李青卓，梅興國，吳基良*

(1.湖北科技學院，湖北 咸寧 437100；2.軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所)

衰老不僅指容顏的老去，它是一種人類自然現象，隨著時間的推移，生理完整性逐漸喪失，身體器官功能受損，以及多種程度的殘疾，最終導致死亡[1]。最近有報告指出，使用煙酰胺單核苷酸(NMN)可以延緩衰老，甚至讓人外貌都年輕化。日本是第一個開始研究NMN用于人類臨床的國家[2]，在一些實驗動物模型中，NMN被證明可以延緩動物的正常衰老[3]。有研究表明，在衰老過程中，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平在多個器官中顯著降低[4]，NAD+水平的下降是衰老的基本特征；SIRT1是一種依賴NAD的蛋白質脫乙酰酶，參與了分子時鐘成分的調制，NAD+含量的增加，可以提高SIRT1的活性，從而恢復老年小鼠的晝夜節(jié)律系統[5]。

Mills等[6]通過對試驗組小鼠進行為期12個月的給藥，與對照組相比，NMN給藥可以有效減輕小鼠與年齡相關的生理衰退，抑制年齡相關的體重增加，增強能量代謝，促進體力活動，改善胰島素敏感性和血脂譜，改善眼睛功能和其他病理生理；并且通過測定小鼠血小板、血液化學面板、尿液檢查細胞毒性，發(fā)現NMN沒有任何明顯毒性或有害影響，表明了NMN的安全性；并且口服NMN在肝臟和骨骼肌等外周器官中被迅速吸收并轉化為NAD+。鑒于NAD+水平在老化或健康跨度減少的條件下下降，表明NAD+水平的降低可能是衰老的主要原因，因此，可以通過補充NMN,以增加NAD+含量，從而延緩衰老，并阻止與年齡相關的某些疾病。本綜述將從NMN在與年齡相關疾病(糖尿病、肥胖、神經性疾病)中的應用進行闡述。

1 糖尿病

在我們的現代生活方式中，二型糖尿病(T2DM)已經成為流行病，糖尿病是以高血糖為特征的代謝疾病，并伴有許多并發(fā)癥，現已成為僅次于癌癥的危險性疾病。研究發(fā)現糖尿病患者大腦中NAD+水平明顯降低，促使學者們對提高NAD+含量來預防糖尿病的研究進行探究。

Yoshino等[7]為了研究NMN治療小鼠飲食和年齡引起的糖尿病的病理生理學，建立了糖尿病小鼠模型以及挑選自發(fā)形成的糖尿病小鼠，給糖尿病小鼠注射腹腔注射NMN(500mg/kg)后，15min內迅速出現在小鼠的血漿、肝臟、白色脂肪組織和胰腺中；然后在60min內，NMN被立即用于NAD+生物合成，導致肝臟中NAD+濃度顯著增加，說明NMN改善了年齡誘導的T2DM小鼠及飲食誘導的小鼠的葡萄糖不耐受和脂質譜，且不影響非糖尿病小鼠的葡萄糖穩(wěn)態(tài)。Revollo等[8]的研究結果也證明小鼠糖耐量及胰島素分泌的改善可通過補充NMN來實現。Chandrasekaran等[9]用STZ建立了糖尿病大鼠模型，得到了同樣的實驗結果。Caton等[10]的研究表明NMN還可以通過抑制胰島細胞的IL-1β來增加細胞外煙酰胺磷?；D移酶濃度，改善炎癥介導的胰島細胞功能障礙，從而恢復β細胞的胰島素分泌。以上研究表明NMN干預治療可以調節(jié)實驗動物糖代謝、降低血糖、改善糖尿病狀況。

2 肥 胖

肥胖是全球性的健康問題，且患病率不斷上升。據報道，在2018年下半年有關減肥的搜索次數高達6億次，2019年中國肥胖率達到12%，占據榜首，麥肯錫全球研究所在2014年發(fā)布報告，如果繼續(xù)保持目前的增長速度，到2030年，全球將有近一半的成年人超重或肥胖[11]。

NMN可以以劑量依賴性的方式減少與年齡相關的體重增加，并得到了實驗驗證[6]，在該實驗中，100mg/kg和300mg/kg劑量的NMN，連續(xù)12個月給藥，能夠分別降低小鼠4%和9%的體重，與對照組相比，小鼠在生長和食欲方面沒有任何損害。肥胖和糖尿病的病理之間存在著相互聯系，肥胖通過改變導致線粒體功能障礙的生化途徑而對健康產生負面影響，肝線粒體通過NAD+和NADH水平的變化而降低ATP的產生導致胰島素抵抗和2型糖尿病[12]。Uddin等[13]人通過高脂肪飲食(HFD)小鼠模型比較NMN和6周運動對肥胖小鼠的治療效果。在實驗中以500mg/kg的劑量持續(xù)17d口服NMN，成功增加了肌肉和肝臟中因肥胖而減少的NAD+的含量，但運動僅使肌肉中NAD+含量增加；NMN治療還改善了代謝紊亂，如葡萄糖不耐受和降低肝檸檬酸合成酶活性，使肝臟中線粒體功能標志物的變化大于肌肉變化，所以NAD前體的療法可能會有效地治療與肥胖相關的肝病。

3 神經性疾病

3.1 阿爾茨海默病(AD)

AD是老年人癡呆最常見的原因，衰老是最重要的危險因素。線粒體功能障礙是衰老的標志，已在各種與年齡相關的疾病中被發(fā)現[14]，動物模型的最新研究表明[15]，線粒體功能障礙是AD的主要表征，增強線粒體功能成為了潛在的治療AD的手段。NMN被發(fā)現可以改善老年性疾病的線粒體功能[16]。Long等[17]給APP/PS1小鼠注射NMN，觀察線粒體形態(tài)，測耗氧量，對小鼠的APP、Sirt1、PGC-1α進行測定，結果發(fā)現呼吸功能恢復正常，APP降低，Sirt1、PGC-1α水平增加且線粒體形態(tài)恢復正常，表明NMN能改善線粒體的生物能和動力學；另發(fā)現NMN可以彌補AD小鼠模型中NAD+的損失，并減少了具有針對神經元線粒體的熒光蛋白的小鼠的線粒體碎片，且沒有任何副作用。Chandrasekaran等[9]的實驗也表明NMN治療可以改善糖尿病引起的線粒體呼吸減少，阻止糖尿病引起的認知障礙和海馬神經元數量減少。Hosseini等[18]給大鼠(3個月和24個月)進行NMN和褪黑素單獨或聯合用藥，給藥28d，采用巴恩斯迷宮和新物體識別測試對空間記憶和情景記憶進行評估，發(fā)現NMN和褪黑素單獨或聯合使用可以延緩衰老引起的記憶障礙；通過對活性氧、ATP水平及線粒體膜電位測定，對前額葉皮層和海馬區(qū)的凋亡和線粒體功能的改變進行評估，其結果表明聯合給藥降低了前額葉皮層和海馬區(qū)的線粒體功能障礙和凋亡細胞數量。該實驗表明NMN和褪黑素單獨或聯合(更有效)可能通過抑制線粒體通透性和增強抗氧化途徑來增強神經保護作用，改善認知功能。但在上述研究中使用的是低劑量(100mg/kg)給藥，更高劑量的NMN給藥或者更長時間的給藥是否會取得更好的效果尚不清楚。

Aβ低聚物是治療AD的主要神經毒性藥物，在AD患者腦中形成淀粉樣斑塊，還會抑制海馬長期增益效應(LTP)，NMN被發(fā)現可以保護Aβ低聚物引起的認知障礙[19]。Yao等[20]給APP/PS1小鼠皮下注射NMN來探究NMN是否可以通過抑制JNK的激活來逆轉AD，結果發(fā)現NMN治療很大程度上改善了AD模型中小鼠的主要病理特征，主要包括認知障礙、神經炎癥、Aβ病理以及突觸損傷，實驗表明NMN處理通過介導APP裂解分泌酶的表達，抑制APP的JNK激活和淀粉樣生成過程，證明NMN至少部分是通過抑制JNK的激活來逆轉AD。Tarantini等[21]發(fā)現通過給高齡小鼠補充NMN，可以增加內皮細胞NO介導的血管舒張來挽救NVC(神經血管耦合)反應，改善認知功能，證明NMN對老齡小鼠有腦微血管保護作用。

3.2 腦出血

腦出血(ICH)是腦卒中的一種，病發(fā)率和死亡率都很高，存活下來的人往往有嚴重的神經損傷。ICH損傷可分為兩個階段，首先血腫形成對鄰近組織造成機械損傷，然后血腫引起病理改變造成繼發(fā)性損傷[22]。

Wei等[23]在膠原酶誘導的ICH小鼠模型研究表明，在ICH發(fā)作30min尾靜脈注射NMN，在2h和6h后，NAD+水平升高，對肌肉萎縮性側索硬化癥和腦缺血性中風具有保護作用；此外，NMN治療雖然不降低血腫體積和血紅蛋白含量，但可以明顯減輕腦出血區(qū)腦水腫、腦細胞死亡、神經炎癥、氧化應激、細胞間粘附分子-1表達、小膠質細胞活化和中性粒細胞浸潤，表明NMN可以用于ICH的治療。Shu等[24]以膠原酶誘導的小鼠為模型，研究NMN對大腦中動脈閉塞(MCAO)模型腦梗死出血性轉化的保護作用。在該研究中將實驗分為假手術組、模型組和給藥組，在ICH發(fā)作1h后尾靜脈注射NMN，在24h后對小鼠周圍組織的神經功能、腦水腫、血腫體積、體重、出血量、RNA表達水平、凋亡、炎癥因子和活性氧含量進行綜合分析，結果發(fā)現，與其他兩組比較，給藥組對小鼠出血量及血腫體積無明顯影響，對神經功能有顯著的恢復作用，對腦水腫、炎癥因子、體重和細胞凋亡均有顯著改善作用。上述研究表明NMN在膠原酶誘導的腦出血模型中有著積極作用。

4 總 結

綜上所述，NMN作為NAD+的一個關鍵中間體，在動物實驗中給人提供了令人信服的證明：NMN靜脈給藥能夠有效提高大腦在內的各種外周組織的NAD+含量，表明NMN可以跨越血腦屏障；NMN腹腔給藥能有效提高海馬區(qū)和下丘腦取的NAD+水平；長期口服NMN給藥能夠有效提高與年齡相關個組織的NAD+水平，且無不良反應，具有良好的耐受性。這些NMN的影響突出了NAD+中間體作為人類有效抗衰老干預措施的預防和治療潛力，近期臨床試驗開始評估NMN在人類中的安全性。

最近的一項臨床研究表明NMN的單次口服給藥不會引起任何明顯的臨床癥狀，除了在正常范圍內血清膽紅素水平升高和血清肌酐、氯化物和血糖水平下降，且其變化與NMN的劑量無關。鑒于NMN的安全無毒、無明顯副作用且耐受性良好等特點，在未來老年受試者中補充NMN的臨床試驗是可行的，但服用的劑量、時間長短以及其作用機制和代謝動力學也要進一步研究。