齊洪濤 張小濤

[摘要]現(xiàn)代治療方案使癌癥病人的生存率得到很大提高，但無(wú)論是傳統(tǒng)的抗癌藥物還是新的靶向抗癌藥物都有很強(qiáng)的心血管毒性作用，可導(dǎo)致心律失常、心力衰竭、心包疾病、心肌纖維化、心肌病、冠心病、瓣膜病、高血壓、血管痙攣和血栓性缺血等，甚至死亡。近年來(lái)，抗癌藥物心臟毒性的機(jī)制及防治研究取得快速發(fā)展，本文主要綜述抗癌藥物心臟毒性的臨床表現(xiàn)、發(fā)生機(jī)制及防治研究的最新進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]心臟毒性;抗腫瘤藥;綜述

[中圖分類號(hào)]R979.1;R595.4

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]2096-5532（2021）02-0309-05

[ABSTRACT]Modern treatment strategies have greatly improved the survival rate of cancer patients， but both traditional antineoplastic agents and new targeted antineoplastic agents have the strong potential to induce cardiotoxicity， which can result in arrhythmias， heart failure， pericardial disease， myocardial fibrosis， cardiomyopathy， coronary artery disease， valvular heart di-sease， hypertension， vasospastic and thromboembolic ischemia， and even death. Recently， rapid development has been achieved for research on the mechanism， prevention， and treatment of cardiotoxicity， and this article reviews the latest advances in the clinical manifestation， mechanism， prevention， and treatment of cardiovascular toxicities.

[KEY WORDS]cardiotoxicity; antineoplastic agents; review

近幾年，由于抗癌藥物研發(fā)的快速發(fā)展，腫瘤病人的預(yù)后得到顯著改善，多種癌癥的死亡率降低。但同時(shí)因強(qiáng)化抗癌治療，抗癌藥物導(dǎo)致的心臟毒性也明顯增加。導(dǎo)致心臟毒性的抗癌藥物，不僅包括傳統(tǒng)的蒽環(huán)類藥物，也包括新型靶向治療的單克隆抗體及小分子酪氨酸激酶抑制劑。心臟毒性的發(fā)生既可能降低病人的生活質(zhì)量，也可能影響病人生存。抗癌藥物導(dǎo)致的心臟毒性包括心律失常、心包炎、瓣膜疾病、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、血栓、心肌缺血、心肌梗死等，而最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的為左心室功能障礙及心力衰竭[1]。目前，預(yù)防、監(jiān)測(cè)及治療抗癌藥物導(dǎo)致的心臟毒性，減少心臟危險(xiǎn)，改善癌癥病人的預(yù)后，是腫瘤及心臟病專家共同面臨的挑戰(zhàn)。本文主要綜述抗癌藥物心臟毒性的臨床表現(xiàn)、發(fā)生機(jī)制及防治研究的最新進(jìn)展。

1 抗癌藥物的心臟毒性

1.1 傳統(tǒng)抗癌藥物

1.1.1 蒽環(huán)類藥物 蒽環(huán)類藥物如阿霉素、道諾霉素、米托蒽醌等是許多化療方案的基本藥物。蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性，分為急性、亞急性和慢性，呈現(xiàn)不同的表現(xiàn)。急性心臟毒性發(fā)生于用藥24 h內(nèi)，相對(duì)少見(jiàn)且沒(méi)有生命危險(xiǎn)，以心電圖改變、心律失常、瞬時(shí)心肌收縮力下降為主要表現(xiàn)。亞急性心臟毒性發(fā)生于用藥數(shù)月后，主要表現(xiàn)為左心室收縮功能障礙及心包炎。慢性心臟毒性常見(jiàn)且更有意義，通常出現(xiàn)在治療1年后，但在此后10年或更長(zhǎng)時(shí)間會(huì)更加明顯。

慢性心臟毒性最常見(jiàn)的表現(xiàn)為舒張性心肌病和充血性心力衰竭，且隨時(shí)間推移，發(fā)生率增加[2]。存活的癌癥兒童心臟病的發(fā)生率明顯高于其兄弟姐妹，在治療17.5年后，與其家中兄弟姐妹相比，其具有更高的發(fā)生充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，冠心病、心力衰竭、瓣膜疾病、心律失常的發(fā)生率也明顯高于健康同齡兒童[3]。蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性與藥物劑量有相關(guān)性，隨藥物蓄積量的增加，心臟毒性發(fā)生率也顯著增加[4]。

1.1.2 非蒽環(huán)類化療制劑 多種非蒽環(huán)類藥物可導(dǎo)致心臟毒性發(fā)生。環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、順鉑、絲裂霉素等幾種烷基化制劑在治療初期即可導(dǎo)致心臟毒性的發(fā)生。環(huán)磷酰胺的心臟毒性可導(dǎo)致心包炎、心肌炎及心力衰竭。大劑量環(huán)磷酰胺（180 mg/kg）使用4 d后，心力衰竭的發(fā)生率為28%，環(huán)磷酰胺造成的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低及心力衰竭具有劑量依賴性，此類藥物可造成心肌缺血損傷[5]。異環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的出血性心包炎的發(fā)生率低于環(huán)磷酰胺，但異環(huán)磷酰胺可使腎功能惡化，延緩有毒物質(zhì)代謝，從而加重心臟毒性。異環(huán)磷酰胺在兒童中應(yīng)用，可造成室上性心動(dòng)過(guò)速、心律失常、ST段和T波改變。異環(huán)磷酰胺的心臟毒性同樣具有劑量依賴性[6]。

氟尿嘧啶和卡培他濱是成人常用的抗代謝藥物。氟尿嘧啶心臟毒性最常見(jiàn)的表現(xiàn)為心肌缺血、心絞痛和心電圖改變。氟尿嘧啶導(dǎo)致胸痛的發(fā)生率為1%～18%[7]，多表現(xiàn)為勞力型心絞痛，也可表現(xiàn)為靜息或變異型心絞痛。心臟毒性通常出現(xiàn)在用藥早期，多發(fā)生在用藥第1～3天，大劑量應(yīng)用和連續(xù)灌注時(shí)毒性更明顯。在兒童中，氟尿嘧啶、順鉑、甲氨喋呤可導(dǎo)致嚴(yán)重但可逆轉(zhuǎn)的左心室收縮功能下降。氟尿嘧啶衍生物卡培他濱較少造成嚴(yán)重的缺血損傷[8]。

天然抗癌藥也可能造成心臟損害。長(zhǎng)春花生物堿藥物如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿，與缺血事件相關(guān)，一些病人由于藥物神經(jīng)毒性，發(fā)生心臟自主神經(jīng)病變，心臟自主神經(jīng)的病變可使心率和血壓受到影響。紫衫類藥物包括紫杉醇和多西他賽。常觀察到的紫杉醇心臟毒性表現(xiàn)為心律失常，包括心動(dòng)過(guò)緩和心臟阻滯，多無(wú)癥狀且可自行終止，也有快速心律失常如心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、房性心動(dòng)過(guò)速發(fā)生的報(bào)道[9]。紫杉醇可導(dǎo)致左心室功能障礙及心肌缺血，導(dǎo)致胸痛的發(fā)生率為0.2%～4.0%。多西他賽治療病人中1.7%發(fā)生急性心肌缺血[10]。依托泊甙在兒童病人中使用，可導(dǎo)致心肌缺血、心肌梗死，甚至心力衰竭的發(fā)生;在成年人中，有使用依托泊甙治療導(dǎo)致動(dòng)脈壓低、心肌缺血、心絞痛和心肌梗死的報(bào)道[11]。在接受大劑量依托泊甙治療的病人中，心力衰竭的標(biāo)志物N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平升高，依托泊甙導(dǎo)致心肌病的風(fēng)險(xiǎn)是環(huán)磷酰胺的5.2倍[12]。

抗腫瘤抗生素博來(lái)霉素可導(dǎo)致缺血性心肌病，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致心包炎。有睪丸癌病人應(yīng)用博來(lái)霉素治療數(shù)年后發(fā)生心肌梗死的報(bào)道[13]。博來(lái)霉素可導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，肺動(dòng)脈高壓可在用藥過(guò)程中發(fā)生，也可在用藥數(shù)年后逐漸出現(xiàn)[13]。

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑三苯氧胺，用于轉(zhuǎn)移性乳癌激素受體陽(yáng)性病人的輔助治療，可增加栓塞和冠心病的危險(xiǎn)。近年來(lái)，多因素分析顯示，芳香化酶抑制劑（依西美坦、阿那曲唑、來(lái)曲唑）作為輔助治療，對(duì)絕經(jīng)后雌激素受體陽(yáng)性乳癌病人的療效優(yōu)于三苯氧胺，但芳香化酶抑制劑長(zhǎng)期應(yīng)用同樣增加了冠心病的危險(xiǎn)性[14]。

鉑制劑化療最嚴(yán)重的遠(yuǎn)期不良后果是血管毒性，包括高血壓、早期動(dòng)脈硬化、冠狀動(dòng)脈疾病、雷諾現(xiàn)象以及血栓事件等，順鉑應(yīng)用于兒童可以造成急性心肌梗死以及舒張性心力衰竭[15]。

1.2 新型抗癌藥物

1.2.1 單克隆抗體 曲妥珠單抗是人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）的單克隆抗體，其應(yīng)用增加了發(fā)生左心室功能障礙的危險(xiǎn)。在單獨(dú)曲妥珠單抗輔助治療的病人中，心功能障礙的發(fā)生率為1.7%～4.1%，LVEF降低的發(fā)生率為7.1%～18.6%;在使用蒽環(huán)類藥物后應(yīng)用，心功能障礙的發(fā)生率為5%，而聯(lián)合蒽環(huán)類藥物使用者心功能障礙的發(fā)生率為27%，在年齡≥50歲、LVEF≤55%的病人中，發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加，如合并心血管危險(xiǎn)因素（高血壓、吸煙、糖尿病等）則發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)更高[16]。多項(xiàng)一期臨床試驗(yàn)對(duì)帕托珠單抗心臟毒性進(jìn)行評(píng)價(jià)，與曲妥珠單抗比較，帕托珠單抗導(dǎo)致心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)較低，部分病人出現(xiàn)腦鈉肽（BNP）水平升高，但LVEF并無(wú)降低[17]。Ado trastuzumab emtansine（T-DM1）是曲妥珠單抗與強(qiáng)效微管抑制劑DM1（美登素提取的細(xì)胞毒素）通過(guò)共價(jià)鍵偶聯(lián)的偶合物。對(duì)于晚期癌癥病人，T-DM1顯示出安全性和有效性。在前期153例HER2陽(yáng)性早期乳癌病人的治療中，T-DM1聯(lián)合其他放化療治療1年，在25個(gè)月隨訪中，4例病人出現(xiàn)無(wú)癥狀LVEF降低，僅1例導(dǎo)致T-DM1治療終止[18]。T-DM1的心臟毒性仍需大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)。

1.2.2 蛋白激酶抑制劑 蛋白激酶抑制劑是主要以酪氨酸激酶為靶目標(biāo)的抗腫瘤制劑，給幾種癌癥治療帶來(lái)革命性療效。拉帕替尼是小分子可逆的酪氨酸激酶抑制劑，靶目標(biāo)是表皮生長(zhǎng)因子受體1（EGFR或HER1）和HER2。在拉帕替尼治療的回顧性分析中，心臟事件的發(fā)生率為1.6%，大多數(shù)心臟事件是無(wú)癥狀和可逆轉(zhuǎn)的，其中2%發(fā)生有癥狀的收縮性心力衰竭[19]。在ALTTO試驗(yàn)中，拉帕替尼單獨(dú)使用或聯(lián)合其他化療藥物使用，Ⅲ/Ⅳ級(jí)心力衰竭（NYHA）的發(fā)生率<1%。舒尼替尼、索拉菲尼是多靶點(diǎn)內(nèi)皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑，相關(guān)的心臟毒性表現(xiàn)包括高血壓、顱內(nèi)血栓和心力衰竭。舒尼替尼、索拉菲尼可導(dǎo)致血管變薄，舒尼替尼破壞包繞血管的外周細(xì)胞，導(dǎo)致血管過(guò)度擴(kuò)張和出血。舒尼替尼在大劑量使用時(shí)，可使QTc延長(zhǎng)，小于1%的病人發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速。另外，舒尼替尼和索拉非尼也是最早報(bào)道可以導(dǎo)致心房顫動(dòng)的藥物。普納替尼是多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，有較高的導(dǎo)致動(dòng)脈血栓發(fā)生率，可導(dǎo)致1%的病人發(fā)生有癥狀的心動(dòng)過(guò)緩，5%的病人出現(xiàn)室上性心動(dòng)過(guò)速[20]。阿昔替尼用于晚期腎細(xì)胞癌的治療，高血壓的發(fā)生率為40%（其中Ⅲ/Ⅳ級(jí)高血壓占16%），深靜脈血栓和短暫心肌缺血的發(fā)生率均為1%，心力衰竭的發(fā)生率低于1%[21]。瑞戈非尼是多種腫瘤相關(guān)的酪氨酸激酶抑制劑，可增加心肌缺血和心肌梗死的發(fā)生率，同時(shí)可導(dǎo)致高血壓。凡德他尼是腫瘤血管形成和腫瘤細(xì)胞增殖激酶抑制劑，用于治療成人進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的髓質(zhì)甲狀腺癌，與心律失常和高血壓相關(guān)，導(dǎo)致QTc延長(zhǎng)的發(fā)生率為16%～18%[22]。埃羅替尼是新的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可使心肌缺血和心肌梗死的發(fā)生率升高。尼洛替尼是治療費(fèi)城染色體陽(yáng)性慢性髓性白血病的一線藥物。使用尼洛替尼治療，有0.3%的病人因顯著QTc延長(zhǎng)而導(dǎo)致心源性猝死，心房顫動(dòng)的發(fā)生率低于1%[23]。依魯替尼為新型的酪氨酸激酶抑制劑，使用該藥的病人心房顫動(dòng)的發(fā)生率為3.5%～10.8%[17]。達(dá)沙替尼是第二代多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，其心臟毒性表現(xiàn)包括胸痛、心包滲出、心功能障礙、心力衰竭、肺動(dòng)脈高壓等，且肺動(dòng)脈高壓在停藥后可能不能完全逆轉(zhuǎn)[24]。

1.2.3 抗血管生成制劑 血管再生對(duì)腫瘤生長(zhǎng)是普遍需要的，這導(dǎo)致了系列通過(guò)抑制血管再生抗腫瘤的藥物的產(chǎn)生。貝伐單抗是以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）為靶向的單克隆抗體。研究顯示，貝伐單抗可以促使血栓形成，導(dǎo)致心絞痛、心肌梗死及心力衰竭[17]。貝伐單抗和其他化療藥聯(lián)合應(yīng)用，增加了動(dòng)脈血栓及靜脈血栓的危險(xiǎn)性[15]，顯著增加了三級(jí)或更嚴(yán)重高血壓的發(fā)生率[25]。

1.2.4 直接Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物抑制劑

伊馬替尼可治療多種癌癥，特別是可用于Ph陽(yáng)性慢性粒細(xì)胞性白血病的治療。有研究對(duì)1 276例血液腫瘤病人進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，22例（1.7%）具有心力衰竭癥狀，8例可能與伊馬替尼治療有關(guān)[26]。

1.2.5 蛋白酶體抑制劑 泛素蛋白酶體系統(tǒng)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換，在維持心臟結(jié)構(gòu)和功能方面發(fā)揮重要作用，以泛素蛋白酶體為靶向目標(biāo)的抗癌藥物，心臟毒性表現(xiàn)為心功能障礙及心力衰竭。硼替佐米是第一個(gè)用于臨床治療的藥物，第一代蛋白酶體抑制劑的心臟毒性表現(xiàn)包括急性肺水腫、心力衰竭、心源性休克，停止蛋白酶體抑制劑使用、給予心力衰竭治療后，心臟毒性癥狀會(huì)迅速消失[27]。卡菲偌米布是第二代蛋白酶體抑制劑，其主要心臟毒性表現(xiàn)為心力衰竭（7%的病人出現(xiàn)心力衰竭或原來(lái)的心力衰竭加重）及心肌缺血。另外，應(yīng)用該藥有2%的病人可出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓，也有用藥1 d后出現(xiàn)因心臟停搏而猝死的報(bào)道 [28]。

2 抗癌藥物心臟毒性的機(jī)制

2.1 蒽環(huán)類藥物

蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性被歸類為“Ⅰ型”，可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡與壞死，呈進(jìn)行性加重并且不可逆轉(zhuǎn)。多種假設(shè)解釋蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的機(jī)制，直至最近，氧化應(yīng)激理論被廣泛接受。蒽環(huán)類藥物抑制一磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK），導(dǎo)致沉默調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）功能障礙和P53堆積，從而加重氧化應(yīng)激反應(yīng);蒽環(huán)類藥物通過(guò)抑制鐵調(diào)節(jié)蛋白1（IRP1）導(dǎo)致鐵代謝中斷，使細(xì)胞內(nèi)鐵堆積，從另一方面強(qiáng)化了氧化應(yīng)激[29]。Andson研究中心提出，蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性與局部異構(gòu)酶Top2b酶有關(guān)，蒽環(huán)類藥物與Top2b酶結(jié)合，導(dǎo)致LVEF值下降及心力衰竭[30]。另有研究發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致藥物在細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，使藥物在細(xì)胞內(nèi)的含量增加，從而增加了發(fā)生心臟毒性的危險(xiǎn)[31]。蒽環(huán)類藥物治療的病人，其心臟間充質(zhì)干細(xì)胞及血循環(huán)中干細(xì)胞群減少，導(dǎo)致心臟對(duì)張力負(fù)荷的代償能力降低，這可以解釋蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的晚發(fā)心臟毒性[32]。

2.2 非蒽環(huán)類藥物

環(huán)磷酰胺等烷基化制劑可直接損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致有毒代謝產(chǎn)物滲出，損傷心肌細(xì)胞，并導(dǎo)致間質(zhì)出血和水腫。缺血性心肌損傷的原因可能是毛細(xì)血管微血栓。環(huán)磷酰胺通過(guò)氧化應(yīng)激可以破壞心肌細(xì)胞呼吸鏈和線粒體內(nèi)膜。環(huán)磷酰胺可以轉(zhuǎn)換為不飽和醛丙烯醛，損傷心肌細(xì)胞。最近的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺抑制心肌組織編碼脂肪酸結(jié)合蛋白和肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ的基因表達(dá)，導(dǎo)致血液中乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶、丙二酰CoA進(jìn)行性增加，對(duì)心肌組織產(chǎn)生病理性損傷，導(dǎo)致心臟毒性發(fā)生[32]。

氟尿嘧啶抗代謝藥物心臟毒性的機(jī)制尚不清楚，推測(cè)與冠狀動(dòng)脈血栓、動(dòng)脈炎、動(dòng)脈痙攣有關(guān)?？赡艿臋C(jī)制包括：藥物直接作用于心肌，激活凝血系統(tǒng)和自身免疫反應(yīng)，通過(guò)氧化應(yīng)激導(dǎo)致心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和發(fā)生自噬，從而導(dǎo)致心臟毒性;氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體功能障礙，觸發(fā)半胱氨酸蛋白酶-3激活，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡和死亡;氟尿嘧啶降解為氟乙酸鹽導(dǎo)致檸檬酸鹽堆積，檸檬酸鹽干預(yù)三羧酸循環(huán);另外，代謝增加導(dǎo)致的能量耗竭，紅細(xì)胞攜帶氧能力的降低導(dǎo)致的心肌缺血，也被認(rèn)為是導(dǎo)致心臟毒性的原因[33]。

天然類抗癌藥紫杉醇，主要通過(guò)抑制微管功能發(fā)揮抗腫瘤作用，這可能也是該藥導(dǎo)致緩慢性心律失常的原因。也有研究認(rèn)為，心律失常和傳導(dǎo)障礙主要由于紫杉醇作用于普氏纖維系統(tǒng)或心臟自主調(diào)節(jié)神經(jīng)引起。博來(lái)霉素導(dǎo)致的心臟毒性與藥物對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的毒性及炎癥反應(yīng)有關(guān)，內(nèi)皮功能障礙加速動(dòng)脈硬化，導(dǎo)致冠心病[34]。

鉑制劑的心臟毒性既可能是由于它對(duì)心肌細(xì)胞的直接毒性作用，也可能是由于氧化應(yīng)激產(chǎn)生的氧自由基的作用。順鉑可以導(dǎo)致血小板激活、聚集，發(fā)揮促凝作用，促使血栓形成。鉑在治療后數(shù)年仍可在血液中檢測(cè)到，小劑量鉑持續(xù)作用于血管內(nèi)皮，可使血管內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致遠(yuǎn)期心血管不良反應(yīng)的發(fā)生。鉑制劑治療使細(xì)胞間黏附分子1水平升高，損傷血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張作用，這些改變可能與心力衰竭的發(fā)生有關(guān)[35]。

2.3 曲妥珠單抗和HER2靶目標(biāo)制劑

曲妥珠單抗導(dǎo)致的左心室功能障礙被歸類為“Ⅱ型”心臟毒性，心臟毒性的癥狀是非劑量依賴性的，而且心肌活檢顯示與超微結(jié)構(gòu)改變無(wú)關(guān)，多數(shù)情況下停藥后可逆轉(zhuǎn)，心功能障礙的機(jī)制可能與心肌頓抑或心肌冬眠有關(guān)。對(duì)于患有嚴(yán)重心臟病的病人，曲妥珠單抗可導(dǎo)致嚴(yán)重不可逆的心臟損害，出現(xiàn)“Ⅰ型”心臟毒性。

許多理論對(duì)曲妥珠單抗導(dǎo)致的心臟毒性進(jìn)行解釋，其中包括曲妥珠單抗心臟毒性與抑制神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1通路有關(guān)。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1通路通過(guò)ErbB2/ErbB4異源二聚體促進(jìn)心肌細(xì)胞存活，曲妥珠單抗抑制神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1通路，導(dǎo)致心臟毒性發(fā)生[36]?，F(xiàn)有理論認(rèn)為，曲妥珠單抗心臟毒性與阻斷心肌細(xì)胞HER2受體有關(guān)，HER2信號(hào)途徑對(duì)心臟增長(zhǎng)、保持心臟功能是必須的，缺失HER2的小鼠顯示擴(kuò)張型心肌病的多個(gè)特征。另外，曲妥珠單抗損傷心肌細(xì)胞氧化/抗氧化平衡，增加心臟氧化應(yīng)激，激活心肌細(xì)胞凋亡途徑。當(dāng)HER2功能阻滯時(shí)，蒽環(huán)類藥物對(duì)心肌的氧化損傷加速，這可以解釋臨床上同時(shí)或序貫使用蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗時(shí)心臟毒性增加的原因[37]。

2.4 多靶點(diǎn)酪氨酸激酶及血管生成抑制劑

血管生成是腫瘤生長(zhǎng)必需的條件，這促生了抗血管生成的抗腫瘤藥物，首先發(fā)展的是抗VEGF藥物，其心臟毒性的機(jī)制包括增加血管阻力、僵硬度及血管生成減少。VEGF缺失導(dǎo)致血管舒張障礙。VEGF抑制促使微血管損傷，導(dǎo)致血栓形成。在張力負(fù)荷增加時(shí)，VEGF抑制導(dǎo)致心臟重構(gòu)加速和心力衰竭。與VEGF靶向制劑相比較，小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑更容易造成心功能障礙和心力衰竭，這與其抑制多種酪氨酸激酶有關(guān)，包括AMPK和血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，缺乏AMPK和PDGF在張力負(fù)荷增加時(shí)，心臟重構(gòu)加速，可迅速發(fā)生心力衰竭[38]。

2.5 蛋白酶體抑制劑

泛素蛋白酶體系統(tǒng)信號(hào)通路促使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、存活。泛素蛋白酶體系統(tǒng)在維持心臟結(jié)構(gòu)和功能方面同樣發(fā)揮重要作用，但蛋白酶體抑制劑導(dǎo)致心臟毒性的機(jī)制尚未明確。

3 心臟毒性的防治

右雷佐生是目前用于降低蒽環(huán)類藥物治療導(dǎo)致心肌病發(fā)生率和嚴(yán)重程度的保護(hù)劑。右雷佐生是鐵螯合制劑，多項(xiàng)研究顯示，在成年及兒童腫瘤治療中，右雷佐生對(duì)使用蒽環(huán)類藥物病人具有心血管保護(hù)作用，可顯著降低蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性。右雷佐生防止了心臟損傷而沒(méi)有干擾抗腫瘤療效。對(duì)心臟損傷高危的病人在蒽環(huán)類藥物治療時(shí)需要同時(shí)應(yīng)用右雷佐生。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，氨磷仃通過(guò)與自由基形成二硫化物，降低循環(huán)中自由基濃度，穩(wěn)定DNA，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化，增加谷胱甘肽產(chǎn)生，而谷胱甘肽具有保護(hù)心肌的作用。由于缺乏大規(guī)模的證明氨磷仃對(duì)心臟有保護(hù)作用的研究，氨磷仃尚沒(méi)有被美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)推薦使用。

有幾種措施被用于降低發(fā)生心臟毒性的危險(xiǎn)，包括限制抗癌藥物蓄積，改變給藥途徑，使用心臟毒性小的藥物，服用心臟保護(hù)藥物，以及用生物標(biāo)志物檢測(cè)心臟毒性早期征象等。目前，已研發(fā)出心臟毒性較低的蒽環(huán)類藥物衍生物（包括脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物），該類藥物降低了藥物蓄積和峰劑量。

對(duì)化療導(dǎo)致的心功能障礙的治療，目前尚沒(méi)有最有效的方案?，F(xiàn)在循證醫(yī)學(xué)心力衰竭治療指南在腫瘤病人中的應(yīng)用療效尚未得到驗(yàn)證。盡管在化療導(dǎo)致的心功能障礙病人中應(yīng)用這些指南也是合理的，但在這些病人中是否也會(huì)取得相同的療效尚不清楚。當(dāng)病人希望有好的預(yù)后以及生活質(zhì)量時(shí)，可以考慮置入心臟除顫器、進(jìn)行心臟同步化治療以及心臟移植等[39]。

[參考文獻(xiàn)]

[1]FANOUS I， DILLON P. Cancer treatment-related cardiac to-xicity： prevention， assessment and management[J]. Medical Oncology， 2016，33（8）：1-11.

[2]RYAN T D， NAGARAJAN R， GODOWN J. Cardiovascular toxicities in pediatric cancer survivors[J]. Cardiology Clinics， 2019，37（4）：533-544.

[3]RYAN T D， NAGARAJAN R， GODOWN J. Pediatric cardio-oncology： development of cancer treatment-related cardioto-xicity and the therapeutic approach to affected patients[J]. Current Treatment Options in Oncology， 2019，20（7）：56.

[4]KHOURI M G， DOUGLAS P S， MACKEY J R， et al. Cancer therapy-induced cardiac toxicity in early breast cancer： addressing the unresolved issues[J]. Circulation， 2012，126（23）：2749-2763.

[5]FRIDRIK M A， JAEGER U， PETZER A， et al. Cardiotoxicity with rituximab， cyclophosphamide， non-pegylated liposo-mal doxorubicin， vincristine and prednisolone compared to rituximab， cyclophosphamide， doxorubicin， vincristine， and prednisolone in frontline treatment of patients with diffuse large B-cell lymphoma： a randomised phase-Ⅲ study from the Aus-trian Cancer Drug Therapy Working Group [Arbeitsgemeinschaft Medikamentse Tumortherapie AGMT]（NHL-14）[J]. European Journal of Cancer （Oxford， England：1990）， 2016，58（5）：112-121.

[6]EFFERTH T， OESCH F. Repurposing of plant alkaloids for cancer therapy： pharmacology and toxicology[J]. Seminars in Cancer Biology， 2021，68：143-163.

[7]CHONG J H， GHOSH A K. Coronary artery vasospasm induced by 5-fluorouracil： proposed mechanisms， existing ma-nagement options and future directions[J]. Interventional Car-diology （London， England）， 2019，14（2）：89-94.

[8]LEONG S L， CHAIYAKUNAPRUK N， LEE S W H. Antineoplastic-related cardiovascular toxicity： a systematic review and meta-analysis in Asia[J]. Critical Reviews in Oncology/Hematology， 2019，141：95-101.

[9]HAN X Q， ZHOU Y， LIU W D. Precision cardio-oncology： understanding the cardiotoxicity of cancer therapy[J]. Npj Precision Oncology， 2017，1：31.

[10]OZKAN T， AYDIN U， AY D， et al. Cisplatin and bleomycin-induced acute peripheral-vascular Stenosis in patient with testicular cancer[J]. Urology Annals， 2016，8（4）：483-485.

[11]VINEETHA V P， RAGHU K G. An overview on arsenic trioxide-induced cardiotoxicity[J]. Cardiovascular Toxicology， 2019，19（2）：105-119.

[12]GIORDANO G， SPAGNUOLO A， OLIVIERI N， et al. Can-cer drug related cardiotoxicity during breast cancer treatment[J]. Expert Opinion on Drug Safety， 2016，15（8）：1063-1074.

[13]KHOURI M G， DOUGLAS P S， MACKEY J R， et al. Cancer therapy-induced cardiac toxicity in early breast cancer： addressing the unresolved issues[J]. Circulation， 2012，126（23）：2749-2763.

[14]BLOOM M W， HAMO C E， CARDINALE D， et al. Cancer therapy-related cardiac dysfunction and heart failure part 1： definitions， pathophysiology， risk factors， and imaging[J]. Circulation Heart Failure， 2016，9（1）：e002661.

[15]CURIGLIANO G， CARDINALE D， DENT S， et al. Cardiotoxicity of anticancer treatments： epidemiology， detection， and management[J]. CA： a Cancer Journal for Clinicians， 2016，66（4）：309-325.

[16]BARISH R， GATES E， BARAC A. Trastuzumab-induced cardiomyopathy[J]. Cardiology Clinics， 2019，37（4）：407-418.

[17]HUSSAIN Y， DRILL E， DANG C T， et al. Cardiac outcomes of trastuzumab therapy in patients with HER2-positive breast?cancer and reduced left ventricular ejection fraction[J]. Breast Cancer Research and Treatment， 2019，175（1）：239-246.

[18]BACHELOT T， CIRUELOS E， SCHNEEWEISS A， et al. Preliminary safety and efficacy of first-line pertuzumab combined with trastuzumab and taxane therapy for HER2-positive locally recurrent or metastatic breast cancer （PERUSE）[J]. Annals of Oncology， 2019，30（5）：766-773.

[19]BABIKER H M， MCBRIDE A， NEWTON M， et al. Cardiotoxic effects of chemotherapy： a review of both cytotoxic and molecular targeted oncology therapies and their effect on the cardiovascular system[J]. Critical Reviews in Oncology/Hematology， 2018，126：186-200.

[20]YI S Y， ZENG L J， KUANG Y， et al. Antiangiogenic drugs used with chemotherapy for patients with recurrent ovarian cancer： a meta-analysis[J]. OncoTargets and Therapy， 2017，10：973-984.

[21]SCHNEIDER C， WALLNER M， KOLESNIK E， et al. The anti-cancer multikinase inhibitor sorafenib impairs cardiac contractility by reducing phospholamban phosphorylation and sarcoplasmic calcium transients[J]. Scientific Reports， 2018，8（1）：5295-5303.

[22]ABDEL-QADIR H， ETHIER J L， LEE D S， et al. Cardiovascular toxicity of angiogenesis inhibitors in treatment of malignancy： a systematic review and meta-analysis[J]. Cancer Treatment Reviews， 2017，53（2）：120-127.

[23]NOVO G， DI LISI D， BRONTE E， et al. Cardiovascular to-xicity in cancer patients treated with tyrosine kinase inhibitors： a real-world single-center experience[J]. Oncology， 2020，98（7）：445-451.

[24]MOUHAYAR E， DURAND J B， CORTES J. Cardiovascular toxicity of tyrosine kinase inhibitors[J]. Expert Opinion on Drug Safety， 2013，12（5）：687-696.

[25]SRIKANTHAN A， ETHIER J L， OCANA A， et al. Cardiovascular toxicity of multi-tyrosine kinase inhibitors in advanced solid tumors： a population-based observational study[J]. PLoS One， 2015，10（3）：e0122735.

[26]DASANU C A， PADMANABHAN P， CLARK B A， et al. Cardiovascular toxicity associated with small molecule tyrosine kinase inhibitors currently in clinical use[J]. Expert Opinion on Drug Safety， 2012，11（3）：445-457.

[27]FRADLEY M G， GROARKE J D， LAUBACH J， et al. Recurrent cardiotoxicity potentiated by the interaction of proteasome inhibitor and immunomodulatory therapy for the treatment of multiple myeloma[J]. British Journal of Haematology， 2018，180（2）：271-275.

[28]EFENTAKIS P， DOERSCHMANN H， WITZLER C， et al. Investigating the vascular toxicity outcomes of the irreversible proteasome inhibitor carfilzomib[J]. International Journal of Molecular Sciences， 2020，21（15）：5185.

[29]RABER I， ASNANI A. Cardioprotection in cancer therapy： novel insights with anthracyclines[J]. Cardiovascular Research， 2019，115（5）：915-921.

[30]MARKMAN T M， MARKMAN M. Cardio-Oncology：

mechanisms of cardiovascular toxicity[J]. F1000Research， 2018，7：113.

[31]HENRIKSEN P A. Anthracycline cardiotoxicity： an update on mechanisms， monitoring and prevention[J]. Heart （British Cardiac Society）， 2018，104（12）：971-977.

[32]LENNEMAN C G， SAWYER D B. Cardio-oncology： an update on cardiotoxicity of cancer-related treatment[J]. Circulation Research， 2016，118（6）：1008-1020.

[33]WICKRAMASINGHE C D， NGUYEN K L， WATSON K E， et al. Concepts in cardio-oncology： definitions， mechanisms， diagnosis and treatment strategies of cancer therapy-induced cardiotoxicity[J]. Future Oncology （London， England）， 2016，12（6）：855-870.

[34]NISHIKAWA T， MIYAHARA E， KURAUCHI K， et al. Mechanisms of fatal cardiotoxicity following high-dose cyclophosphamide therapy and a method for its prevention[J]. PLoS One， 2015，10（6）：e0131394.

[35]KANDURI J， MORE L A， GODISHALA A， et al. Fluoropyrimidine-associated cardiotoxicity[J]. Cardiology Clinics， 2019，37（4）：399-405.

[36]LAYOUN M E， WICKRAMASINGHE C D， PERALTA M V， et al. Fluoropyrimidine-induced cardiotoxicity： manifestations， mechanisms， and management[J]. Current Oncology Reports， 2016，18（6）：35.

[37]DOKMANOVIC M， WU W J. Trastuzumab-induced HER2 phosphorylation： exploring the mechanisms and implications[J]. Receptors & Clinical Investigation， 2014，46（2）：49-50.

[38]GOPAL S， MILLER K B， JAFFE I Z. Molecular mechanisms for vascular complications of targeted cancer therapies[J]. Clinical Science （London， England：1979）， 2016，130（20）：1763-1779.

[39]TOTZECK M， SCHULER M， STUSCHKE M， et al. Cardio-oncology-strategies for management of cancer-therapy related cardiovascular disease[J]. International Journal of Cardiology， 2019，280：163-175.

（本文編輯 馬偉平）