劉啟鴻，胡劍云，王寧馨，陳盈，胡露楠，柯曉

(福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院脾胃病科，福州350003)

5－羥色胺(5－h(huán)ydroxytryptamine，5－HT)是一種重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，在化學(xué)上屬于吲哚胺類化合物，是人體的內(nèi)源性活性物質(zhì)，與人體的一系列行為相關(guān)，同時(shí)也與性格和情感有關(guān)。5－HT最早由Rapport［1］從血清中分離出來(lái)，因此又稱為血清素，其大量存在于消化系統(tǒng)，少量存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要作用為參與人和動(dòng)物中樞的情緒、學(xué)習(xí)、記憶、情感、覺(jué)醒等活動(dòng)，以及胃腸道的運(yùn)動(dòng)、分泌、免疫等功能的調(diào)節(jié)［2］。5－HT的作用多種多樣，其生成、釋放、滅活與代謝等過(guò)程中任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題均可能導(dǎo)致中樞和外周功能的紊亂，不僅存在于功能性疾病，也與器質(zhì)性疾病有密切聯(lián)系。近年來(lái)，5－HT受體及其亞型逐漸被發(fā)現(xiàn)，截至目前發(fā)現(xiàn)的18個(gè)基因編碼超過(guò)15種哺乳動(dòng)物的5－HT受體，根據(jù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制不同可分為7個(gè)不同家族，每個(gè)家族根據(jù)作用機(jī)制不同又分為不同的亞型［3］，5－HT與不同受體的亞型結(jié)合發(fā)揮不同的生物功能效應(yīng)?，F(xiàn)就5－HT信號(hào)系統(tǒng)的研究概況予以綜述，通過(guò)闡述各個(gè)受體及相關(guān)亞型與疾病的關(guān)系，研究5－HT受體及亞型之間的相互作用，從而為臨床疾病的治療與新藥研發(fā)提供理論依據(jù)。

1 5-HT的來(lái)源與合成

機(jī)體中約95%的5－HT來(lái)自消化道黏膜，其中91%位于腸黏膜的腸嗜鉻細(xì)胞，9%存在于腸道神經(jīng)元［4］。5－HT合成的主要原料為色氨酸，色氨酸是人體的必需氨基酸，須從食物中攝取吸收，外周系統(tǒng)中的5－HT很難透過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞，但色氨酸可進(jìn)入血腦屏障，因此中樞與外周的5－HT合成互不影響［5］。具體為:①外周5－HT的合成途徑。色氨酸在腸嗜鉻細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過(guò)色氨酸羥化酶(tryptophan hydroxylase，TPH)1作用產(chǎn)生5－羥色氨酸，5－羥色氨酸在左旋芳香氨基酸脫羧酶的作用下生成5－HT，并存在于腸嗜鉻細(xì)胞。②中樞5－HT的合成途徑。色氨酸借助載體通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，在中腦神經(jīng)核團(tuán)(中縫背核)分布的5－HT能神經(jīng)元內(nèi)借助TPH2催化生成5－羥色氨酸，5－羥色氨酸經(jīng)過(guò)左旋芳香氨基酸脫羧酶的脫羧作用形成5－HT，并儲(chǔ)存于5－HT能神經(jīng)元末梢的囊泡中。TPH是5－HT合成過(guò)程中的關(guān)鍵酶，包含TPH1與TPH2兩種類型，其中TPH1主要存在于腸嗜鉻細(xì)胞和腸壁肌間神經(jīng)叢中的5－HT能神經(jīng)元內(nèi)，TPH2主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)?？梢?jiàn)，5－HT的合成可在腸嗜鉻細(xì)胞、腸神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)同時(shí)進(jìn)行。詳細(xì)合成途徑見(jiàn)圖1。

圖1 5-HT的合成途徑

2 5-HT的代謝

2.1 5－HT的釋放 5－HT的代謝動(dòng)力學(xué)通過(guò)細(xì)胞水平來(lái)反映。其中，外周合成的5－HT通過(guò)轉(zhuǎn)化成囊泡顆粒的形式聚集在腸嗜鉻細(xì)胞細(xì)胞膜下，其表面的微絨毛是感受器，當(dāng)感受到腸管運(yùn)動(dòng)擴(kuò)張、迷走神經(jīng)興奮及腸腔內(nèi)的各種刺激時(shí)，立即將理化信息轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)分泌信息，從而促使5－HT的釋放［6］。而中樞神經(jīng)元內(nèi)的5－HT在神經(jīng)沖動(dòng)的驅(qū)使下，釋放到突觸間隙中與不同特異性5－HT受體結(jié)合，產(chǎn)生不同的生物學(xué)作用。5－HT能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)主要借助于G蛋白偶聯(lián)受體與離子通道偶聯(lián)受體兩大受體，G蛋白偶聯(lián)受體或離子通道偶聯(lián)受體通過(guò)與細(xì)胞或神經(jīng)元上的5－HT受體結(jié)合，從而誘發(fā)細(xì)胞或神經(jīng)元內(nèi)反應(yīng)［7］。

2.2 5－HT的滅活與再攝取 5－HT產(chǎn)生后進(jìn)入肝門靜脈，經(jīng)肝臟時(shí)部分被降解，剩余的經(jīng)過(guò)肺循環(huán)時(shí)又有50%～80%被肺內(nèi)皮細(xì)胞攝取，在線粒體外膜上的單胺氧化酶催化作用下形成醛類化合物，醛類化合物經(jīng)過(guò)醛縮酶水解形成5－羥吲哚乙酸，通過(guò)尿液排出體外［8］。5－HT的再攝取過(guò)程是由神經(jīng)元或細(xì)胞膜上的5－HT轉(zhuǎn)運(yùn)體決定。5－HT轉(zhuǎn)運(yùn)體是一種跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，對(duì)5－HT具有高度選擇的親和力，負(fù)責(zé)從神經(jīng)突觸間隙中重新攝取5－HT進(jìn)入突觸前神經(jīng)元，直接影響突觸間隙5－HT的水平，并間接反映神經(jīng)纖維末梢5－HT的數(shù)量，其作用機(jī)制主要為利用Na+/K+/Cl－的跨膜梯度進(jìn)行傳遞，在血小板、平滑肌細(xì)胞、肥大細(xì)胞、突觸小體等均有分布，主要分布于腸道黏膜層、肌間神經(jīng)叢以及大腦邊緣系統(tǒng)神經(jīng)元細(xì)胞膜上，但5－HT轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用可以被5－HT再攝取抑制劑抑制，因此臨床常通過(guò)研發(fā)選擇性5－HT再攝取抑制劑、5－HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑來(lái)治療焦慮、抑郁等精神類疾?。?］。

3 5-HT受體及其亞型

5－HT及其受體廣泛存在于腸神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸道、心血管和血小板等非神經(jīng)組織中，調(diào)控人體的胃腸道運(yùn)動(dòng)、情緒等生理活動(dòng)。目前發(fā)現(xiàn)5－HT至少存在7個(gè)受體，這7個(gè)受體又包括30多種受體亞型，研究較多的主要為5－HT1、5－HT2、5－HT3、5－HT4、5－HT5、5－HT6、5－HT7，其中5－HT1、5－HT2、5－HT3、5－HT4、5－HT7主要影響胃腸道的功能，而5－HT5、5－HT6主要與神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病相關(guān)，不同的受體亞型作用于效應(yīng)器上會(huì)產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。

3.1 5－HT1受體 5－HT1受體包括5－HT1A、5－HT1B、5－HT1C、5－HT1D、5－HT1E、5－HT1F以及5－HT1P受體7種亞型，是5－HT信號(hào)系統(tǒng)中受體最多的亞型［10］。其中，5－HT1A受體主要分布在大腦邊緣系統(tǒng)及腸神經(jīng)元的肌間或黏膜下神經(jīng)叢內(nèi)，通過(guò)借助G蛋白偶聯(lián)受體作用，降低腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase，AC)的活性，間接降低環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)合成能力，阻礙突觸后電位的興奮性，引起平滑肌松弛。有研究發(fā)現(xiàn)，5－HT1A受體參與致癌作用，如前列腺癌、膀胱癌、小細(xì)胞肺癌等，而5－HT1A受體拮抗劑能夠阻斷5－HT誘導(dǎo)的腫瘤生長(zhǎng)［11］。5－HT1B和5－HT1D受體主要分布于大腦基底節(jié)與黑質(zhì)，位于突觸前膜上，其作用機(jī)制可能為通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制起到抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放的作用［12］。此外，有報(bào)道腦血管中也分布有5－HT1D受體，其發(fā)揮收縮血管的作用，該受體減少會(huì)引起血管舒張，容易導(dǎo)致偏頭痛，因此臨床常用5－HT1D受體激動(dòng)劑治療偏頭痛，使顱內(nèi)動(dòng)脈血管收縮，血液重新分布，從而使偏頭痛得以改善［13］。5－HT1C受體主要分布于脈絡(luò)膜叢中的上皮細(xì)胞，作用在邊緣系統(tǒng)，與G蛋白偶聯(lián)進(jìn)行信號(hào)連接，激動(dòng)磷脂酶C使磷酸肌醇水解引發(fā)細(xì)胞反應(yīng)，從而影響機(jī)體的睡眠、飲食、體溫、性行為以及神經(jīng)內(nèi)分泌等功能［14］。5－HT1E受體主要分布在內(nèi)嗅皮質(zhì)、殼核尾狀核和隱窩中，通過(guò)刺激AC的活性，增加第二信使cAMP合成，興奮突觸后電位，收縮血管平滑肌［15］。5－HT1F受體主要分布于大腦皮質(zhì)、小腦、海馬，也存在于三叉神經(jīng)脈管系統(tǒng)，其不僅在神經(jīng)元上表達(dá)，也可在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，通過(guò)抑制降鈣素基因相關(guān)肽的釋放，阻礙三叉神經(jīng)尾核內(nèi)神經(jīng)元信號(hào)傳遞，起到抗偏頭痛的作用［16］。5－HT1P受體主要分布在腸神經(jīng)系統(tǒng)，其通過(guò)介導(dǎo)腸神經(jīng)元對(duì)5－HT的慢去極化，誘發(fā)腸蠕動(dòng)和分泌反射［17］。

3.2 5－HT2受體 5－HT2受體包括5－HT2A、5－HT2B和5－HT2C受體3種亞型。5－HT2A受體主要分布于血小板、平滑肌以及大腦皮質(zhì)。有研究發(fā)現(xiàn)，5－HT2A受體可抑制前邊緣皮質(zhì)部位5－HT的釋放，主要機(jī)制可能通過(guò)激活5－HT2A受體誘發(fā)γ－氨基丁酸/甘氨酸的釋放，并與單胺神經(jīng)纖維的軸突形成突觸結(jié)構(gòu)，從而產(chǎn)生抑制作用;同時(shí)突觸前膜上的5－HT2A受體能夠調(diào)節(jié)谷氨酸能的傳遞和改善機(jī)體的認(rèn)知功能［18］。5－HT2B受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和胃腸道中，是治療偏頭痛、肥胖和腸易激綜合征的重要靶標(biāo)。有研究表明，5－HT2B受體拮抗劑(RS－127445)通過(guò)作用于結(jié)腸平滑肌上的5－HT2B受體競(jìng)爭(zhēng)抑制結(jié)腸的運(yùn)動(dòng);相反，若激動(dòng)肌間神經(jīng)叢上5－HT2B受體則能夠起到促進(jìn)結(jié)腸平滑肌收縮的作用［19］。5－HT2C受體在大腦中高表達(dá)，主要位于大腦紋狀體和下丘腦的多巴胺能神經(jīng)元和去甲腎上腺素能神經(jīng)元。目前研究發(fā)現(xiàn)，5－HT2C受體與肥胖、疼痛、成癮、癲癇和自殺行為等有關(guān)，其機(jī)制可能是激活谷氨酸能或γ－氨基丁酸能神經(jīng)元起到抑制5－HT的作用，也可能通過(guò)抑制額葉皮質(zhì)和大腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺能神經(jīng)的活性，從而參與精神分裂癥的病理機(jī)制［20］。

3.3 5－HT3受體 5－HT3受體廣泛分布于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)，是唯一一個(gè)借助配體門控陰離子通道的亞型，是引起嘔吐、痛覺(jué)、精神分裂和腸道動(dòng)力異常的重要受體［21］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，5－HT3受體主要分布于大腦皮質(zhì)、海馬、尾狀核等部位;在人的結(jié)腸中，其主要分布于黏膜下層與肌層的神經(jīng)叢。5－HT3受體包括A、B、C、D、E五種亞型，其中A和B是最主要的亞型，且A亞型為離子通道的功能性受體，而其他亞型均不能形成單獨(dú)的功能性受體，D和E亞型只分布在胃腸道中。5－HT3受體是控制消化功能障礙(如厭食癥和貪食癥)的重要靶標(biāo)，而5－HT3受體拮抗劑可有效抵抗飲食失調(diào)以及早期化學(xué)療法和放療引起的嘔吐［22］。5－HT3受體激活后可使細(xì)胞內(nèi)的Ca2+增加，同時(shí)促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)肽的釋放，起到興奮中樞、外周神經(jīng)元的作用，引起嘔吐與炎癥反應(yīng)。因此，臨床常通過(guò)研發(fā)5－HT3受體拮抗劑來(lái)抑制多巴胺能神經(jīng)元、促使促腎上腺皮質(zhì)激素水平升高起到止吐和減輕炎癥反應(yīng)的作用。5－HT3受體的激活可以抑制癲癇發(fā)作，抑制5－HT3受體則會(huì)導(dǎo)致腦電圖尖峰波的出現(xiàn)，誘發(fā)癲癇［23］。

3.4 5－HT4受體 5－HT4受體主要分布在中樞與外周組織中，其主要作用為調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放與神經(jīng)元離子通道的活性。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，5－HT4受體在大腦的各個(gè)組織均有分布，其中以尾狀核和腦核分布居多，其通過(guò)多種方式參與大腦功能的調(diào)節(jié)，包括睡眠－覺(jué)醒周期、食欲、情緒和心理健康等［24］。在外周組織中，5－HT4受體主要分布于胃腸道、心臟和膀胱。隨著對(duì)5－HT4受體基因的克隆定位與表達(dá)的深入研究發(fā)現(xiàn)，5－HT4受體包括A、B、C、D、E、F、G、N、H九種亞型，其中5－HT4B受體的基因表達(dá)情況與5－HT4受體基本一致，是分布最廣、表達(dá)最多的一個(gè)亞型，可反映5－HT4受體的作用和功能。5－HT4受體與AC偶聯(lián)，刺激cAMP水平升高并激活蛋白激酶A的活動(dòng)，使得K+通道關(guān)閉，促使膜的去極化，從而開放電壓敏感性Ca2+通道，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平升高，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放增加。在中樞與胃腸神經(jīng)系統(tǒng)中，5－HT4受體能夠促進(jìn)乙酰膽堿的釋放，加強(qiáng)大腦的學(xué)習(xí)記憶以及胃腸道的動(dòng)力與分泌;同時(shí)，5－HT4受體也可作用于心臟的心房肌細(xì)胞，一旦出現(xiàn)Ca2+超負(fù)荷，則會(huì)引起心律失常［25］。

3.5 5－HT5受體 5－HT5受體主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，其有A與B兩種亞型，其中A亞型主要分布在人和動(dòng)物的海馬、下丘腦、尾狀核中，而B亞型僅存在于動(dòng)物的大腦皮質(zhì)與嗅球中。5－HT5受體通過(guò)與G蛋白偶聯(lián)進(jìn)行信息交換，從而起到抑制AC活性的作用，最終使cAMP合成減少，抑制興奮性突觸后電位［26］。5－HT5A及5－HT5B受體的藥理學(xué)特性與5－HT1D相似，具有負(fù)反饋抑制調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放的作用。研究表明，5－HT5受體對(duì)麥角酸二乙酰胺表現(xiàn)出較高的親和力，并對(duì)5－HT5A受體起部分激動(dòng)作用，通過(guò)研究5－HT5A受體的藥理作用發(fā)現(xiàn)，5－HT5A拮抗劑具有抗焦慮、抗抑郁和抗精神病的作用，為新藥研發(fā)提供了理論基礎(chǔ)［27］。

3.6 5－HT6受體 5－HT6受體主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤以紋狀體、邊緣系統(tǒng)等區(qū)域分布最多。研究證明，5－HT6受體與大腦的學(xué)習(xí)、記憶、情感等活動(dòng)密切相關(guān)［28］。目前，對(duì)5－HT6受體的亞型報(bào)道較少。5－HT6受體主要分布在海馬CA1區(qū)神經(jīng)元突觸后膜上，與學(xué)習(xí)、情感、記憶等活動(dòng)關(guān)系密切，阻斷該受體可以提高海馬中的乙酰膽堿水平，從而改善認(rèn)知障礙功能。研究證實(shí)，5－HT6受體拮抗劑與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)關(guān)系密切，參與調(diào)節(jié)乙酰膽堿、多巴胺、γ－氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)［29］，在學(xué)習(xí)記憶障礙、焦慮、抑郁、肥胖等方面發(fā)揮重要作用，其作用機(jī)制可能為5－HT通過(guò)借助突觸后膜上的G蛋白偶聯(lián)受體與5－HT6受體結(jié)合，刺激AC的活性，增加胞內(nèi)cAMP濃度激活蛋白激酶A，活化的蛋白激酶A進(jìn)入核內(nèi)，磷酸化cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白，從而誘發(fā)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，影響機(jī)體的學(xué)習(xí)記憶功能［30］。

3.7 5－HT7受體 5－HT7受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要位于下丘腦、腦干、中縫核等腦區(qū)，控制機(jī)體的體溫、睡眠和精神障礙等功能，其已被證明與減輕壓力、抑制抑郁和傷害感受有關(guān)［31］。在消化系統(tǒng)，5－HT7受體主要分布于腸肌間神經(jīng)叢、黏膜下神經(jīng)叢。近年研究發(fā)現(xiàn)，5－HT7受體在大鼠組織中包括A、B、C、E四種亞型，在人體組織中則包括A、B、D三種亞型，主要通過(guò)在碳末端長(zhǎng)度和磷酸化位點(diǎn)來(lái)區(qū)別這些亞型［32］。5－HT7受體在腸道中表達(dá)，有研究發(fā)現(xiàn)腸道免疫細(xì)胞上5－HT7受體表達(dá)的證據(jù)，并證明5－HT7受體在炎癥性結(jié)腸炎的產(chǎn)生中具有關(guān)鍵作用［33］。另有研究發(fā)現(xiàn)，5－HT7受體可調(diào)控人和豚鼠的回腸，促使平滑肌松弛，其機(jī)制可能為5－HT7受體激活下丘腦前部神經(jīng)元，并激活下行神經(jīng)元，傳至肌肉效應(yīng)器，使得平滑肌松弛［34］?？咕癫∷幬锇⒘⑦哌?qū)?－HT7受體有較高的親和力，可通過(guò)聯(lián)合用藥來(lái)增強(qiáng)5－HT重?cái)z取抑制劑類抗抑郁藥的治療效果［35］。

4 小 結(jié)

5－HT信號(hào)系統(tǒng)極其復(fù)雜，隨著對(duì)5－HT受體及其亞型分布和功能研究的深入，不同受體亞型在各個(gè)系統(tǒng)中的生理、病理及治療中的作用及意義不斷得以驗(yàn)證。因此，了解各個(gè)受體及其亞型的結(jié)合位點(diǎn)有助于藥物的合理設(shè)計(jì)，提示5－HT在人體疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。但是5－HT信號(hào)系統(tǒng)與人體疾病的關(guān)系仍有待進(jìn)一步探索，未來(lái)可以運(yùn)用轉(zhuǎn)基因與基因篩查等新技術(shù)對(duì)5－HT各個(gè)受體及其亞型進(jìn)行深入研究，以助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)病機(jī)制，并為臨床疾病的預(yù)防與治療以及新藥的研發(fā)提供理論依據(jù)。