王 嫻，萬(wàn)致婷

(咸寧市中心醫(yī)院/湖北科技學(xué)院附屬第一醫(yī)院，湖北 咸寧 437100)

Sotos綜合征最早是由Juan Sotos于1964年發(fā)現(xiàn)并提出的一種常染色體顯性遺傳的過(guò)度生長(zhǎng)性疾病[1]，臨床主要表現(xiàn)為特殊面容、過(guò)度生長(zhǎng)、智力障礙等。研究[2]表明Sotos綜合征患者90%以上存在包含NSD1基因的5q35染色體微缺失或NSD1基因突變。本病發(fā)病率較低，全世界發(fā)病率僅為0.2/萬(wàn)～1.0/萬(wàn)，絕大多數(shù)患者為散發(fā)型，少數(shù)為家族性遺傳發(fā)病[3]。目前我國(guó)可以檢索到的Sotos綜合征病例比較少，其中新生兒Sotos綜合征僅3例報(bào)道[4-5]，我院于2020年3月診斷了一例新生兒Sotos綜合征，現(xiàn)將臨床資料報(bào)告如下。

1 病例資料

患兒，男，因“生后納差9d”于2020年3月9日收住我院?；純合档?胎第1產(chǎn)，胎齡40+1周，經(jīng)剖宮產(chǎn)娩出，出生時(shí)無(wú)窒息，羊水、臍帶、胎盤(pán)無(wú)異常，生后患兒吃奶較差，第2d因突發(fā)全身青紫半小時(shí)轉(zhuǎn)往當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，予以置溫箱、鼻導(dǎo)管給氧、維持血糖穩(wěn)定、補(bǔ)充維生素K1、抗感染(頭孢他啶)、光療退黃、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)(鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子)等治療，患兒血糖恢復(fù)正常，但吃奶吸吮力弱，奶量20～40mL/次，反應(yīng)激惹，頻繁四肢抖動(dòng)，后轉(zhuǎn)至我院。母孕期無(wú)特殊。體格檢查：體溫36.5℃，心率138次/min，呼吸52次/min，血氧飽和度98%，頭圍37cm，骨縫寬，前囟3.5cm，身長(zhǎng)53cm，反應(yīng)激惹，頻繁四肢抖動(dòng)，刺激時(shí)為甚，皮膚輕度黃染，頭大，前額突出，雙眼裂外下斜，下頜尖，雙手通貫手，右足外翻，肛門(mén)6點(diǎn)鐘方向有贅生物伴色素沉著，頸軟，雙肺呼吸音清，心律齊，心音有力，未聞及雜音，腹軟，肝右肋下約2cm，質(zhì)軟，脾未及，腸鳴音正常，四肢肌張力高。輔助檢查：血糖：2.8mmol/L，乳酸：6.0mmol/L↑，輸液后復(fù)查血糖：5.6mmol/L。血常規(guī)、CRP、腎功能、電解質(zhì)均正常。肝功能：總膽紅素 172.11μmol/L，直接膽紅素 11.46μmol/L，間接膽紅素160.65μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶19U/L。血氨51μmol/L。尿常規(guī)正常。振幅整合腦電圖：背景活動(dòng)連續(xù)，睡眠-覺(jué)醒周期與胎齡不符，癲癇反復(fù)發(fā)作，重度異常aEEG。頭顱MRI：①左側(cè)側(cè)腦室體部旁軟化灶、雙側(cè)側(cè)腦室稍增寬；②新生兒缺氧缺血性腦病。腦脊液結(jié)果無(wú)異常。TORCH全套未見(jiàn)異常。串聯(lián)質(zhì)譜：所測(cè)氨基酸和?；鈮A譜無(wú)顯著異常。尿有機(jī)酸分析：戊二酸輕度增高。外周血染色體核型分析：46，XY。

在征求患兒家屬知情同意的基礎(chǔ)上，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后行基因檢測(cè)，取外周靜脈血2mL，送武漢康圣達(dá)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所檢測(cè)，使用核酸自動(dòng)提取儀(RBC Bioscience Mag Core HF16 P lus Automated Nucleic Acid Extractor)提取基因組DNA。使用Nano Drop 2000檢測(cè)基因組DNA濃度及純度(A260和A230)，同時(shí)瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)基因組DNA的完整性。取合格的基因組DNA250ng，采用Thermo Fisher公司的Cyto Scan 750K芯片篩查全基因組拷貝數(shù)變異(Copy Number Variation，CNV)。采用Chromosome Analysis Suite軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。以缺失(Loss)/嵌合缺失(Loss Mosaic)≧200kb(探針數(shù)≧50)，重復(fù)(Gain)/嵌合重復(fù)(Gain Mosaic)≧400kb(探針數(shù)≧50)，嵌合比例≧10%；純合區(qū)域(ROH)≧10Mb(常染色體)的閾值來(lái)篩選全基因組CNV，篩選結(jié)果顯示包含NSD1基因的5q35.2q35.3區(qū)段存在2.02Mb的缺失，如圖1(封三)。

診斷及治療：① Sotos綜合征；②新生兒高膽紅素血癥；③新生兒低血糖。入院后給予止驚(苯巴比妥、咪達(dá)唑侖)、維持血糖穩(wěn)定、退黃(藍(lán)光照射)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、新生兒撫觸等治療，患兒抽搐漸緩解，住院18d后出院。囑兒童保健科隨訪。2020年7月27日隨訪時(shí)患兒近5個(gè)月，頭圍44.2cm(75～90百分位)，身長(zhǎng)68.4cm(75～90百分位)，體重7.9kg(50～75百分位)，能逗笑，豎頭不穩(wěn)，視覺(jué)反應(yīng)遲鈍，雙手緊握拳，肌張力高，不能維持坐位，Gesell發(fā)育評(píng)估：動(dòng)作能45(相當(dāng)于2.2月)，應(yīng)物能41(相當(dāng)于2月)，語(yǔ)言能45(相當(dāng)于2.2月)，應(yīng)人能45(相當(dāng)于2.2月)。

2 討 論

Sotos綜合征又稱腦性巨人癥或兒童巨腦綜合征[5]。Cole等[6]于1994年在分析了79例患兒的基礎(chǔ)上提出了該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①特殊面容：額頭突出、眼裂外下斜、眼距寬、下頜尖長(zhǎng)、腭弓高、顳部毛發(fā)退化稀疏等；②過(guò)度生長(zhǎng)：頭圍和身高大于同胎齡兒的第97百分位；③X射線檢查顯示骨齡超前；④發(fā)育遲緩：語(yǔ)言和學(xué)習(xí)障礙，短期記憶和抽象思維能力缺陷，可伴有不同程度的智力低下等。此外，還可有早期喂養(yǎng)困難、低血糖、黃疸、肌張力低下、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性差、癲癇等非特異性表現(xiàn)。本例患兒有過(guò)度生長(zhǎng)表現(xiàn)：頭圍37cm(>97百分位)、身長(zhǎng)53cm(95～97百分位)，出生體重4200g(>第97百分位)，特殊面容：前額突出、雙眼裂外下斜、下頜尖，還有雙手通貫手、右足外翻、肛門(mén)有贅生物伴色素沉著，出生后有喂養(yǎng)困難、低血糖的表現(xiàn)，有黃疸，但程度不重，可能與住院期間給予光療退黃治療有關(guān)。此外，本例患兒還有驚厥(頻繁四肢抖動(dòng))、肌張力增高、腦電圖異常(可見(jiàn)癲癇反復(fù)發(fā)作)的表現(xiàn)。其中肌張力增高的表現(xiàn)與以往文獻(xiàn)報(bào)道[4-5，7]不同，且患兒目前生后5個(gè)月仍有肌張力增高。陸續(xù)有報(bào)道[7-9]Sotos綜合征也有其他異常表現(xiàn)，例如：先天性心臟病，如動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、房間隔缺損等，泌尿生殖系統(tǒng)畸形，如重復(fù)腎、腎缺如、膀胱輸尿管反流、尿道下裂、隱睪等，骨骼畸形如脊柱側(cè)彎、膝內(nèi)翻、膝外翻、先天性髖關(guān)節(jié)脫位等。少數(shù)可發(fā)生腫瘤如神經(jīng)外胚層腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤等。可有非特異性的神經(jīng)影像學(xué)改變，如頭顱MRI提示腦室三角區(qū)信號(hào)異常、胼胝體發(fā)育不良、枕角異常、腦室擴(kuò)大等。

國(guó)外對(duì)Sotos綜合征進(jìn)行了遺傳學(xué)基礎(chǔ)的研究，發(fā)現(xiàn)NSD1基因的單倍劑量不足是Sotos綜合征的主要遺傳學(xué)基礎(chǔ)，NSD1作為促進(jìn)生長(zhǎng)基因的輔阻遏物發(fā)揮作用[10]。NSD1廣泛表達(dá)于大腦、腎臟、骨骼肌、脾、胸腺，并在肺部有少量表達(dá)[11]。遺傳病的基因型與表現(xiàn)型有一定的相關(guān)性。研究顯示[9]，NSD1基因突變和包含NSD1的5q35微缺失的患者均存在兒童期過(guò)度生長(zhǎng)、智力障礙、肌張力降低、反射亢進(jìn)等表現(xiàn)，而心血管疾病、泌尿系統(tǒng)畸形、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常多見(jiàn)于5q35微缺失的患者。且與NSD1基因突變患者相比，5q35微缺失患者智力障礙的程度較重，過(guò)度生長(zhǎng)的表現(xiàn)較輕。本例患兒出生時(shí)生長(zhǎng)過(guò)度表現(xiàn)明顯，頭圍大于第97百分位，身長(zhǎng)在第95至97百分位之間，但隨后生長(zhǎng)趨勢(shì)變緩，近5個(gè)月時(shí)，頭圍及身高均在第75至90百分位之間，存在智力障礙、運(yùn)動(dòng)落后(相當(dāng)于2～2.2月)。本例患兒生后有低血糖表現(xiàn)，與日本學(xué)者報(bào)道的5例新生兒期發(fā)生低血糖的Sotos綜合征的文獻(xiàn)[12]一致。Sotos綜合征新生兒期發(fā)生低血糖，既往認(rèn)為與早期喂養(yǎng)困難有關(guān)，但日本學(xué)者提出新生兒期低血糖可能與暫時(shí)性的高胰島素血癥有關(guān)[12]。因Sotos綜合征是遺傳性疾病，確診時(shí)應(yīng)考慮對(duì)父母行基因檢測(cè)。遺憾的是本例患兒父母未行基因檢測(cè)明確遺傳方式，但建議患兒父母第2胎時(shí)需行產(chǎn)前診斷及遺傳咨詢。

Sotos綜合征的診斷主要依據(jù)于特殊面容、過(guò)度生長(zhǎng)、智力障礙等臨床表現(xiàn)及基因檢測(cè)。鑒別診斷需與其他生長(zhǎng)過(guò)快的疾病鑒別，如脆性X綜合征、Weaver綜合征、Marshall-smith綜合征、Beckwith-Wiedemann綜合征等。對(duì)于這些綜合征僅根據(jù)臨床表現(xiàn)來(lái)診斷往往比較困難，需依賴染色體和基因檢測(cè)進(jìn)行確診。

Sotos綜合征新生兒期主要為對(duì)癥治療。針對(duì)喂養(yǎng)困難、低血糖，可采取鼻飼喂養(yǎng)、輸注葡萄糖等方法；黃疸的患兒以光療退黃為主；對(duì)于智力落后、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩的患兒應(yīng)盡早進(jìn)行康復(fù)治療。此外，應(yīng)建立隨訪制度，根據(jù)不同階段情況制定針對(duì)性的治療方案。對(duì)于疑似該病的患兒應(yīng)該進(jìn)行全面、系統(tǒng)的檢查，以發(fā)現(xiàn)其他系統(tǒng)的異常。學(xué)齡期兒童常存在學(xué)習(xí)障礙和行為異常，需要父母、學(xué)校和醫(yī)生的共同配合?；純耗暧讜r(shí)身高增長(zhǎng)過(guò)快，但多數(shù)青春期前后停止異常生長(zhǎng)，成年后身高常趨于正常。

綜上所述，臨床上對(duì)于生長(zhǎng)過(guò)快，同時(shí)伴有驚厥、肌張力異常、低血糖等癥狀的患兒，需行基因檢測(cè)以明確診斷。本例患兒有肌張力增高表現(xiàn)，與以往文獻(xiàn)報(bào)道[4-5，7]中肌張力低下的表現(xiàn)不同，有助于對(duì)Sotos綜合征的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。確診后主要以對(duì)癥治療為主，后期需長(zhǎng)期隨訪，采取針對(duì)性的干預(yù)及治療措施，以提高Sotos綜合征患兒的生活質(zhì)量。