陳麗平，李建生，白云蘋，卞 華

(1.南陽理工學(xué)院/河南省張仲景方藥與免疫調(diào)節(jié)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 南陽 473004；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)/呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心，鄭州 450046)

咳嗽是呼吸科常見的中醫(yī)病證，中醫(yī)藥治療咳嗽療效顯著，中醫(yī)在繼承中創(chuàng)新，古籍中飽含大量的辨治經(jīng)驗(yàn)，目前空氣污染的加重及不斷老齡化的人口均導(dǎo)致咳嗽的發(fā)病率不斷攀升，加上慢性咳嗽病因復(fù)雜，對(duì)人類健康的威脅較大。中醫(yī)古籍醫(yī)案醫(yī)話承載著古代醫(yī)家的智慧與疾病斗爭的經(jīng)驗(yàn)，這些知識(shí)是古代醫(yī)家醫(yī)療實(shí)踐活動(dòng)的真實(shí)再現(xiàn)，名老中醫(yī)重視標(biāo)本變化，用藥精準(zhǔn)，加減微妙，能有效解決臨床疑難雜癥，挖掘潛在的辨治規(guī)律，契合臨床需要。中醫(yī)藥治療咳嗽所用中藥十分廣泛，隨著時(shí)代的發(fā)展，理論和方藥相應(yīng)會(huì)有所變化，但缺乏系統(tǒng)的整理與挖掘。本文以古籍中醫(yī)肺病數(shù)據(jù)庫中有關(guān)咳嗽醫(yī)案數(shù)據(jù)為挖掘?qū)ο?，采用隱結(jié)構(gòu)結(jié)合灰色關(guān)聯(lián)進(jìn)行挖掘，探討辨治咳嗽的證候演變和用藥規(guī)律，為辨治經(jīng)驗(yàn)的挖掘提供方法學(xué)參考，臨床用藥時(shí)可借鑒其組方用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及處理

在國家臨床研究基地建設(shè)項(xiàng)目構(gòu)建的古籍中醫(yī)肺病數(shù)據(jù)庫內(nèi)提取咳嗽病案9323例[1]，根據(jù)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》[2]和《中醫(yī)藥學(xué)名詞》[3]對(duì)癥狀和藥物中藥進(jìn)行處理，拆分復(fù)合癥狀或藥組，去掉修飾性副詞或中藥的炮制方法及產(chǎn)地，同一癥狀或藥物的異名規(guī)范為標(biāo)準(zhǔn)詞，個(gè)別無法規(guī)范的數(shù)據(jù)保留原格式，利于數(shù)據(jù)挖掘。

表1 9323例咳嗽醫(yī)案癥狀規(guī)范比較

表2 9323例咳嗽醫(yī)案中藥規(guī)范比較

1.2 數(shù)據(jù)挖掘方法

先用Lantern4.3(孔明燈)隱結(jié)構(gòu)分析軟件(香港科技大學(xué)研制)構(gòu)建咳嗽醫(yī)案癥狀隱結(jié)構(gòu)模型，展現(xiàn)顯變量和隱變量的關(guān)系，線條粗細(xì)揭示顯變量對(duì)隱節(jié)點(diǎn)的貢獻(xiàn)度，線條越細(xì)顯示貢獻(xiàn)度越小[4]。隱結(jié)構(gòu)分析綜合運(yùn)用多維聚類將數(shù)據(jù)分類集合，并結(jié)合貝葉斯網(wǎng)絡(luò)對(duì)分類數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測，模型中不同的隱變量代表從不同角度對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行歸類，反映同一證候的不同側(cè)面可能有多個(gè)隱類，應(yīng)用時(shí)需綜合參考同一軸線上的不同隱節(jié)點(diǎn)[5]。通過對(duì)不同隱節(jié)點(diǎn)的詮釋，提取不同的證候，將數(shù)據(jù)分堆進(jìn)而結(jié)合灰色關(guān)聯(lián)挖掘用藥規(guī)律。

灰色系統(tǒng)理論是1982年由鄧聚龍教授提出的，著重研究概率統(tǒng)計(jì)、模糊數(shù)學(xué)所難以解決的“小樣本”“貧信息”不確定性問題，依據(jù)信息覆蓋度探索事物運(yùn)動(dòng)現(xiàn)實(shí)規(guī)律的不確定系統(tǒng)研究方法[6]。該方法的核心思想是：一組數(shù)據(jù)構(gòu)成的曲線，其幾何形狀越相近和相似即越平行，它們便具有越相近的狀態(tài)和變化趨勢，其關(guān)聯(lián)度就越大[7]?；疑P(guān)聯(lián)利用距離和斜率計(jì)算得出關(guān)聯(lián)度，是常用的關(guān)聯(lián)度量化模型，其過程共有三步：一是對(duì)初始數(shù)據(jù)進(jìn)行去除量綱和統(tǒng)一量綱的預(yù)處理，用初值化法和均值法；二是設(shè)第一步數(shù)據(jù)預(yù)處理后數(shù)據(jù)的最優(yōu)理想對(duì)比序列表示為：X0(k)={X0(1),X0(2),…,X0(k)},k=1,2,…,n,與參考序列作相關(guān)度比較的p個(gè)對(duì)比序列為：Xi(k)={Xi(1),Xi(2),…,Xi(k)},k=1,2,…,n,i=1,2,…,p，其中n為數(shù)列的長度，代表數(shù)據(jù)的數(shù)目?；疑P(guān)聯(lián)度就是用兩條曲線的各個(gè)點(diǎn)差值作為關(guān)聯(lián)度的衡量基礎(chǔ)，從而構(gòu)造分析模型。三是將對(duì)比數(shù)列與最優(yōu)理想對(duì)比序列各個(gè)時(shí)刻關(guān)聯(lián)系數(shù)的均值作為定量，反映2個(gè)數(shù)列關(guān)聯(lián)程度的指標(biāo)來計(jì)算關(guān)聯(lián)度。

2 結(jié)果

2.1 頻數(shù)分析

表3示，數(shù)據(jù)庫內(nèi)9323例咳嗽醫(yī)案涉及2708種不同的癥狀，其中頻次>100的癥狀有70種。

表3 9323例咳嗽醫(yī)案高頻癥狀分布比較

結(jié)果示，咳嗽伴發(fā)癥狀有氣喘、咯痰、胸悶、氣逆、氣促、發(fā)熱、咯血、痰量多等。

2.2 構(gòu)建癥狀隱結(jié)構(gòu)模型

針對(duì)癥狀頻次>100的前70個(gè)癥狀構(gòu)建隱結(jié)構(gòu)模型(見圖1)，并用LTM-EAST(爬山法)進(jìn)行分析，累積信息覆蓋率95%，共得到30個(gè)隱變量，線條越粗表示此癥狀對(duì)隱節(jié)點(diǎn)的貢獻(xiàn)度越大，用Y0、Y1…Y29表示，根據(jù)其分布進(jìn)行綜合聚類后可分成6大類，代表6大證候，用Z1、Z2……Z6表示，圖中用6種顏色區(qū)分，BIC評(píng)分為-125265.96。

圖1 9323例咳嗽醫(yī)案70個(gè)癥狀隱結(jié)構(gòu)模型圖

表4 9323例咳嗽醫(yī)案70個(gè)癥狀隱結(jié)構(gòu)模型中有意義的隱類初步詮釋

結(jié)果示，咳嗽的病位有肺、脾、胃，病理因素有痰濕、風(fēng)寒、風(fēng)燥、氣虛、陰虛，證型有風(fēng)燥犯肺、風(fēng)寒犯肺、脾胃虛弱、痰濕阻肺、痰熱壅肺、肺氣陰兩虛。

2.3 基于隱結(jié)構(gòu)提取證型與藥物進(jìn)行灰色關(guān)聯(lián)

表5、6示，本文根據(jù)隱結(jié)構(gòu)模型的6類證型將數(shù)據(jù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)分類，每類證型以95%信息覆蓋度的癥狀集合作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，以脾胃虛弱證、痰濁阻肺證為例建立指標(biāo)的頻次矩陣，并進(jìn)一步構(gòu)建6類證型分類指標(biāo)綜合聚類的權(quán)重。

表5 9323例咳嗽醫(yī)案303味中藥脾胃虛弱(肺)證型指標(biāo)頻次矩陣比較

表6 9323例咳嗽醫(yī)案6類證型指標(biāo)權(quán)重表

結(jié)果示，風(fēng)燥犯肺證的主癥是口干、發(fā)熱、咽干、煩躁，外感風(fēng)寒證的主癥是流涕、頭痛、鼻塞、惡寒、涕清等。

表7、8示，為避免出現(xiàn)0的情況，故對(duì)頻次矩陣進(jìn)行無量綱化處理，得到標(biāo)準(zhǔn)化矩陣，進(jìn)而將6類證型與303味中藥進(jìn)行灰色關(guān)聯(lián)。

表7 9323例咳嗽醫(yī)案1-3類證型與中藥灰色關(guān)聯(lián)結(jié)果比較

表8 9323例咳嗽醫(yī)案4-6類證型與中藥灰色關(guān)聯(lián)結(jié)果比較

結(jié)果示，治療咳嗽風(fēng)燥犯肺證的主要藥組是沙參、天冬、桑葉、地黃、桔梗等，外感風(fēng)寒證的主要藥組是桂枝、人參、紫蘇、麻黃、連翹、杏仁等，6類證型常用中藥有沙參、桂枝、杏仁、半夏、浙貝母、人參。

3 討論

中醫(yī)古籍醫(yī)案是中醫(yī)學(xué)史上的璀璨明珠，語言簡練，是真實(shí)的診療記錄，其中蘊(yùn)含著豐富而鮮活的臨證經(jīng)驗(yàn)。數(shù)據(jù)挖掘是探尋隱藏在大量數(shù)據(jù)背后的規(guī)律和聯(lián)系，能客觀、有效地對(duì)醫(yī)案數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘。隱結(jié)構(gòu)模型結(jié)合灰色關(guān)聯(lián)在挖掘證候分布及證藥關(guān)系時(shí)具有獨(dú)特的優(yōu)勢，且數(shù)據(jù)量越大挖掘結(jié)果越準(zhǔn)確。隱結(jié)構(gòu)分析綜合應(yīng)用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)數(shù)據(jù)隱變量進(jìn)行預(yù)測，能客觀量化一組癥狀對(duì)某一證候的個(gè)別貢獻(xiàn)度及累積信息覆蓋度，根據(jù)大量數(shù)據(jù)的潛在規(guī)律預(yù)測出常見證候，再結(jié)合灰色關(guān)聯(lián)清除與臨床不符的無關(guān)關(guān)聯(lián)，能將證藥關(guān)聯(lián)清晰展現(xiàn)，二者結(jié)合在挖掘咳嗽病的常用證候分布和證藥關(guān)系方面有顯著優(yōu)勢。

表3示，咳嗽(12961次)伴發(fā)的癥狀主要有氣喘(6951次)、咯痰(4686次)，三者的累積頻率達(dá)48.69%，至痰量多、頻次1000以上的伴隨癥狀累積頻率達(dá)67.38%。咳嗽、氣喘、咯痰是肺系疾病的常見癥狀，痰濕(濁)是咳嗽的主要病理因素，痰濁阻滯肺臟氣機(jī)則胸悶、氣逆、氣促，故“肺為貯痰之器”；痰濁阻滯中焦，脾運(yùn)失健則納呆、腹脹、便溏，故“脾為生痰之源”。脾胃虛弱證在慢性咳嗽中較常見，臨床多用培土生金法進(jìn)行治療。“五臟六腑皆令人咳，非獨(dú)肺也”[8]。肺臟自病或他臟病及肺，導(dǎo)致肺氣上逆均可導(dǎo)致咳嗽，故其病位有肺脾胃。圖1隱結(jié)構(gòu)模型圖線條的流程演變示，Y0、Y1、Y7、Y8是風(fēng)燥犯肺證,肺臟嬌嫩，燥易傷肺，肺津受損、清肅失職而出現(xiàn)干咳、口干、咽干、少痰等。圖1表4示，Y2-Y6為外感風(fēng)寒證，提示咳嗽風(fēng)寒的入侵途徑有肺衛(wèi)皮毛的全身性癥狀，再到鼻咽部的局灶性癥狀，說明衛(wèi)氣的強(qiáng)弱與咳嗽的發(fā)生關(guān)系密切。Y9-Y12是脾胃虛弱證，正常時(shí)脾胃升降相宜、燥濕相濟(jì)、納運(yùn)相得，若脾胃虛弱、胃失和降則嘔吐惡心，脾失健運(yùn)則納差腹脹，導(dǎo)致痰濕內(nèi)生或氣血生化乏源，最終可演變?yōu)樘禎嶙璺巫C或肺脾兩虛證。Y13-Y17是痰濁阻肺證，有形之痰濕(濁)阻肺，肺失宣降，肺氣上逆而咳嗽、氣喘，肺氣不利則胸悶、氣促，痰濁阻滯氣機(jī)、肺氣不通則胸痛等，可演變?yōu)樘禑巅辗巫C；Y18-Y23為痰熱壅肺證，痰熱互結(jié)隨肺氣上逆則咯痰黃稠而量多，熱傷津液則咽干，此證可轉(zhuǎn)為氣陰兩虛證或肺脾兩虛證[9]。Y24-Y29為肺氣陰兩虛證，可轉(zhuǎn)為陰陽兩虛證。

表6示，信息覆蓋度>0.1的是對(duì)證型貢獻(xiàn)度較大的主癥，信息覆蓋度=所度量的變量信息/全部變量信息，主要來量化1組癥狀對(duì)證的信息表達(dá)程度，考量與某證相關(guān)聯(lián)的癥狀中有幾個(gè)癥狀可完全概括此證的基本特征，并可借助該特征對(duì)患者進(jìn)行劃分，即完成“辨證”的過程[5]。如表6，肺氣陰兩虛證的主癥是盜汗、消瘦、骨蒸、倦怠、乏力、自汗，與表4隱結(jié)構(gòu)模型圖1初步詮釋的結(jié)果相比更加準(zhǔn)確，后者通過線條的粗細(xì)觀察粗略提取有主癥咯血，表6通過客觀量化信息覆蓋度大小來確定主癥更加準(zhǔn)確?？人匀站藐幗蛱澤?，機(jī)體失于濡潤滋養(yǎng)而消瘦，陰不制陽，陽熱之氣相對(duì)偏旺，熱擾營陰則盜汗，虛熱內(nèi)熾則骨蒸，氣虛臟腑功能衰退而倦怠、乏力，氣虛衛(wèi)外不足、營陰外泄而自汗，表6量化的結(jié)果可信。表4和表6提取出的6類證型與“十三五”規(guī)劃教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[10]相比，新發(fā)現(xiàn)脾胃虛弱證、少風(fēng)熱犯肺和肝火犯肺證，原因是圖1的隱結(jié)構(gòu)模型是對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行的第一次遴選，只揭示9323例古籍醫(yī)案的常用證型，隨著挖掘的深入其他證型也會(huì)逐漸凸顯。脾胃虛弱證在咳嗽病中有2種常見的證候演變，一是脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾胃虛弱則氣血生化乏源，土不生金累及于肺，宣降失司導(dǎo)致肺脾氣虛；脾主運(yùn)化水液，能維持人體水液代謝的相對(duì)平衡，脾胃虛弱則運(yùn)化失職，導(dǎo)致水液停聚上阻于肺，肺失宣降、肺氣上逆則咳嗽，脾胃虛弱為發(fā)病之本，痰濕阻肺為發(fā)病之標(biāo)。

表7、8示，針對(duì)咳嗽肺氣上逆的常用藥物是杏仁，味苦降泄，肅降兼宣發(fā)肺氣而止咳平喘。《本草便讀》[11]曰：“功專降氣，氣降則痰消嗽止”。痰濕內(nèi)阻的常用藥物是半夏，善治臟腑之濕痰，其辛溫而燥，是燥濕化痰、溫化寒痰之要藥?！侗窘?jīng)逢原》[12]云：“半夏同蒼術(shù)、茯苓治濕痰；同瓜蔞、黃芩治熱痰；同南星、前胡治風(fēng)痰；同芥子、姜汁治寒痰。惟燥痰宜瓜蔞、貝母，非半夏所能治也?！贝送膺€有發(fā)汗解肌、助陽化氣的桂枝，清熱化痰散結(jié)的浙貝母，養(yǎng)陰清肺、補(bǔ)氣化痰的沙參，補(bǔ)脾益肺生津的人參?；陔[結(jié)構(gòu)提取的6類證型結(jié)合灰色關(guān)聯(lián)找到6組配方，每組配方既有常用方劑，也有不同的藥物加減。如風(fēng)燥犯肺證的桑杏湯，風(fēng)寒犯肺證的桂枝湯，脾胃虛弱證的參苓白術(shù)散，痰濁阻肺證的二陳湯、三子養(yǎng)親湯，痰熱壅肺證的清金化痰湯，肺氣陰兩虛證的沙參麥冬湯、玉屏風(fēng)散等。

綜上，咳嗽常伴發(fā)的癥狀有氣喘、咯痰、胸悶、氣逆、氣促、發(fā)熱、咯血、痰量多等，病位有肺、脾、胃，病理因素有痰濕、風(fēng)寒、風(fēng)燥、氣虛、陰虛，證型有風(fēng)燥犯肺證主癥是口干、發(fā)熱、咽干、煩躁，主要藥組是沙參、天冬、桑葉、地黃、桔梗等；風(fēng)寒犯肺證的主癥是流

涕、頭痛、鼻塞、惡寒、涕清，主要藥組是桂枝、人參、紫蘇、麻黃、連翹、杏仁等；脾胃虛弱證主癥是納差、嘔吐、腹脹、腹痛、脅脹、腹?jié)M，主要藥組是杏仁、白術(shù)、茯苓、陳皮、山藥、干姜、桔梗、浙貝母等；痰濕阻肺證主癥是氣喘、胸悶，主要藥組是半夏、陳皮、茯苓、白術(shù)、甘草等；痰熱壅肺證主癥是咯痰、痰黏稠，主要藥組是浙貝母、竹茹、半夏、桑白皮、陳皮、桔梗等；肺氣陰兩虛證主癥是盜汗、消瘦、骨蒸、倦怠、乏力、自汗，主要藥組是人參、杏仁、麥冬、桔梗、沙參、前胡、五味子、當(dāng)歸等。本文對(duì)咳嗽病證候演變和證藥規(guī)律的挖掘進(jìn)行了有益嘗試，對(duì)新發(fā)現(xiàn)的藥組，可進(jìn)一步通過相似度對(duì)比揭示方藥組合規(guī)律，為新處方的發(fā)現(xiàn)提供方法學(xué)參考。