常雪 陳曉婧 張旭東 張超偉 李永樂(lè) 白燕

摘要 消化系統(tǒng)疾病是臨床中常見(jiàn)病、多發(fā)病，臨床表現(xiàn)紛繁復(fù)雜，疾病之間相互關(guān)聯(lián)，嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量。細(xì)胞自噬是維護(hù)胃黏膜細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的重要因素，是導(dǎo)致消化系統(tǒng)疾病發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。中醫(yī)藥作為臨床防治消化系統(tǒng)疾病的重要干預(yù)措施之一，其防治作用及機(jī)制成為近年來(lái)研究的重要方向。本文通過(guò)收集相關(guān)文獻(xiàn)資料，重點(diǎn)從ULK1蛋白激酶復(fù)合體、Vps34-Beclin1和Ⅲ型PI3K復(fù)合體、mAtg9、Atg5-Atg12-Atg16連接系統(tǒng)和LC3連接系統(tǒng)中具體信號(hào)通路及相關(guān)蛋白分析近年來(lái)中醫(yī)藥對(duì)消化系統(tǒng)疾病細(xì)胞自噬的調(diào)控的研究現(xiàn)狀，以期發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥調(diào)節(jié)自噬對(duì)于細(xì)胞保護(hù)的作用，從而對(duì)于中醫(yī)藥防治消化系統(tǒng)疾病提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞 消化系統(tǒng)疾病;自噬;中醫(yī)藥;ULK1蛋白激酶復(fù)合體;Vps34-Beclin1;Ⅲ型PI3K復(fù)合體;mAtg9;Atg5-Atg12-Atg16連接系統(tǒng);LC3連接系統(tǒng);綜述

Research Status of Chinese Medicine Regulating Autophagy to Prevent and Cure Digestive System Diseases

CHANG Xue1，CHEN Xiaojing1，ZHANG Xudong1，ZHANG Chaowei1，LI Yongle1，BAI Yan2

（1 College of Traditional Chinese Medicine，Inner Mongolia Medical University，Hohhot 010110，China; 2 The Fourth Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Baotou 0140000，China）

Abstract Digestive system diseases are common and frequently-occurring diseases in clinical practice.The clinical manifestations are complex and complicated.The diseases are interrelated，which seriously affects the quality of life of patients.Cell autophagy is an important factor in maintaining the homeostasis of gastric mucosal cells and an important link in the pathogenesis of digestive system diseases.As one of the important intervention measures for clinical prevention and treatment of digestive system diseases，Traditional Chinese medicine（TCM）has become an important research direction in recent years.This paper collect relevant literature and focuses on the analysis of specific signal pathways and related proteins in the ULK1 protein kinase complex，Vps34-Beclin1 and type Ⅲ PI3K complex，mAtg9，Atg5-Atg12-Atg16 connection system and LC3 connection system in recent years.The current status of research on the regulation of digestive system disease cell autophagy，with a view to discovering the role of TCM in regulating autophagy on cell protection，so as to provide a basis for the prevention and treatment of digestive system disease by Chinese medicine.

Keywords Digestive system diseases; Autophagy; Traditional Chinese medicine;ULK1 protein kinase complex; Vps34-Beclin1; Type Ⅲ PI3K Complex; mAtg9; Atg5-Atg12-Atg16 junction system; LC3 junction system; Review

中圖分類號(hào)：R256.3;R259文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.03.030

消化系統(tǒng)疾病是臨床中的常見(jiàn)病、多發(fā)病，多由內(nèi)外源性損傷因素使胃黏膜保護(hù)屏障受損及細(xì)胞因子失調(diào)引起胃黏膜損傷導(dǎo)致相關(guān)疾病發(fā)生，如早期胃癌、慢性非萎縮性胃炎、胃黏膜的腸上皮化生等等，多種疾病之間相互影響，致使患者生命質(zhì)量明顯降低，因此修復(fù)胃黏膜損傷，恢復(fù)其屏障作用，有助于臨床防治消化系統(tǒng)疾病及進(jìn)一步惡化。對(duì)于發(fā)病機(jī)制，目前仍不明確，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)學(xué)的角度來(lái)講[1-2]，該疾病的產(chǎn)生受到一系列不同因素的影響，比如，環(huán)境因素、心理因素、吸煙以及細(xì)菌感染等等。臨床常以根除幽門螺桿菌感染、改善患者胃腸蠕動(dòng)力、保護(hù)胃黏膜等為常用治療措施，由于相關(guān)治療藥物不良反應(yīng)較多，導(dǎo)致在使用過(guò)程中存在胃病患者對(duì)藥物的服用及治療依從性受限[3-4]。中醫(yī)藥作為防治消化系統(tǒng)疾病重要手段之一，具有作用靶點(diǎn)多、雙向調(diào)節(jié)等特點(diǎn)，在臨床上應(yīng)用廣泛，相關(guān)研究表明中醫(yī)藥具有較好的保護(hù)胃黏膜作用，受到越來(lái)越多的學(xué)者重視。本文通過(guò)收集中醫(yī)藥防治消化系統(tǒng)疾病相關(guān)文獻(xiàn)，重點(diǎn)對(duì)通過(guò)調(diào)控細(xì)胞自噬途徑發(fā)揮防治消化系統(tǒng)疾病作用的研究文獻(xiàn)進(jìn)行梳理，分析目前研究現(xiàn)狀，為進(jìn)一步開展深入研究、探索臨床防治消化系統(tǒng)疾病有效方案提供重要參考。

1 細(xì)胞自噬與消化系統(tǒng)疾病

從根本上來(lái)講，細(xì)胞自噬是存在于真核細(xì)胞內(nèi)的一種溶酶體介導(dǎo)的自我降解的過(guò)程，是真核細(xì)胞穩(wěn)態(tài)處于不利條件的一種重要自我保護(hù)機(jī)制，是近年來(lái)生物醫(yī)學(xué)研究和調(diào)控細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的一個(gè)熱點(diǎn)前沿。自噬進(jìn)化過(guò)程十分保守，主要研究?jī)?nèi)容[5-6]包括自噬的誘導(dǎo)、成核現(xiàn)象及自噬體形成、自噬體延伸及細(xì)胞碎片的隔離、自噬體與溶酶體融合、底物降解5個(gè)步驟，在整個(gè)過(guò)程當(dāng)中，自噬相關(guān)蛋白的調(diào)控作用十分重要。而目前研究較為清楚、公認(rèn)的核心蛋白主要包括ULK1蛋白激酶復(fù)合體、Vps34-Beclin1和Ⅲ型PI3K復(fù)合體、mAtg9、Atg5-Atg12-Atg16連接系統(tǒng)和LC3連接系統(tǒng)5大類。梳理近年來(lái)有關(guān)研究文獻(xiàn)[7-9]，發(fā)現(xiàn)自噬可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、炎性反應(yīng)、病原體清除和其他細(xì)胞生理病理過(guò)程作用于胃癌前病變的發(fā)展過(guò)程中，使胃黏膜上皮細(xì)胞得到有效保護(hù)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)由慢性非萎縮性胃炎向胃癌發(fā)展過(guò)程中細(xì)胞自噬逐漸減弱，提示細(xì)胞自噬是維護(hù)胃黏膜細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的重要因素，可能是導(dǎo)致消化系統(tǒng)疾病發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者在中醫(yī)藥防治消化系統(tǒng)疾病領(lǐng)域中以自噬蛋白及其他細(xì)胞通路復(fù)合體為主要研究切入點(diǎn)，其中包括中藥單體、中成藥、中藥復(fù)方以及針灸等藥物及物理療法調(diào)控自噬的臨床及實(shí)驗(yàn)性醫(yī)學(xué)研究，并觀測(cè)到中醫(yī)藥通過(guò)激活細(xì)胞自噬而揮發(fā)治療作用[10-11]。

2 中醫(yī)藥調(diào)控細(xì)胞自噬防治消化系統(tǒng)疾病研究現(xiàn)狀

2.1 中醫(yī)藥通過(guò)ULK1蛋白激酶復(fù)合體對(duì)消化系統(tǒng)疾病細(xì)胞自噬的調(diào)控 自噬的啟動(dòng)階段，正常生理狀態(tài)下，細(xì)胞保持較低的自噬水平，在處于應(yīng)激狀態(tài)下，并且營(yíng)養(yǎng)和能量明顯缺乏的情況下，自噬水平將顯著提升。哺乳動(dòng)物的自噬誘導(dǎo)主要是通過(guò)由ULK1（酵母Atg1同系物）、FIP200（酵母Atg17同系物）、Atg13以上3種蛋白形成的ULK1復(fù)合物，直接受mTOR的調(diào)節(jié)[12]，在能量與營(yíng)養(yǎng)不足的情況下，ULK1被激活[13];同時(shí)，AMPK能夠?qū)δ芰繝顟B(tài)作出分析與判定，在這個(gè)基礎(chǔ)上，磷酸化結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物2（TSC2），抑制Ras Homolog Enriched in Brain（Rheb），發(fā)揮調(diào)控mTOR的作用，從而使自身更好的適應(yīng)能量與營(yíng)養(yǎng)不足的環(huán)境，所以，對(duì)于細(xì)胞自噬而言，AMPK/mTOR信號(hào)通路為關(guān)鍵性的調(diào)控通路。目前中醫(yī)藥調(diào)控細(xì)胞自噬防治消化系統(tǒng)疾病研究來(lái)看，調(diào)控細(xì)胞自噬防治胃癌方面研究較多，Park D等[14]在白藜蘆醇調(diào)控mTOR-ULK1信號(hào)通路誘導(dǎo)癌細(xì)胞自噬展開相關(guān)研究表明，白藜蘆醇能夠使mTOR-ULK1信號(hào)通路受到抑制，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞出現(xiàn)自噬的情況，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。Xu MY等[15]通過(guò)對(duì)木通皂苷誘導(dǎo)AGS人胃癌細(xì)胞自噬和凋亡死亡研究提示，木通皂苷PA（akebia saponin PA，AS）可通過(guò)凋亡、自噬雙重轉(zhuǎn)導(dǎo)作用有效誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞死亡，一方面通過(guò)激活A(yù)MPK/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)細(xì)胞自噬發(fā)生;另一方面，通過(guò)激活MAPK信號(hào)通路，誘導(dǎo)Caspase3依賴性細(xì)胞凋亡的發(fā)生，發(fā)揮其抗腫瘤作用。Lee HW等[16]在探究雷公藤紅素通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬抑制胃潰瘍研究中表明，雷公藤紅素可通過(guò)激活A(yù)MPK，抑制Akt/mTOR信號(hào)通路，上調(diào)ATG5、ATG7、Beclin1的表達(dá)，使LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ翻轉(zhuǎn)，從而誘導(dǎo)胃癌AGS和YCC-2細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞自噬而起到抗腫瘤生長(zhǎng)作用。劉豪杰等[17]在蘆薈大黃素對(duì)胃癌SGC-7901細(xì)胞凋亡、自噬影響研究提示，蘆薈大黃素臨床治療可能通過(guò)激活p53/AMPK/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增強(qiáng)胃癌細(xì)胞自噬水平，促SGC-7901細(xì)胞凋亡，為蘆薈大黃素臨床治療方法在胃癌的有效應(yīng)用和發(fā)展提供了重要理論和臨床試驗(yàn)依據(jù)。而Atg13、FIP200蛋白均在細(xì)胞自噬中有表達(dá)，但國(guó)內(nèi)未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。目前實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)針灸等物理療法調(diào)控AMPK/ULK1信號(hào)通路防治消化系統(tǒng)疾病的研究較少。潘小麗等[18]通過(guò)電針“足三里”對(duì)功能性消化不良大鼠胃排空及自噬信號(hào)通路的影響研究表明，電針“足三里”能夠改善功能性消化不良大鼠胃腸動(dòng)力障礙，其作用機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)控AMPK/ULK1信號(hào)通路進(jìn)而抑制Cajal間質(zhì)細(xì)胞過(guò)度自噬水平。國(guó)內(nèi)再未發(fā)現(xiàn)針灸及物理療法通過(guò)ULK1蛋白激酶復(fù)合體對(duì)消化系統(tǒng)疾病細(xì)胞自噬的調(diào)控相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，有待進(jìn)一步深入研究。

2.2 中醫(yī)藥通過(guò)Vps34-Beclin1和Ⅲ型PI3K復(fù)合體對(duì)消化系統(tǒng)疾病細(xì)胞自噬的調(diào)控 對(duì)于哺乳動(dòng)物而言，Vps34為其自噬基因當(dāng)中的第Ⅲ型PI3Kinase，由于和Vps15相互作用使基因被激活，在這個(gè)基礎(chǔ)上，與Beclin1共同產(chǎn)生Vps34-Vps15-Beclin1復(fù)合體，還和不同的自噬蛋白結(jié)合使自噬獲得促進(jìn)作用，主要在自噬的起始階段和自噬體成熟過(guò)程中起作用。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方通過(guò)Vps34-Beclin1和Ⅲ型PI3K復(fù)合體對(duì)消化系統(tǒng)疾病細(xì)胞自噬的調(diào)控研究較為成熟。曾麗君等[19]探究柴胡疏肝散對(duì)功能性消化不良大鼠療效的作用機(jī)制研究中表明，不同濃度柴胡疏肝散對(duì)胃竇肌間Cajal間質(zhì)細(xì)胞自噬所受到的影響作用存在一定的差異性，其有可能的機(jī)制是影響自噬因子Beclin1、LC3的表達(dá)，導(dǎo)致自噬發(fā)生促進(jìn)胃動(dòng)力。朱飛葉等[20]圍繞樂(lè)胃飲所產(chǎn)生的影響作用問(wèn)題來(lái)展開研究提示，Beclin1基因的表達(dá)會(huì)因中藥復(fù)方樂(lè)胃飲而獲得促進(jìn)作用，增加自噬的發(fā)生達(dá)到治療的目的。廖傳文等[21]系統(tǒng)分析槐耳清膏對(duì)胃癌細(xì)胞NCI-N87自噬的影響作用研究表明，槐耳清膏可通過(guò)干預(yù)自噬基因Beclin-1表達(dá)，促進(jìn)PTEN表達(dá)增加，上調(diào)胃癌細(xì)胞NCIN87凋亡及自噬、抑制細(xì)胞增殖，從而實(shí)現(xiàn)抗癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。許文彬等[22]探究清熱化濕方對(duì)幽門螺桿菌感染相關(guān)胃癌作用機(jī)制展開研究表明，清熱化濕方可調(diào)節(jié)PI3K-AKT信號(hào)通路誘導(dǎo)自噬，有利于維持胃黏膜穩(wěn)態(tài)，防治幽門螺桿菌感染相關(guān)胃癌。單藥在通過(guò)Vps34-Beclin1和Ⅲ型PI3K復(fù)合體對(duì)消化系統(tǒng)疾病細(xì)胞自噬的調(diào)控在臨床試驗(yàn)也有一定研究，其單藥通過(guò)抑制保護(hù)性自噬，有效防控癌細(xì)胞生長(zhǎng)。喬丹等[23]通過(guò)研究黃芩素抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號(hào)通路并誘導(dǎo)胃癌MGC-803細(xì)胞自噬分析提示，在黃芩素的影響作用之下，PI3K/AKT信號(hào)通路受到抑制作用，引起胃癌MGC-803細(xì)胞發(fā)生自噬，進(jìn)而使胃癌細(xì)胞的增殖受到阻礙。研究人員NIE H等[24]通過(guò)研究齊墩果酸對(duì)人胃癌細(xì)胞MGC-803作用機(jī)制表明，齊墩果酸可有效抑制胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)，其可能機(jī)制是通過(guò)抑制PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路從而誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞發(fā)生自噬。劉燕群等[25]在重樓皂苷Ⅰ通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬抑制胃癌細(xì)胞侵襲能力實(shí)驗(yàn)研究表明，重樓皂苷Ⅰ可通過(guò)上調(diào)胃癌細(xì)胞中Atg5、LC3-Ⅱ和Beclin1相關(guān)蛋白的表達(dá)誘導(dǎo)自噬發(fā)生，從而實(shí)現(xiàn)減弱胃癌HGC-27細(xì)胞侵襲能力。

2.3 中醫(yī)藥調(diào)控mAtg9對(duì)消化系統(tǒng)疾病細(xì)胞自噬的調(diào)控 從目前的實(shí)際情況來(lái)看，mAtg9是迄今為止國(guó)內(nèi)外發(fā)現(xiàn)的唯一一個(gè)編碼跨膜蛋白的Atg基因[26]，能夠?qū)δづ莸妮斔彤a(chǎn)生相應(yīng)的作用，進(jìn)而使自噬受到一定影響。在哺乳動(dòng)物中，特異性沉默mAtg9基因能抑制蛋白質(zhì)的降解以及自噬泡的產(chǎn)生[27]。mAtg9的定位依賴于ULK1和PI3K的活性，營(yíng)養(yǎng)充足的情況下，mAtg9處于晚期機(jī)體以及高爾基當(dāng)中，能夠?qū)ζ湮镔|(zhì)循環(huán)產(chǎn)生促進(jìn)作用;營(yíng)養(yǎng)不足的情況下，mAtg9可從高爾基體轉(zhuǎn)移到晚期內(nèi)體和自噬泡上，與小GTP酶蛋白R(shí)ab7、LC3形成部分共定位[28]，提示mAtg9可作為一個(gè)膜整合蛋白介導(dǎo)自噬相關(guān)蛋白或自噬胞膜的運(yùn)輸。國(guó)內(nèi)未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)控mAtg9來(lái)影響消化系統(tǒng)疾病相關(guān)文獻(xiàn)。

2.4 中醫(yī)藥通過(guò)Atg5-Atg12-Atg16連接系統(tǒng)和LC3連接系統(tǒng)對(duì)消化系統(tǒng)疾病細(xì)胞自噬的調(diào)控 Atg5-Atg12-Atg16連接系統(tǒng)和LC3連接系統(tǒng)在自噬體的成熟以及隔離膜的延伸當(dāng)中扮演著關(guān)鍵性的角色，是自噬發(fā)生過(guò)程中2組泛素化修飾過(guò)程[29]。對(duì)于Atg12的結(jié)合過(guò)程來(lái)講，需與泛素活化酶E1和E2的結(jié)合參與，最初，Atg12被Atg7（E1樣酶）激活，再通過(guò)Atg10（E2樣酶）轉(zhuǎn)運(yùn)至Atg5，進(jìn)一步再和Atg16相互結(jié)合生成多體復(fù)合物，在自噬體的擴(kuò)張過(guò)程當(dāng)中發(fā)揮重要作用[30-32]。對(duì)于LC3的修飾過(guò)程來(lái)講，也離不開泛素活化酶E1和E2的結(jié)合參與，LC3前體形成后，被Atg4加工成胞質(zhì)可溶性的LC3-Ⅰ，后在Atg7（E1樣酶）和Atg3（E2樣酶）共同作用下與磷脂酰乙醇胺（PE）共價(jià)連接成為脂溶性的LC3-Ⅱ-PE，并參與膜的延伸。LC3-Ⅱ能夠與新形成的膜結(jié)合，直到自噬溶酶體（Autolysosome）的形成，因此LC3-Ⅱ常用作自噬形成的標(biāo)識(shí)[32]，也是國(guó)內(nèi)外目前唯一的處在自噬胞膜當(dāng)中不同信號(hào)傳輸?shù)恼{(diào)節(jié)蛋白[34]。此外，2個(gè)過(guò)程之間存在緊密的關(guān)聯(lián)，彼此相互影響。在哺乳動(dòng)物的HEK293細(xì)胞當(dāng)中，Atg3除LC3外，可以和Atg12及Atg12-Atg5產(chǎn)生相互影響作用[35，36]，而且，如果存在Atg7，Atg10的超表達(dá)還能促進(jìn)LC3的修飾[37]。王思思等[38]在活血化瘀中藥有效成分對(duì)高糖誘導(dǎo)的大鼠胃平滑肌細(xì)胞干預(yù)研究表明，活血化瘀中藥可通過(guò)下調(diào)LC3-Ⅱ、Beclin-1自噬蛋白及JNK、p-JNK通路蛋白表達(dá)而抑制大鼠胃平滑肌細(xì)胞過(guò)度自噬，從而改善大鼠胃平滑肌細(xì)胞收縮力，可能是治療糖尿病胃輕癱（DGP）的機(jī)制。牛艷婷等[39]探究益氣養(yǎng)陰化瘀通絡(luò)中藥對(duì)糖尿病胃輕癱大鼠胃平滑肌細(xì)胞干預(yù)研究表明，益氣養(yǎng)陰化瘀通絡(luò)中藥可通過(guò)降低LC3-Ⅱ、Beclin-1自噬蛋白及對(duì)JNK、p-JNK通路蛋白的調(diào)控，抑制大鼠胃平滑肌細(xì)胞過(guò)度自噬，從而促進(jìn)胃收縮，修復(fù)受損胃黏膜。李朝燕等[40]通過(guò)研究胃腸安誘導(dǎo)胃癌MKN45細(xì)胞自噬的機(jī)制表明，復(fù)方胃腸安通過(guò)上調(diào)LC3Ⅱ、Beclinl和ATG5、ATG7相關(guān)蛋白表達(dá)，從而細(xì)胞自噬發(fā)生實(shí)現(xiàn)抑制胃癌細(xì)胞增殖。鄧淑文等[41]在姜黃素誘導(dǎo)人胃癌SGC7901細(xì)胞自噬性凋亡研究中提示，姜黃素促進(jìn)Beclin-1/LC3-Ⅱ自噬蛋白表達(dá)水平升高，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞自噬。李偉等[42]深入研究姜黃素對(duì)胃癌細(xì)胞干預(yù)影響表明，姜黃素可誘導(dǎo)不同分化程度的胃癌細(xì)胞凋亡及保護(hù)性自噬，通過(guò)促進(jìn)胃癌細(xì)胞BGC-823及MKN-28中Beclin1、Atg7和Atg5-Atg12等自噬相關(guān)蛋白表達(dá)水平的升高和抑制胃癌細(xì)胞中PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的活化，進(jìn)而促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡和自噬。而中醫(yī)藥通過(guò)Atg5-Atg12-Atg16連接系統(tǒng)對(duì)消化系統(tǒng)疾病細(xì)胞自噬的調(diào)控研究較為缺乏，有待進(jìn)一步研究。對(duì)于針灸及物理療法來(lái)說(shuō)，無(wú)不良反應(yīng)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，值得推廣，其中隔藥灸屬于間接灸法的一種，具備艾灸與藥餅的雙重作用，臨床觀察顯示[43-45]，針灸及隔藥灸不僅改善患者腹脹，上腹痛，噯氣等消化不良癥狀，還可改善病患焦慮等精神病癥，推測(cè)也將作為調(diào)控細(xì)胞自噬改善消化系統(tǒng)疾病方面的熱點(diǎn)，目前研究結(jié)果顯示，謝雙智等[44]探究隔藥餅灸治療脾胃虛寒型功能性消化不良的療效研究表明，隔藥餅灸可提高LC3Ⅱ、Beclin1自噬蛋白表達(dá)，起到防治慢性萎縮性胃炎向胃癌發(fā)展作用。目前尚未發(fā)現(xiàn)其他相關(guān)文獻(xiàn)，有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。

3 小結(jié)

綜上所述，胃黏膜損傷是臨床導(dǎo)致消化系統(tǒng)疾病發(fā)生的重要原因之一，而胃黏膜細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡是其重要內(nèi)在機(jī)制。細(xì)胞自噬是影響胃黏膜細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的重要因素，是導(dǎo)致胃黏膜出現(xiàn)各種病理改變的重要核心機(jī)制之一。因此通過(guò)干預(yù)細(xì)胞自噬，調(diào)節(jié)胃黏膜細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，修護(hù)胃黏膜損傷，成為臨床防治消化系統(tǒng)疾病的重要途徑。目前，在疾病中功能性消化不良及胃癌方面研究較多，其余消化系統(tǒng)疾病較少，有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。通過(guò)梳理上述相關(guān)文獻(xiàn)表明，中醫(yī)藥通過(guò)ULK1蛋白激酶復(fù)合體、Vps34-Beclin1和Ⅲ型PI3K復(fù)合體、Atg5-Atg12-Atg16連接系統(tǒng)和LC3連接系統(tǒng)調(diào)控細(xì)胞自噬維持胃黏膜細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，均展開一系列研究，但探索不夠深入系統(tǒng)，多局限在各條信號(hào)通路中的個(gè)別因子方面，其中對(duì)ULK1蛋白激酶復(fù)合體研究較多，但相關(guān)研究主要集中在AMPK/mTOR信號(hào)通路上，對(duì)ULK1蛋白激酶復(fù)合體中的ULK1蛋白研究較少，而且FIP200、Atg13蛋白未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道;2組泛素化修飾過(guò)程中對(duì)LC3連接系統(tǒng)研究較為深入，對(duì)Atg5-Atg12-Atg16連接系統(tǒng)中部分因子展開初步研究，有待進(jìn)一步深入、全面、系統(tǒng)研究。因此，對(duì)于中醫(yī)藥防治消化系統(tǒng)疾病相關(guān)研究，需要在把握各種疾病的核心發(fā)病機(jī)制基礎(chǔ)上，充分利用各種現(xiàn)代科技醫(yī)學(xué)技術(shù)，圍繞介導(dǎo)細(xì)胞自噬的具體途徑，展開更加深入系統(tǒng)的研究，實(shí)現(xiàn)研究維度的提升、水平的提高，力求為臨床探索防治消化系統(tǒng)疾病的有效方案提供基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐。同時(shí)，目前在治療方法上，中醫(yī)藥調(diào)控細(xì)胞自噬防治消化系統(tǒng)中藥復(fù)方在臨床上應(yīng)用較多，針灸及物理療法調(diào)控細(xì)胞自噬防治消化系統(tǒng)疾病的研究較少，但針灸及艾灸治療療法在消化系統(tǒng)中發(fā)揮不可缺少的作用，有待進(jìn)一步深入研究。

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（2020-03-21收稿 責(zé)任編輯：王明）