張聰　　戴錢姣　　朱瀟冉　　潘穎璐　　戴霞紅

[關鍵詞] 肝衰竭;侵襲性肺感染;伏立康唑;卡泊芬凈;安全性

[中圖分類號] R575.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）14-0115-04

Comparison of efficacy of voriconazole and caspofungin in treatment of invasive lung infection complicated by liver failure

ZHANG Cong1? ?DAI Qianjiao2? ?ZHU Xiaoran1? ?PAN Yinglu1? ?DAI Xiahong3

1.Department of Pharmacy， Shulan（Hangzhou） Hospital Affiliated to Zhejiang Shuren University Shulan International Medical College， Hangzhou? ?310000， China; 2.Department of Hepatobiliary Surgery，the First Affiliated Hospital of Zhejiang University Medical College， Hangzhou? ?310000， China; 3.Department of Infectious Disease， Shulan （Hangzhou） Hospital Affiliated to Zhejiang Shuren University Shulan International Medical College， Hangzhou? ?310000， China

[Abstract] Objective To explore the efficacy of voriconazole and caspofungin in the treatment of invasive lung infection complicated by liver failure. Methods A total of 78 patients with ACLF complicated with IPA who were treated with voriconazole and caspofungin in our hospital from January 2016 to June 2020 were collected as the research subjects. A total of 29 patients treated with voriconazole were included in the voriconazole group， and 49 patients treated with caspofungin were included in the caspofungin group. The changes of liver function indexes and serum inflammatory factors， treatment effects， outcomes and adverse drug reactions were compared between the two groups before and after treatment. Results After treatment， the INR of the voriconazole group was （1.39±0.13）， which was lower than that of the caspofungin group （1.48±0.05）， and the difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. After treatment， the levels of white blood cell （WBC）， proealcitonin （PCT） and C-reactive protein （CRP） were （10.58±1.82） ×109/L， （1.49±0.41） ng/dL， and （34.88±6.44） mg/L in the voriconazole group， which were compared with （9.74±1.11）×109/L， （1.31±0.33） ng/dL， （35.33±6.37） mg/L in the caspofungin group， and no differences were statistically significant（P>0.05）. The improvement rate，and the survival rates after 4 weeks and 6 months follow-up were 89.66%， 68.97% and 58.62% respectively in the voriconazole group，and no statistical significances were observed when those were compared with 85.71%， 67.35% and 57.14% in the caspofungin group（P>0.05）. Conclusion Both voriconazole and caspofungin show good efficacy in the treatment of ACLF complicated with IPA， without obvious side effects.

[Key words] Liver failure; Invasive lung infection; Voriconazole; Caspofungin; Safety

肝衰竭為多種因素引起的嚴重肝功能損傷的終末期肝病，其中慢加急性肝衰竭（Acute-on-chronic liver failure，ACLF）是肝衰竭的主要類型[1]。30%～57%的ACLF由感染誘發(fā)，而并發(fā)感染的ACLF患者病死率是無感染并發(fā)癥者的4倍，其中ACLF并發(fā)侵襲性肺部曲霉菌感染（Invasive pulmonary aspergillus，IPA）病死率超過70%[2]。對于IPA的治療各國際學術組織先后出臺了多項指南，明確推薦使用廣譜抗真菌藥物伏立康唑[3]。但近幾年有研究報道指出其藥動學呈現(xiàn)高度變異性，且存在一定的肝毒性，導致在肝衰竭這一特殊人群的治療中使用受限[4]。卡泊芬凈為棘白菌素類抗真菌藥物，不屬于CYP450酶抑制劑，對肝功能的影響小于伏立康唑，在肝衰竭患者早期抗曲霉菌治療中是否存在優(yōu)勢需要進一步研究[5]。本研究比較伏立康唑與卡泊芬凈治療肝衰竭并發(fā)侵襲性肺感染的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至2020年6月我院肝衰竭患者數(shù)據(jù)庫中使用伏立康唑與卡泊芬凈治療的ACLF并發(fā)IPA患者78例。其中29例使用伏立康唑者納入伏立康唑組，男25例，女4例，平均年齡（45.43±7.44）歲，肝衰竭原因：藥物原因2例、PBC原因1例、單純乙肝原因19例、單純酒精原因2例、乙肝合并酒精5例;49例使用卡泊芬凈者納入卡泊芬凈組，男40例，女9例，平均年齡（47.89±7.57）歲，肝衰竭原因：藥物原因4例、PBC 1例、AIH 1例、單純乙肝例34例、單純酒精6例、乙肝合并酒精3例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標準

納入標準：符合《肝衰竭診治指南（2018年版）》[6]中ACLF診斷標準，經(jīng)影像學檢查、實驗室肝功能指標檢測結合臨床表現(xiàn)確診;IPA的診斷按2016年美國感染病學會（Infectious disease society of America，IDSA）曲霉病指南診斷標準[7]，經(jīng)肺部影像學檢查、微生物學檢測結合臨床表現(xiàn)確診;患者對本研究知情同意，簽署同意書。排除標準：排除多器官功能衰竭基礎（肝衰竭為繼發(fā)因素）;惡性肝臟晚期腫瘤繼發(fā)肝衰竭者。

1.3 方法

兩組患者均給予綜合治療，包括保肝、退黃、促進肝細胞再生等藥物，輸注血漿、白蛋白等支持治療;根據(jù)病情給予抗細菌治療;人工肝治療，乙肝患者給予抗病毒治療。

伏立康唑組抗真菌治療情況：注射用伏立康唑[Pfizer manufacturing deutschland GmbH（德國），國藥準字H20150052]6 mg/kg，加入至100 mL生理鹽水（四川錫成藥業(yè)有限公司，國藥準字H51020841）中靜脈滴注，12 h一次;第2天起劑量降至2 mg/kg，加入至100 mL生理鹽水中靜脈滴注，12 h一次。

卡泊芬凈組抗真菌治療情況：卡泊芬凈（Laboratoires Merck Sharp & Dohme Chibret A，注冊證號H20130 944）靜脈注射首劑70 mg，第2天起50 mg/次，1次/d。

1.4 觀察指標及評價標準

比較兩組患者治療前后肝功能指標[總膽紅素（Total bilirubin，TBIL）、血清白蛋白（Serum albumin，Alb）、國際化比值（Internationalization ratio，INR）、血肌酐（Serum creatinine，Scr）]、血清炎癥因子[白細胞計數(shù)（White blood cell ，WBC）、降鈣素原（proealcitonin，PCT）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）]水平變化情況，記錄治療效果、轉歸情況以及藥物不良反應。

療效評價標準[8]：好轉：咳嗽、咯痰、肺部啰音等癥狀消失或明顯改善，肺部CT檢查可見肺部病灶明顯縮小或消失;無效：未達到上述標準。

TBIL、Alb、Scr使用全自動生化分析儀和配套試劑測定;凝血酶原時間使用全自動血凝儀和配套試劑測定，并計算INR;WBC使用全自動血液分析儀和配套試劑測定;PCT使用免疫發(fā)光分析儀和配套試劑測定;CRP使用免疫熒光分析儀和配套試劑測定。

1.5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后肝功能指標水平比較

兩組治療后TBIL、INR水平均低于治療前，Alb、Cr水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;伏立康唑組治療后INR水平低于卡泊芬凈組，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.2 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

兩組治療后血清WBC、PCT、CRP水平均低于同組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組治療后血清WBC、PCT、CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.3 兩組治療及轉歸情況比較

診治過程中，兩組均采取綜合治療，除內科藥物外，對于兩組患者人工肝治療及碳青霉烯類暴露情況。伏立康唑組29例患者，21例患者有人工肝治療史，6例碳青霉烯類暴露;卡泊芬凈組49例患者，10例有碳青霉烯類暴露。兩組治療后好轉率、隨訪4周存活率、隨訪6個月存活率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.4 藥物不良反應

兩組患者治療期間均未出現(xiàn)皮疹、皮膚瘙癢、關節(jié)疼痛等不良反應，伏立康唑組發(fā)生2例畏光、視物模糊。

3 討論

肝衰竭是多種原因導致的嚴重肝病癥候群，死亡率較高。肝衰竭患者存在代謝—營養(yǎng)不良、免疫紊亂、腸黏膜屏障功能不全，容易繼發(fā)細菌或真菌感染，治療過程中應用廣譜抗生素、人工肝治療及進行侵入性操作等，是肝衰竭并發(fā)侵襲性曲霉菌病的危險因素[9]。我國以慢性加急性肝衰竭最多見，感染是ACLF的常見誘因，也是ACLF常見而嚴重的并發(fā)癥，繼發(fā)侵襲性曲霉菌感染對于肝衰竭患者而言，是不良預后的標桿指標，一旦繼發(fā)真菌感染不僅會加劇病情、延長病程，死亡率明顯升高[10]。目前臨床中ACLF合并IPA感染的確診更多的是依賴癥狀驅動性肺CT篩查，比如使用廣譜抗生素超過3 d仍發(fā)熱、或者有胸痛、呼吸困難、咯血等表現(xiàn)，則立即行肺CT檢查[11]。然而由于ACLF合并IPA感染臨床癥狀缺乏特異性，影像學也缺乏特異性，研究發(fā)現(xiàn)這種癥狀驅動的篩查陽性預測值為61%，陰性預測值為92%[12]。ACLF患者繼發(fā)IPA感染的早期診斷和早期治療仍然面臨極大的挑戰(zhàn)。本研究選取肝衰竭數(shù)據(jù)庫中78例ACLF并發(fā)肺部侵襲性曲霉菌患者進行回顧性分析。在歐美國家藥物性、酒精性、代謝性因素在肝衰竭病因中占重要地位，而在我國乙肝（HBV）感染人群基數(shù)大，是導致的肝衰竭的主要病因，納入的78例ACLF中主要病因是乙肝，部分患者合并酒精肝，有肝硬化基礎者有44例，占56%，因此，在納入的病例中，其肝臟儲備功能較差[13]。

伏立康唑則為第二代三唑類抗真菌化合物，不僅抗真菌譜廣而且抗真菌活性強，可作用于嚴重的真菌感染[14]。伏立康唑是侵襲性曲霉菌病的首選一線治療方案，各國際學術組織先后出臺了多項指南進行明確推薦[15]。目前對于一些嚴重基礎疾病易繼發(fā)侵襲性真菌感染的人群，伏立康唑用于預防性治療，研究表明在異體造血干細胞移植后給予伏立康唑預防性治療臨床療效肯定，耐受性良好，利益-風險平衡分析提示有利結果，成本效益分析的結果亦支持在接受異體造血干細胞移植的患者中使用伏立康唑預防侵襲性真菌感染[16]。目前臨床上對于ACLF并發(fā)IPA患者主要推薦使用伏立康唑或肝臟安全性較好的卡泊芬凈來替代以往的氟康唑[17]。但伏立康唑通過肝臟P450酶代謝，存在潛在肝損害風險，尤其是對于肝功能嚴重失代償患者。伏立康唑的肝毒性與藥物使用的劑量、血藥濃度、或者是細胞色素P450的多態(tài)性相關[18]。而卡泊芬凈是棘白菌素類抗真菌藥物，在肝功能不全患者中使用的安全性較高，但對于ACLF繼發(fā)IPA的療效，有截然相反的兩種報道。2011年Wang等[19]的研究中34例擬診乙肝相關性肝衰竭患者并發(fā)肺曲霉菌病的患者，使用卡泊芬凈進行治療預后不良;而2008年Li等[20]報道的12例肝衰竭并IPA的患者，11例好轉。

本研究納入78例ACLF繼發(fā)IPA感染的患者進行分析，其中29例使用伏立康唑治療，49例使用卡泊芬凈治療，治療前后TBIL及INR有好轉，兩組患者中伏立康唑組（89.66%）患者咳嗽、咯痰、肺部啰音及肺部CT穩(wěn)定或好轉;卡泊芬凈組（85.71%）咳嗽、咯痰、肺部啰音及肺部CT穩(wěn)定或好轉。治療有效，未好轉者多因混合菌感染、疾病進展。隨訪半年，伏立康唑組17例治療存活（58.62%），卡泊芬凈組28例存活（57.14%），肝衰竭為多個因素的臨床綜合征，存在出血、電解質內環(huán)境紊亂、肝昏迷等多種并發(fā)癥影響預后?；仡櫺匝芯勘砻?，伏立康唑及卡泊芬凈治療ACLF繼發(fā)IPA感染患者臨床有效、安全性較高，僅伏立康唑組3例患者轉氨酶反跳、2例患者出現(xiàn)視物模糊、畏光表現(xiàn)，不排除藥物相關性不良反應，建議在肝衰竭患者中使用伏立康唑抗IPA時進行血藥濃度監(jiān)測。

本研究不足之處主要有兩方面：①未對肝衰竭早、中、晚期進行分層分析;②基于樣本量，未對晚期ACLF進行肝移植治療后免疫抑制劑使用過程中繼發(fā)的肺部曲霉菌感染進行分層分析。進一步待前瞻性研究分析伏立康唑和卡泊芬凈治療的優(yōu)劣比較，及基于數(shù)學法則和個體化給藥軟件的精準治療。

綜上所述，伏立康唑及卡泊芬凈治療ACLF并發(fā)IPA療效和安全性好。

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（收稿日期：2020-08-05）