王平晟

河南省南陽市中醫(yī)院 473000

支氣管哮喘為小兒常見呼吸系統(tǒng)疾病,具有發(fā)病率高、病程長、病情遷延等特點[1]。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國哮喘患病人數(shù)約1 500萬，其中兒童占3.34%左右，且近年來隨著環(huán)境變化，其發(fā)病人數(shù)呈增加趨勢，防治形勢相當(dāng)嚴(yán)峻[2-3]。霧化吸入是目前臨床治療支氣管哮喘的重要方案，其中沙丁胺醇霧化最為常用，可有效促進(jìn)支氣管平滑肌生長，抑制微血管滲出，降低氣道高反應(yīng)性[4]。隨著免疫功能紊亂在支氣管哮喘急性發(fā)作中作用的研究深入，調(diào)節(jié)患兒免疫功能逐漸得到眾多學(xué)者重視[5]。細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊是一種無原病性的細(xì)菌凍干溶解產(chǎn)物，具有提高T淋巴細(xì)胞反應(yīng)性、抗病毒、減少反復(fù)呼吸道感染等功效[6]。此外有研究指出，miRNA通過調(diào)控靶基因參與生命體病理生理過程，miR-21、miR-155等異常表達(dá)與哮喘發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[7]。但沙丁胺醇霧化聯(lián)合細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊能否通過調(diào)節(jié)miR-21、miR-155表達(dá)減輕支氣管哮喘患兒病情，臨床鮮有報道，基于此，本研究對此進(jìn)行探討，具體結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年11月—2020年6月我院支氣管哮喘患兒85例，根據(jù)治療方案不同分為觀察組(n=45)、對照組(n=40)。觀察組男24例，女21例，年齡3～12歲，平均年齡(7.06±2.01)歲；病程0.4～5年，平均病程(2.85±1.03)年；誘因：支氣管肺炎27例，支氣管炎13例，上呼吸道感染5例。對照組男21例，女19例，年齡3～12歲，平均年齡(7.59±1.89)歲；病程0.5～5年，平均病程(3.01±0.91)年；誘因：支氣管肺炎25例，支氣管炎11例，上呼吸道感染4例。比較兩組基礎(chǔ)資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；支氣管激發(fā)試驗呈陽性；入組前1個月內(nèi)未接受糖皮質(zhì)激素、抗生素治療；患兒家屬知情本研究并簽署同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肺部感染、支氣管擴張、間質(zhì)性肺疾病等肺部疾病者；合并自身免疫性疾病、過敏性疾病、全身感染者；并發(fā)呼吸衰竭者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法：兩組均予以吸氧、糾正水電解質(zhì)失衡、抗感染等。對照組予以沙丁胺醇(GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd.，批準(zhǔn)文號H20150673)霧化，霧化吸入100～200μg/次，必要時間隔4～8h吸入1次，每天吸入量≤800μg。觀察組予以沙丁胺醇霧化聯(lián)合細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊(OM Pharma SA，批準(zhǔn)文號S20150041)，沙丁胺醇用法用量同對照組，口服細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊3.5mg/次，1次/d，連續(xù)用藥10d停藥20d。兩組均治療3個月后觀察效果。

1.3.2 檢測方法：取晨空腹靜脈血6ml，均分為2份。其中一份采用美國貝克曼庫爾特公司提供的CytoFLEX流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。另一份離心(轉(zhuǎn)速：3 500r/min，離心半徑：8cm，離心時間：10min)，分離取血清，采用PCR法測定miR-21、miR-155水平，試劑盒購自北京天根生化科技有限公司，根據(jù)采用 2-△△Ct法計算miR-21、miR-155相對表達(dá)量。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較兩組療效。評估標(biāo)準(zhǔn)：第1秒呼氣流量(FEV1)增加>35%，咳嗽、喘息、胸悶等癥狀消失為臨床控制；FEV1增加25%～35%，癥狀顯著減輕為顯著緩解；FEV1增加15%～24%，癥狀有所減輕為緩解；未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無效。臨床控制、顯著緩解、緩解計入總有效率。(2)比較兩組治療前后肺功能指標(biāo)，包括FEV1占預(yù)計值百分比(FEV1%)、呼氣峰流速(PEF)、用力肺活量(FVC)。采用麥邦MSA99便攜式肺功能檢測儀檢測。(3)比較兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群，包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。(4)比較兩組治療前后氣道重塑指標(biāo)，包括氣道管腔面積(LA)、氣道管壁面積(WA)、氣道總面積(TA)。采用西門子Definition AS CT儀掃描檢測。(5)比較兩組治療前后氣道炎癥指標(biāo)，包括血清miR-21、miR-155相對表達(dá)量。(6)比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 療效 觀察組總有效率95.56%高于對照組75.00%(P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較[n(%)]

2.2 肺功能指標(biāo) 治療后觀察組FEV1%、PEF、FVC高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組肺功能指標(biāo)對比

2.3 T淋巴細(xì)胞亞群 治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組T淋巴細(xì)胞亞群對比

2.4 氣道重塑指標(biāo) 治療后觀察組LA、TA大于對照組，WA小于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組氣道重塑指標(biāo)對比

2.5 氣道炎癥指標(biāo) 治療后觀察組血清miR-155相對表達(dá)量高于對照組，血清miR-21相對表達(dá)量低于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組氣道炎癥指標(biāo)對比

2.6 不良反應(yīng) 觀察組聲音嘶啞2例、胃腸道反應(yīng)2例、血壓升高1例；對照組聲音嘶啞1例、胃腸道反應(yīng)1例、血壓升高1例、下肢水腫1例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率11.11%(5/45)與對照組10.00%(4/40)對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.035，P=0.852)。

3 討論

《全球哮喘防治創(chuàng)議》[9]、《支氣管哮喘防治指南》[10]均認(rèn)為β2受體激動劑是治療小兒支氣管哮喘的有效藥物。沙丁胺醇是一種非選擇性β2受體激動劑，可有效減輕支氣管黏膜水腫，抑制炎性介質(zhì)釋放，促進(jìn)體內(nèi)炎性物質(zhì)排出，在緩解支氣管哮喘患兒癥狀方面具有顯著效果[11]。但小兒免疫功能較差，治療困難，因此多需聯(lián)合其他藥物治療，以糾正患兒免疫失衡，抑制氣道重塑，促進(jìn)其肺功能恢復(fù)。

免疫調(diào)節(jié)劑既往多用于小兒呼吸道感染的治療，可有效糾正免疫失衡，被認(rèn)為是目前國際治療支氣管哮喘的重要突破[12]。細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊是提取自8種呼吸道常見的呼吸道病原菌，包括金黃色葡萄球菌、草綠色鏈球菌、肺炎雙球菌、肺炎克雷伯菌、化膿性鏈球菌、卡他耐瑟菌、臭鼻克雷伯桿菌、流感桿菌，可調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)各類細(xì)胞因子水平，降低哮喘患兒炎癥發(fā)作頻率，減少小兒感染。楊斯博[13]學(xué)者研究指出，在沙美特羅替卡松粉吸入劑治療支氣管哮喘患兒的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊，治療總有效率由78.57%提高至95.24%，且對調(diào)節(jié)患兒機體免疫力、改善肺功能均有積極作用。本研究首次將沙丁胺醇與細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊聯(lián)合用于支氣管哮喘患兒的治療，結(jié)果顯示，觀察組總有效率95.56%高于對照組75.00%，治療后觀察組FEV1%、PEF、FVC、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組(P<0.05)，且不良反應(yīng)少。細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊具有以下作用機制：(1)以抗原為基礎(chǔ)，刺激免疫因子，誘導(dǎo)自主免疫應(yīng)答反應(yīng)，可增強肺泡中巨噬細(xì)胞與外周血單核細(xì)胞活性，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞成熟，增強機體免疫功能，提高抗感染能力；(2)提高血液中免疫球蛋白水平，并促使其廣泛分布于肺、腸組織，減輕氣道感染，改善哮喘患兒氣道呼吸力學(xué)參數(shù)，增強其呼吸功能；(3)提高氣道黏膜免疫球蛋白A合成、釋放，增加血液中高活性肽巨噬細(xì)胞數(shù)量，減輕氣道炎癥[14]。因此，細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊與沙丁胺醇聯(lián)合可從不同途徑發(fā)揮作用，增強治療效果，有效提高肺功能及免疫功能，且不良反應(yīng)少，安全性高。此外，支氣管炎哮喘患兒由于細(xì)胞外基質(zhì)沉淀、降解失衡，出現(xiàn)氣道重塑，本研究經(jīng)CT掃描發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組LA、TA大于對照組，WA小于對照組(P<0.05)，分析可能與細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊可通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、叉狀頭/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子(Foxp3)水平逆轉(zhuǎn)氣道重塑有關(guān)。

近年來，miRNA在支氣管哮喘早期診斷、靶向治療及預(yù)后判斷中的價值逐漸受到重視。本研究檢測兩組miR-155、miR-21發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清miR-155相對表達(dá)量高于對照組，血清miR-21相對表達(dá)量低于對照組(P<0.05)。miR-155通過調(diào)節(jié)分泌細(xì)胞因子上調(diào)參與炎癥反應(yīng)，miR-21可通過抑制白細(xì)胞介素-12等炎癥因子表達(dá)參與哮喘氣道炎癥控制，相關(guān)研究顯示，隨著支氣管炎患兒病情加重，miR-21相對表達(dá)量呈增加趨勢，miR-155相對表達(dá)量呈降低趨勢[15]。沙丁胺醇可有效減少炎癥介質(zhì)釋放，細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊可抑制肽素生長因子對嗜酸粒細(xì)胞的促成熟作用，降低外周血嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量，二者聯(lián)用能進(jìn)一步降低支氣管炎哮喘患兒氣道炎癥，但具體通過何種作用機制調(diào)節(jié)miR-155、miR-21表達(dá)仍需更多基礎(chǔ)實驗進(jìn)一步深入探究。

綜上可知，支氣管哮喘患兒經(jīng)沙丁胺醇霧化聯(lián)合細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊治療效果顯著，可有效提高免疫功能，減輕氣道炎癥，抑制氣道重塑，促進(jìn)肺功能恢復(fù)，且安全性高。