袁勇，付燕，趙夢茹，何大方

(1.昆明市婦幼保健院，云南昆明 650000；2.昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院，云南昆明 650000)

EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)是一種人類常見的γ皰疹病毒，全球至少90%的成年人血清EBV抗體陽性[1]，它也是一種人類癌癥病毒，包括伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、T/NK細胞淋巴瘤等[2]。慢性活動性EBV感染(chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBV)是EBV持續(xù)性感染引起的一種嚴重致死性疾病，該病在中國和日本等東亞國家兒童中常見，預后極差，已受到廣泛關注[3]，2016年世界衛(wèi)生組織已將其歸為淋巴瘤分類淋巴組織增生性疾病[4]。本研究通過臨床藥師對1例兒童慢性活動性EBV感染患兒的藥學監(jiān)護實踐，探討臨床藥師參與兒童CAEBV的個體化治療方案制定、藥物使用安全性及不良反應監(jiān)測方面的切入點，以期為兒童CAEBV的診治提供參考。

1 病例資料

患兒，男，14歲，體質量36 kg，體表面積1.17 m2，因“間斷發(fā)熱4 d”于2019年2月18日入院。2018年8月11日患兒因為蚊子叮咬后出現(xiàn)面部丘疹樣皮疹、發(fā)熱，在當?shù)蒯t(yī)院住院治療。給予阿昔洛韋0.18 g，q8h治療15 d后，患兒體溫平穩(wěn)、皮疹結痂后出院。出院數(shù)日后再次出現(xiàn)發(fā)熱，返院繼續(xù)輸注阿昔洛韋0.18 g，q8h治療10 d，體溫降至正常出院。2019年2月15日患兒再次被蚊子叮咬后出現(xiàn)發(fā)熱，最高達39.3 ℃，左手腕部可見一個丘疹水皰樣皮疹，腹股溝區(qū)可見一包塊突起。當?shù)蒯t(yī)院EB病毒DNA定量測定提示EB病毒感染，腹部B超提示脾臟輕度腫大，給予輸注頭孢唑肟1.8 g，q8h治療 4 d，更昔洛韋0.18 g，bid，治療1 d，患兒仍有發(fā)熱，轉入我院。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏96次/分，呼吸19次/分，一般情況可，無貧血貌，全身未見出血點。左頸后可觸及1個大小約1 cm×1 cm腫大淋巴結，質硬，輕壓痛，左手腕部可見1個大小約1 cm×1 cm結痂創(chuàng)面，局部有黑色痂皮覆蓋。左側腹股溝區(qū)可見1個大小約4 cm×5 cm向外突起包塊，包塊質硬，無波動感，無壓痛，活動度差。脾臟在肋下三橫指處可觸及，質地軟，邊緣銳利，未觸及包塊。既往史：否認傳染病、肝炎、瘧疾及進食生肉病史。家族史：母親堂妹的兒子2017年確診“EB病毒感染并噬血細胞綜合征”。否認藥物、食物過敏史。入院診斷：慢性活動性EBV感染？

2 臨床治療及藥學監(jiān)護

2.1 治療經過

患兒入院當日查血常規(guī)示：白細胞11.61×109/L，中性粒細胞百分率23.10%，淋巴細胞百分率69.90%，C反應蛋白(CRP)12.80 mg/L。入院體溫變化見圖1，主要實驗室檢查見表1。給予更昔洛韋0.18 g，q12h，抗病毒治療，同時完善相關檢查。

表1 患兒住院治療期間實驗室檢查結果

圖1 患兒住院期間體溫變化趨勢

住院第3天，患兒雙側面部出現(xiàn)兩處新發(fā)蚊蟲叮咬皮疹，丘疹水泡樣。淋巴細胞亞群檢測示：總T淋巴細胞百分率12.70%，T4淋巴細胞百分率8.80%，T8淋巴細胞百分率3.90%，B淋巴細胞百分率30.30%，自然殺傷(NK)細胞百分率33.8%，HLA-DR+T淋巴細胞百分率0.10%。血脂+貧血三項：甘油三酯1.81 mmol/L，血清鐵蛋白110.80 ng/mL。

住院第9天，可溶性白介素2受體示：1 155 U/mL；肝膽胰脾雙腎彩超示：脾大聲像；全身淺表淋巴結彩超示：雙側頸部、腋窩及腹股溝多發(fā)腫大淋巴結聲像；骨髓細胞學檢查示：髓像粒、紅、巨細胞增生，淋巴細胞比例及形態(tài)異常。予地塞米松磷酸鈉6 mg，q12h，靜脈注射調節(jié)免疫及減輕炎癥治療。

住院第13天，患兒雙側面部水皰部分結痂，皮膚病理活檢示：先天性大皰性表皮松懈癥?；純汗撬杌顧z未見三系下降及嗜血細胞，血清鐵蛋白正常，暫不考慮噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥，因考慮更昔洛韋對潛伏感染為主的EBV效果不佳，加用重組人干擾素α2b注射液300萬U，qd，肌肉注射調節(jié)免疫治療。

住院第19天，血清總IgE測定：3 440 IU/mL。血液科會診建議完善噬血細胞綜合征(HLH)基因檢測，患兒體溫已平穩(wěn)3 d，皮疹已結痂，無新出皮疹，病情平穩(wěn)，地塞米松減量為6 mg，qd，靜脈注射。復查白細胞升高，需警惕患兒出現(xiàn)感染，給予阿莫西林/克拉維酸鉀1.2 g，q12h靜脈滴注抗感染治療。

住院第23天，患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.0 ℃，左手背出現(xiàn)一個新發(fā)丘疹水泡樣皮疹。淋巴細胞亞群檢測：淋巴細胞百分率69.80%，T4淋巴細胞百分率8.30%，T8淋巴細胞百分率65.30%，B淋巴細胞百分率4.20%，NK淋巴細胞百分率4.10%；HLA-DR+T淋巴細胞百分率1.0%。EBV抗體檢測：EBV-CA-IgG(+)，EBV-NA-IgG(+)；頸部淋巴結病理活檢會診意見：EBV感染相關淋巴增殖性疾病?？紤]糖皮質激素減量后藥效減弱導致患兒體溫控制不佳，CAEBV診斷明確，繼續(xù)給予地塞米松磷酸鈉6 mg，q12h，靜脈注射治療，待排除化療禁忌后計劃給予化療誘導及免疫球蛋白0.5 g/kg，qd，沖擊治療。

住院第25天，查閱國內外該病治療進展及相關指南，臨床醫(yī)師與臨床藥師討論后決定給予靜脈注射人免疫球蛋白20 g，qd，靜脈沖擊治療，注射用依托泊苷(VP-16)150 mg/m2，qd，免疫抑制治療，同時加用泮托拉唑鈉膠囊40 mg，qd，口服抑酸及鹽酸昂丹司瓊8 mg，q12h，靜脈滴注止吐治療。

住院第26天，患兒化療順利，無不良反應發(fā)生，更昔洛韋抗感染治療療程已足，停用更昔洛韋，患兒無發(fā)熱及新出皮疹，地塞米松調整為12 mg，qd，靜脈注射治療。

住院第29天，繼續(xù)免疫抑制治療，醫(yī)師建議加用環(huán)孢素，100 mg，bid，口服治療?；純貉“逑陆?，但無皮下出血點，凝血功能正常，暫不予特殊處理。

住院第31天，上海復旦大學附屬兒童醫(yī)院會診建議：造血干細胞移植。患兒經2次免疫抑制后，無發(fā)熱及新出皮疹，家屬要求轉院進一步治療，給予出院。

2.2 患兒初始治療方案分析

EBV通過CD21受體以裂解和潛伏方式主要感染B細胞，也可感染T或NK細胞。EBV在上皮細胞中經歷裂解復制，并在循環(huán)記憶B淋巴細胞中建立終生潛伏期，從潛伏期定期重新激活，從而繼發(fā)CAEBV形成。《兒童主要非腫瘤性EB病毒感染相關疾病的診斷和治療原則建議》[5]認為CAEBV初始抗病毒治療無效，CAEBV癥狀和體征不是病毒復制的結果，而是對EBV感染的B細胞的過度免疫反應。患兒入院后以異型淋巴細胞升高為主，EBV拷貝數(shù)增加，由于CAEBV目前尚無統(tǒng)一治療方案，且大多數(shù)EBV患者初始感染時均為傳染性單核細胞增多癥表現(xiàn)[6]，醫(yī)師認為先經驗性給予更昔洛韋對癥治療。臨床藥師查閱文獻后發(fā)現(xiàn)， EBV感染后機體后可通過上調基因表達重新激活病毒裂解周期，且病毒可逃逸機體免疫[7]，及時給予糖皮質激素及免疫調節(jié)劑治療可以抑制裂解蛋白表達，糖皮質激素可減輕細胞炎癥因子的釋放，免疫調節(jié)劑干擾素一方面可抑制激活的CTL、NK及巨噬細胞免疫應答；另一方面可促進宿主B細胞分化，增強CTL及NK細胞的活性[8-9]。該患兒淋巴細胞亞群檢測結果CD3+、CD4+及CD8+細胞水平明顯下降，免疫功能處于紊亂及缺陷狀態(tài)。臨床藥師建議加用糖皮質激素抑制巨噬細胞活性，減輕細胞因子釋放毒素。醫(yī)師同意待排除自身免疫性疾病及腫瘤后再給予糖皮質激素治療。目前已有α干擾素治療CAEBV有效的個案報道[10-11]，醫(yī)師同意使用糖皮質激素及α干擾素調節(jié)免疫治療。

患兒入院抗病毒治療9 d，持續(xù)發(fā)熱，臨床藥師通過文獻及指南回顧，CAEBV與EBV相關的噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(EBV-HLH)存在相似臨床過程[12]，醫(yī)師與臨床藥師一致同意參照目前國際組織細胞學會提出的HLH-2004治療方案[13]。

住院治療13 d，加用干擾素治療。由于該患兒靜脈使用糖皮質激素時間長，臨床藥師建議對患兒血糖、血壓及肝腎功能進行監(jiān)護，同時口服維生素D及鈣制劑，避免交叉感染。經過監(jiān)護，該患兒住院期間未見血壓、血糖異常及胃腸道不良反應。糖皮質激素治療第2天，患兒未再出現(xiàn)發(fā)熱，加用干擾素后，患兒無特殊不適，雙側面部皮疹已逐漸結痂。

2.3 患兒誘導期治療方案選擇與藥學監(jiān)護

患兒入院第25天，左手背再次出現(xiàn)2處新發(fā)丘疹水泡樣皮疹，糖皮質激素減量后出現(xiàn)再次發(fā)熱，復查EBV拷貝數(shù)及異型淋巴細胞百分率未出現(xiàn)下降，且淋巴細胞亞群檢測提示免疫功能紊亂，骨髓及淋巴組織活檢也確診該患兒為EBV相關淋巴增殖性疾病，醫(yī)師考慮EBV尚處于活躍期，建議采用化療誘導控制病情，并讓臨床藥師給出化療建議。臨床藥師回顧文獻發(fā)現(xiàn)CAEBV與EBV-HLH誘導治療相同[14]，目前多采用國際組織細胞學會HLH-2004誘導期方案治療，EBV相關的淋巴組織增生癥可造成細胞因子風暴產生過度炎癥反應，使用依托泊苷、甲氨蝶呤及環(huán)孢素誘導治療已在HLH-2004方案中證實有效。另外一個來自中國19例CAEBV兒童感染病例報道中，采用HLH-2004方案病例治療后病情得到完全緩解[15]。HLH-2004方案誘導期采用“三步治療”，即第一步：免疫抑制，依托泊苷(VP-16)與地塞米松靜脈給藥，同時口服環(huán)孢素治療；第二步：多藥化療，如果EBV拷貝數(shù)下降小于1 log數(shù)量級，可重復第一步或采用新的化療；第三步：異體造血干細胞移植。有研究證實，VP-16的引入是治療EBV的第一個重大進展。包括前8周的誘導治療和隨后的繼續(xù)治療，VP-16可抑制EB核衣殼合成并具有抗EBV作用，同時選擇性滅活活化的T細胞和抑制炎性細胞因子的產生[16]，大劑量丙種球蛋白可增加抑制性T細胞的激活，降低輔助性T細胞的活性，減弱組織細胞的吞噬活性，丙種球蛋白聯(lián)合糖皮質激素治療對EBV相關淋巴增殖性疾病效果較好[17]，醫(yī)師與臨床藥師討論后同意參照方案，先給予丙種球蛋白及地塞米松磷酸鈉注射液靜脈沖擊，排除化療禁忌后每周給予VP-16兩次治療。

入院第25天進行第一次化療，VP-16說明書提示該藥靜脈滴注過速可導致低血壓、喉痙攣等過敏反應，臨床藥師建議參照說明書輸注時濃度不超過0.25 mg/mL，持續(xù)靜脈滴注時間4 h以上，化療期間密切監(jiān)測患兒血常規(guī)、肝腎功能、血壓、血糖及凝血功能，未發(fā)生不良反應。

入院第29天進行第二次化療，同時加用環(huán)孢素口服治療。囑患兒化療期間避免進食堅硬不宜消化食物，注意口腔清潔護理。環(huán)孢素為一種強效的免疫抑制劑，其不良反應與用量相關，用藥期間建議監(jiān)測血藥濃度，使其血藥濃度維持在200 μg/L。誘導期治療還需綜合評估患兒體溫、肝脾功能、神經系統(tǒng)及血清鐵蛋白、血小板、粒細胞等血液系統(tǒng)變化，如果出現(xiàn)進行性下降，需重新考慮重復誘導期治療[18]。

2.4 患兒化療不良反應監(jiān)護

臨床藥師在化療前查詢藥品說明書及相關文獻，VP-16為細胞周期特異性抗腫瘤藥，主要不良反應為過敏反應、胃腸道反應、口腔黏膜反應及骨髓抑制。HLH-2004治療方案使用VP-16治療時間久，其藥品說明書示最常見的不良反應為胃腸道反應，醫(yī)師讓臨床藥師給出預防化療不良反應用藥建議，臨床藥師參考美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)止吐臨床實踐指南及中國腫瘤治療相關嘔吐防止指南[19]。VP-16為低致吐風險(嘔吐發(fā)生率10%～30%)。需警惕給藥數(shù)分鐘或數(shù)小時后發(fā)生的急性惡心嘔吐，推薦單獨使用5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊即可，臨床藥師建議給予昂丹司瓊，于化療前30 min及化療后6 h使用。醫(yī)師采納建議，并預防性加用質子泵抑制劑泮托拉唑(40 mg，qd，口服)抑制胃酸，保護胃黏膜，2次化療前后患兒均未出現(xiàn)明顯的胃部不適。

骨髓抑制為化療另一個常見的不良反應，雖然多為可逆反應，為避免長時間化療誘發(fā)患兒骨髓不可逆抑制。臨床藥師建議每次化療前后對患兒血常規(guī)、白蛋白及肌酐進行監(jiān)測。VP-16說明書示，當中性粒細胞絕對值<1×109/L或血小板計數(shù)<50×109/L時需立即停止治療，直到血細胞計數(shù)恢復到安全范圍后才可繼續(xù)使用。臨床藥師查閱HLH建議：骨髓抑制或肝功能異常不是開始使用VP-16化療的禁忌證，因為疾病本身導致的骨髓和肝功能異常通常會通過規(guī)范的治療而得到改善，如果在使用依托泊苷2周后出現(xiàn)血細胞計數(shù)進行性下降，才需考慮藥物不可逆骨髓抑制；其次VP-16血漿清除率與肌酐清除率之間存在顯著相關性，在VP-16治療期間必須監(jiān)測血肌酐值，如果升高需要重新考慮調整劑量[20]。2次化療復查該患兒白細胞計數(shù)正常，血小板下降至50×109/L，肝酶未見嚴重下降，復查凝血功能正常，醫(yī)師認為未出現(xiàn)嚴重不良反應，可以繼續(xù)下一次化療。臨床藥師建議同時監(jiān)測患兒白蛋白，因低蛋白血癥可能會增加依托泊苷毒性，且長期使用免疫抑制劑及糖皮質激素易誘發(fā)真菌感染，需完善G試驗等真菌檢測，醫(yī)師采納。

3 討論

兒童CAEBV自發(fā)現(xiàn)至今僅有30 多年歷史，目前缺乏規(guī)范有效的診治指南，免疫抑制及細胞毒藥物化療暫時有效，而同種異體造血干細胞移植是該病治愈的唯一選擇[21]。兒童屬于特殊群體，其肝腎功能敏感脆弱，由于CAEBV化療誘導治療階段療程長，同時需長期使用糖皮質激素及免疫抑制劑，在治療過程中由于免疫系統(tǒng)再次免疫激活可能導致繼發(fā)性HLH發(fā)生，極易出現(xiàn)誘導期治療反復，導致該病治療復雜，臨床藥師通過文獻回顧及查閱相關治療指南，協(xié)助醫(yī)師對兒童CAEBV治療提供更優(yōu)治療方案，同時避免藥物不良反應的發(fā)生，保證了兒童用藥的有效性及安全性。