼻翼被認(rèn)為是DS 患兒的特殊表型特征，患兒同時(shí)還表現(xiàn)為智力低下、機(jī)體發(fā)育緩慢等等。患兒出生后沒(méi)有治療方法，目前唯一的方法就是以預(yù)防為主。我們?cè)缙诋a(chǎn)前篩查主要是以NT 值聯(lián)合母體血清學(xué)三聯(lián)篩查方案為主，本研究回顧性分析研究了1085 例胎兒，通過(guò)加入額上頜角（frontomaxillary facial angle，F(xiàn)MF）這一標(biāo)記物，初步探討額上頜角與胎兒頭臀徑（crown-rump length,CRL）的關(guān)系，以及對(duì)早期診斷DS，及早人工干預(yù)降低染色體非整倍體胎兒出生率的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 隨機(jī)選取2019 年1 月～2020 年12 月在我院行孕早期超聲檢查的孕婦1000 例，所有胎兒均為足月分娩胎兒，并產(chǎn)后隨訪無(wú)異常，另選取同期經(jīng)染色體核型確診為DS 的85 例胎兒（其中羊水穿刺確診79 例，臍血穿刺確診1 例，絨毛活檢確診5 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有胎兒均為單胎妊娠，以胎兒CRL 作為孕周判定標(biāo)準(zhǔn)，CRL 選取范圍45～84 mm 之間。孕婦及家屬均知曉本研究的目的并自愿簽署知情同意書(shū)，該研究項(xiàng)目也通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦存在高血壓、糖尿病等影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的慢性疾病者；存在妊娠合并癥及并發(fā)癥者；存在孕早期服藥及放射線接觸史者；存在吸煙飲酒等不良嗜好者。

1.2 研究方法 采用GE 公司E8、E10 超聲儀器，由取得英國(guó)胎兒醫(yī)學(xué)基金會(huì)NT 認(rèn)證證書(shū)的操作者負(fù)責(zé)檢查，超聲測(cè)量CRL、NT 及心率，并觀察腦中線、脈絡(luò)叢、心臟、胃泡、膀胱、四肢、臍帶入口等結(jié)構(gòu)除外嚴(yán)重畸形的胎兒。在胎兒條件允許的條件下進(jìn)行FMF 角的二維測(cè)量，若胎兒條件不佳，則留取胎兒頭部3D 容積圖，后期進(jìn)行脫機(jī)分析。針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)胎兒在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行侵入性檢查，由遺傳實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行染色體核型分析。

1.2.1 測(cè)定NT 值 取胎兒頭胸部正中矢狀面，充分放大圖像，使胎兒頭部和上胸部占據(jù)整個(gè)屏幕，顏面占屏幕的1/2～2/3。測(cè)量不少于三次，誤差不超過(guò)0.2 mm，選取較大值進(jìn)行分析[2]。

1.2.2 測(cè)定FMF 角 應(yīng)清晰顯示4 個(gè)標(biāo)志性結(jié)構(gòu)：額骨外緣、鼻尖和鼻骨（強(qiáng)回聲）、硬腭（強(qiáng)回聲）及間腦（無(wú)回聲），同時(shí)盡可能顯示胎兒的頸項(xiàng)透明層。檢查過(guò)程中存取3 幅二維圖像，至少測(cè)量3 次，誤差不超過(guò)5°，取平均值進(jìn)行分析[3]。需要注意的是測(cè)量11～13+6周胎兒的FMF 角時(shí)，切面的標(biāo)準(zhǔn)程度非常重要，若探頭偏離胎兒正中矢狀切面4°～12°，所測(cè)得的FMF 角可比標(biāo)準(zhǔn)切面大3°以上[4]。

1.2.3 染色體核型檢查適應(yīng)癥 根據(jù)產(chǎn)前超聲檢查結(jié)果，對(duì)結(jié)構(gòu)異常、存在非整倍體標(biāo)記物的胎兒，根據(jù)孕周及適應(yīng)癥進(jìn)行羊膜腔穿刺術(shù)、臍靜脈血穿刺或者絨毛膜活檢，抽取樣本行染色體核型分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析使用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，采用Spearman秩相關(guān)分析FMF 角與CRL的關(guān)系。兩組NT 厚度、FMF 角度均以x±s 表示，行t檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組中胎兒CRL 與FMF 角的關(guān)系 1000例整倍體胎兒樣本中FMF 角多數(shù)呈銳角，F(xiàn)MF 角范圍在72.5°～93.7°，通過(guò)Spearman 秩相關(guān)分析，結(jié)果顯示：r=-0.762，P<0.001，胎兒頂臀徑與額上頜角關(guān)系散點(diǎn)圖（圖1）。

圖1 對(duì)照組額上頜角與頂臀徑關(guān)系散點(diǎn)

2.2 兩組NT 厚度與FMF 角比較 病例組NT 厚度范圍位于1.7～6.8 mm，NT≥2.5 mm 的有67 例（67/85，78.8%），對(duì)照組NT 厚度范圍位于0.8～4.3 mm，NT≥2.5 mm 的有82 例（82/1000，8.2%），病例組胎兒NT 增厚者比例顯著高于對(duì)照組，進(jìn)一步驗(yàn)證NT厚度的增加與DS 的相關(guān)性。對(duì)照組FMF 角為72.5～93.7°，病例組FMF 角為86.6°～96.7°，我們將對(duì)照組FMF 角的第95 百分位（93.1°）作為參考，對(duì)照組中有13 例（13/1000,1.3%）位于參考值以上，病例組有31（31/85，36.5%）位于參考值以上。病例組NT 厚度與FMF 角均顯著高于對(duì)照組，P＜0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表1）。

表1 兩組NT厚度與M 角兩組參數(shù)對(duì)比情況

表1 兩組NT厚度與M 角兩組參數(shù)對(duì)比情況

2.3 病例組聯(lián)合參數(shù)診斷結(jié)果比較 在敏感度上，聯(lián)合NT 厚度與FMF 角度診斷組高于單獨(dú)NT厚度診斷組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在特異度上（P＞0.05），差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表2）。

表2 病例組聯(lián)合參數(shù)診斷結(jié)果比較

3 討論

DS 患兒臨床主要表現(xiàn)為智力障礙、發(fā)育遲緩，以及面部扁平、鼻根低平、小鼻翼、眼距變寬等多種特殊面容[5-6]。從胎兒的發(fā)育周期來(lái)看，最晚孕12 周胎兒的額骨、上頜骨就可以完成骨化，因此NT 超聲檢查被廣泛用于孕11～13+6周的早期診斷，通過(guò)NT厚度測(cè)量來(lái)提示染色體正常與否，從而達(dá)到早期篩查目的。因測(cè)量FMF 角的切面與測(cè)量NT 厚度的切面相似，在NT 厚度篩查時(shí)可以方便地引入，可在不增加檢查次數(shù)的同時(shí)能夠幫助初步篩查出更多的異常胎兒。

產(chǎn)前診斷主要方法分為侵入性和非侵入性兩種方式[7]，侵入性主要是通過(guò)羊水穿刺、臍血穿刺以及絨毛活檢等有創(chuàng)式檢查，在操作過(guò)程中存在流產(chǎn)或引起并發(fā)癥等風(fēng)險(xiǎn)性，因此不能得到廣泛應(yīng)用。非侵入型主要是超聲診斷、母體血清生化檢測(cè)和母體血漿中游離胎兒DNA 測(cè)序等無(wú)創(chuàng)式檢查，近年來(lái)抽血化驗(yàn)、DNA 測(cè)序等非侵入性產(chǎn)前篩查技術(shù)雖被廣泛開(kāi)展起來(lái)，但仍不能代替產(chǎn)前超聲檢查的便捷性、無(wú)創(chuàng)性、可重復(fù)性和較高的安全性[8-9]。隨著產(chǎn)前超聲篩查技術(shù)的日益成熟和積累，臨床對(duì)于胎兒染色體異常的篩查更加重視，篩查時(shí)機(jī)也有從中孕期轉(zhuǎn)向早孕期的發(fā)展趨勢(shì)，而早孕期篩查染色體異常更有臨床價(jià)值。在上世紀(jì)末彩超檢測(cè)NT 厚度被納入作為早孕期超聲篩查的重要參數(shù)，有研究結(jié)果表明，NT 厚度已成為提示胎兒染色體異常最具敏感度和特異度的指標(biāo)[10]，然而單一的指標(biāo)對(duì)DS 的檢出率較低，想要篩查出高風(fēng)險(xiǎn)出生缺陷的人群，篩查指標(biāo)是篩查方案的關(guān)鍵因素，其敏感性及特異性一直是臨床研究中的價(jià)值評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。

我們的研究結(jié)果表明，整倍體胎兒樣本中FMF角多數(shù)呈銳角，通過(guò)Spearman秩相關(guān)分析，結(jié)果顯示：r=-0.762，P<0.001，研究表明11～13+6周的胎兒隨著其CRL 的增加，F(xiàn)MF 角度會(huì)減小，F(xiàn)MF 角與CRL 呈負(fù)相關(guān)。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)胎兒FMF 角度與NT厚度、血清生化指標(biāo)無(wú)明顯相關(guān)性。通過(guò)數(shù)據(jù)分析我們發(fā)現(xiàn)DS 患兒FMF 角顯著大于正常胎兒，DS 患兒FMF 角增大的發(fā)生率是整倍體胎兒的9.6 倍。由于胎兒FMF 角的差別可能與胎兒上頜骨發(fā)育水平和額骨的弧度有關(guān)，F(xiàn)MF 角的增大或減小均可導(dǎo)致顏面部輪廓的改變，DS 胎兒上頜會(huì)出現(xiàn)發(fā)育不良或位置后移現(xiàn)象，F(xiàn)MF 角的測(cè)量可以有助于提示胎兒異常。為DS 在孕早期的超聲篩查提供重要的臨床依據(jù)。增加FMF 角的測(cè)量可明顯提高早孕期DS 的檢出率，明顯提高DS 的早期篩檢的敏感度和特異度。而產(chǎn)前超聲技術(shù)的不斷進(jìn)步使這些特征得以最佳可視化，這些特征又演變成了被用作DS 篩查工具的標(biāo)志物。在染色體正常的胎兒中，F(xiàn)MF 角的大小與胎兒NT 厚度以及母體血清生化之間沒(méi)有直接相關(guān)性。但是將FMF 角的測(cè)量結(jié)合到母親年齡、NT和血清生化的算法中時(shí)，能夠檢測(cè)出94%的DS 患兒，假陽(yáng)性率僅為5%[11]。因此，F(xiàn)MF 角的測(cè)量可能會(huì)改善妊娠早期超聲和生化篩查的性能。

然而，通過(guò)彩超準(zhǔn)確評(píng)估FMF 角需要較長(zhǎng)的學(xué)習(xí)曲線，即使對(duì)于在早期妊娠評(píng)估中經(jīng)驗(yàn)豐富的操作員也是如此。在臨床診斷工作中發(fā)現(xiàn)，有約五分之一的概率可能無(wú)法在15 分鐘內(nèi)獲得胎兒面部的準(zhǔn)確正中矢狀面。雖然FMF 角的測(cè)量可能會(huì)與其他非整倍性超聲標(biāo)記物一起在篩選條件模型中得到一定應(yīng)用，但是將FMF 角度的測(cè)量引入常規(guī)產(chǎn)前超聲篩查之前，還需要大量的樣本進(jìn)行前瞻性研究分析其可行性，使研究結(jié)果更具說(shuō)服力。