付宇，林崧崧，鄧浩慶

1 南部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院 廣東廣州 510062 2 中國人民解放軍陸軍第74集團(tuán)軍醫(yī)院 廣東廣州 510318

膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎是一種慢性疾病，以膝關(guān)節(jié)軟骨退行性改變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生為疾病特點(diǎn)。疾病累及膝關(guān)節(jié)軟骨，嚴(yán)重者可累及整個(gè)關(guān)節(jié)，包括軟骨下骨、關(guān)節(jié)囊、關(guān)節(jié)滑膜和周圍肌肉。其引起膝關(guān)節(jié)疼痛畸形、肢體活動(dòng)困難、降低患者生活質(zhì)量的同時(shí)，還可提高患者心腦血管疾病的發(fā)生率和死亡率[1-3]。筆者發(fā)現(xiàn)藤黃健骨片在治療骨關(guān)節(jié)炎的過程中有較好的臨床反饋，遂對(duì)其治療效果和不良反應(yīng)進(jìn)行了臨床觀察，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018年版）》[4]制定此次臨床觀察診斷標(biāo)準(zhǔn):①疾病病程:反復(fù)發(fā)作的膝關(guān)節(jié)疼痛，病程不少于1個(gè)月；②臨床癥狀:膝關(guān)節(jié)晨僵時(shí)間短，少于30min；③臨床體征:關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)有骨摩擦音或摩擦感；④年齡:50歲以上（包括50歲）；⑤X線檢查:非對(duì)稱性的膝關(guān)節(jié)間隙變窄，關(guān)節(jié)軟骨下骨硬化伴或不伴有關(guān)節(jié)局部的囊性變，關(guān)節(jié)邊緣骨贅的形成或伴有不同程度的關(guān)節(jié)積液。滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)中的第1條，同時(shí)符合第2條至第5條中的任意2條，可診斷為膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]制定此次臨床觀察診斷標(biāo)準(zhǔn):主要癥狀:膝關(guān)節(jié)腫痛，或痛如針刺，痛有定處不游走，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)不利，脛軟乏力。次要癥狀:骨節(jié)肥大，活動(dòng)受限、運(yùn)作牽強(qiáng)，面色暗淡少光澤，視物旋轉(zhuǎn)，耳鳴耳聾，關(guān)節(jié)局部腫脹、皮膚瘀斑。舌脈:舌質(zhì)暗，或有瘀斑，苔薄白，脈沉或澀。符合主要癥狀，同時(shí)滿足2個(gè)以上次要癥狀，可診斷為腎虛血瘀之骨痹。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合此項(xiàng)臨床研究的西醫(yī)診斷者；②符合此項(xiàng)臨床研究的中醫(yī)診斷者；③年齡小于80歲，未合并中重度的消化、循環(huán)、血液等其他系統(tǒng)疾??；④X線改變:按照Kellgren & Lawrence分級(jí)[6]為0級(jí)至Ⅲ級(jí)者；⑤簽署進(jìn)入研究知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②同時(shí)服有其它藥物，可能會(huì)影響此次研究結(jié)果者；③合并有影響膝關(guān)節(jié)功能的疾?。虎懿溉?、妊娠女性。

2 一般資料

入組的病例來自2019年2月—2020年5月期間就診于南部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院中醫(yī)風(fēng)濕科的門診患者，共計(jì)78例。隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組各39例。2組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

3 治療方法

本次研究對(duì)照組予洛索洛芬鈉片（寧波立華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123120，規(guī)格:60mg），60mg/次，口服，3次/d；治療組予藤黃健骨片（湖南方盛制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20090570，組成藥物:熟地黃、鹿銜草、骨碎補(bǔ)、肉蓯蓉、淫羊藿、雞血藤、萊菔子，規(guī)格:0.5g），2g/次，口服，2次/d。28d為1個(gè)療程，2組均連續(xù)服用1個(gè)療程。治療期間2組受試者均停用其他治療本疾病的藥物。

4 觀察指標(biāo)

4.1 主要療效指標(biāo) WOMAC量表評(píng)分[7]:對(duì)受試者入組時(shí)、治療7d、14d、28d的膝關(guān)節(jié)功能進(jìn)行WOMAC評(píng)分。此項(xiàng)評(píng)分主要根據(jù)患者的臨床癥狀，通過疼痛（5個(gè)項(xiàng)目）、僵硬（2個(gè)項(xiàng)目）和關(guān)節(jié)功能（17個(gè)項(xiàng)目）三方面24個(gè)項(xiàng)目來評(píng)估膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度，其中每個(gè)項(xiàng)目設(shè)為0-10分，分值越低，表示癥狀越輕。

4.2 次要療效指標(biāo) 中醫(yī)證候療效判定:參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]主要癥狀或體征療效判定標(biāo)準(zhǔn)，①痊愈:主癥或體征消失；②顯著進(jìn)步:主癥或體征明顯改善；③進(jìn)步:主癥或體征好轉(zhuǎn)；④無效:主癥或體征無改善。

4.3 安全性觀察指標(biāo) ①不良事件:記錄2組受試者治療期間發(fā)生的不良事件以及處理措施；②實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目:血、尿常規(guī)，肝腎功能，心電圖等。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

此項(xiàng)研究產(chǎn)生的數(shù)據(jù)使用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料單變量，如符合正態(tài)分布，使用兩小樣本均數(shù)比較的t檢驗(yàn)，如不符合正態(tài)分布，則使用非參數(shù)檢驗(yàn)。構(gòu)成相同的計(jì)數(shù)資料比較使用卡方檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。

結(jié)果

1 2組受試者治療前后WOMAC評(píng)分比較

對(duì)2組受試者在治療7d、14d、28d時(shí)進(jìn)行隨訪，并分別記錄評(píng)分情況。

WOMAC總分:2組受試者治療前WOMAC評(píng)分無差異（P=0.410），具有可比性。在3次訪視點(diǎn)的WOMAC總分與基線比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療7d時(shí)2組相互比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.406），但在治療14d、28d差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.032，P=0.008）。見表2。

表2 2組WOMAC評(píng)分比較（±s）

表2 2組WOMAC評(píng)分比較（±s）

注:與本組治療前比較，△P＜0.01。

組別 例數(shù) 治療前 治療7d 治療14d 治療28d治療組 39 87.82±22.99 74.39±20.14△ 57.10±20.74△ 41.54±21.77△對(duì)照組 39 88.85±22.30 77.00±19.62△ 67.33±19.93△ 55.87±23.06△Z值 -0.823 -0.831 -2.147 -2.645

2 2組患者治療前后疼痛情況比較

2組在治療前疼痛評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.928）。治療7d時(shí)疼痛程度即出現(xiàn)改善，且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)疼痛評(píng)分逐步下降，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療7d時(shí)對(duì)照組的疼痛評(píng)分低于治療組，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.043），對(duì)照組優(yōu)于治療組。但在治療14d、28d時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.571；P=0.213）。見表3。

表3 2組患者治療前后關(guān)節(jié)疼痛比較（±s）

表3 2組患者治療前后關(guān)節(jié)疼痛比較（±s）

注:與本組治療前比較，△P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，*P＞0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療7d 治療14d 治療28d治療組 39 13.92±4.83 12.59±4.18△ 10.18±3.78△ 7.56±3.82△＊對(duì)照組 39 13.87±5.47 10.72±3.71△ 9.69±3.79△ 8.62±4.21△Z值 -0.091 -2.020 -0.566 -1.244

3 2組患者治療前后關(guān)節(jié)僵硬及功能情況比較

2組3 次訪視點(diǎn)的評(píng)分與基線比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療7d時(shí)2組在關(guān)節(jié)僵硬及功能評(píng)分方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.879，Z= -0.152；P=0.169，Z=-1.375）；在治療14d時(shí)2組在以上兩個(gè)方面比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.045，Z= -2.004；P=0.016，Z=-2.800）；治療28d時(shí)2組在以上兩個(gè)方面比較，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004，Z=-2.844；P=0.005，Z=-2.401）。見表4。

表4 2組患者治療前后關(guān)節(jié)僵硬及功能比較（±s）

表4 2組患者治療前后關(guān)節(jié)僵硬及功能比較（±s）

組別 例數(shù) 內(nèi)容 治療前 治療7d 治療14d 治療28d治療組 39 僵硬 7.31±2.56 6.49±2.08 4.69±1.98 3.49±2.11功能 66.59±17.24 55.31±16.53 42.23±17.47 30.49±17.32對(duì)照組 39 僵硬 7.26±2.56 6.36±2.40 5.69±2.28 4.90±2.21功能 67.72±15.36 59.92±14.80 51.95±15.15 42.36±17.84

4 中醫(yī)證候療效

治療28d后2組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.017，Z=-2.388），治療組總有效率為92.31%，對(duì)照組總有效率為82.05%。見表5。

表5 2組中醫(yī)證候療效比較

5 安全性比較

治療組用藥期間未出現(xiàn)明顯的不良事件，對(duì)照組出現(xiàn)2例惡心、1例胃痛，給予奧美拉唑腸溶片口服后癥狀緩解。2組實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目未出現(xiàn)明顯異常。

討論

骨性關(guān)節(jié)炎多發(fā)于中老年人，女性多于男性[8]。常見于負(fù)重較大的關(guān)節(jié)，如膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)，其次脊柱和指間關(guān)節(jié)亦多見。原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制尚未十分明確，其發(fā)生發(fā)展是一種長(zhǎng)期的漸進(jìn)的病理過程。近年來的不少研究發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞的自噬在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和疾病的進(jìn)一步進(jìn)展過程中有著關(guān)鍵性的作用[9]。在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生之后，隨著病情進(jìn)展以及年齡的增長(zhǎng)，其在病理學(xué)的改變是不可逆轉(zhuǎn)的。治療的目的主要為緩解或解除癥狀，減慢關(guān)節(jié)退變的過程，提高患者的日常生活質(zhì)量[4]。對(duì)于初次就診而且癥狀較輕的病人，首選非藥物治療，減輕癥狀的同時(shí)使病人對(duì)疾病的性質(zhì)和預(yù)后情況有更好的認(rèn)識(shí)。而當(dāng)非藥物治療效果不佳時(shí)，應(yīng)根據(jù)情況選擇藥物治療。藥物治療以減輕疼痛、改善功能及延緩疾病的進(jìn)展為主要目標(biāo)。但目前也有研究認(rèn)為以氨基葡萄糖等為代表的慢作用藥物不能延緩病程的進(jìn)展[10]，對(duì)于KOA的臨床療效存在爭(zhēng)議。而外科手術(shù)療法的目的主要在于防止畸形的發(fā)生或者矯正已發(fā)生的畸形，防止關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步破壞等。

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎辨病屬中醫(yī)“骨痹”范疇。本病是指由腎氣不足，外感邪氣侵襲人體，痹阻經(jīng)絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢所致的以關(guān)節(jié)、肌肉、筋骨疼痛等不適為主要癥狀的病證。腎氣虧虛是本病的內(nèi)在因素和發(fā)病基礎(chǔ)。其病在筋骨，累及臟腑。是以活血止痛、補(bǔ)腎填精以標(biāo)本兼治。而現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血相關(guān)中藥方劑不僅可以降低膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型中炎癥因子的含量，還可以增加血清中的超氧化物歧化酶，起到抗氧化抑制關(guān)節(jié)炎的作用，且模型關(guān)節(jié)液中白細(xì)胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α的表達(dá)抑制更為明顯[11-12]。在一項(xiàng)關(guān)于補(bǔ)腎活血方法治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的薈萃分析中顯示，補(bǔ)腎活血中藥在臨床控制率、總有效率方面明顯優(yōu)于非甾體類藥物組[13]。

藤黃健骨片源自著名中醫(yī)骨傷科專家國醫(yī)大師劉柏齡教授之經(jīng)驗(yàn)方骨質(zhì)增生丸。劉老遵照《黃帝內(nèi)經(jīng)》所說“骨者，髓之府，不能久立，行將振掉，骨將憊矣?！钡恼撌?，本著“治腎亦治骨”的理論，結(jié)合自己從醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)，通過多年的臨床研究，總結(jié)出了藤黃健骨組方（骨質(zhì)增生丸），以補(bǔ)腎為主，通筋絡(luò)為輔，標(biāo)本兼治，而丸劑也更好地體現(xiàn)了治療膝骨關(guān)節(jié)炎補(bǔ)腎需緩慢持久的理念?，F(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)中，朱氏等研究發(fā)現(xiàn)藤黃健骨片可以降低血瘀證模型大鼠的血漿粘度，對(duì)福爾馬林所致的小鼠疼痛有鎮(zhèn)痛效果，具有止痛、抗炎以及較好的改善血瘀模型大鼠血液流變學(xué)的作用[14]，張氏等在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)藤黃健骨片明顯改善模型大鼠的骨力學(xué)特性[15]。在臨床試驗(yàn)研究中，張氏等發(fā)現(xiàn)藤黃健骨片與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物聯(lián)合使用治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)療效優(yōu)于單用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物[16]。呂氏等在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合關(guān)節(jié)內(nèi)藥物注射、關(guān)節(jié)腔沖洗后，藤黃健骨片組患者的關(guān)節(jié)液中較對(duì)照組有著更低水平的白細(xì)胞介素-1β和軟骨基質(zhì)金屬蛋白酶-1，而透明質(zhì)酸的含量明顯升高，考慮藥物的作用機(jī)制可能與改變了以上物質(zhì)在關(guān)節(jié)液中的含量有關(guān)[17]。其他多項(xiàng)臨床研究也表明藤黃健骨片無論是與外用藥物或非甾體類藥物聯(lián)用，還是單獨(dú)使用，均可以減輕膝關(guān)節(jié)的僵硬程度，緩解關(guān)節(jié)疼痛，改善功能[18-19]，且能顯著緩解中醫(yī)的單項(xiàng)癥狀，提高中醫(yī)治愈率[20]。本次臨床觀察結(jié)果證實(shí)，服用7d時(shí)緩解關(guān)節(jié)疼痛方面效果雖不如非甾體類藥物，但在治療14d及1個(gè)療程后，止痛效果并不差于非甾體類藥物洛索洛芬鈉片，而且對(duì)于關(guān)節(jié)僵硬程度和功能的改善效果明顯優(yōu)于洛索洛芬鈉片，可以減輕患者的主要癥狀和體征，總有效率達(dá)到92.31%，明顯高于洛索洛芬鈉片。提示藤黃健骨片治療本病具有發(fā)揮緩慢、療效持久的特點(diǎn)，即補(bǔ)之宜緩、補(bǔ)之宜久。并且藤黃健骨片在治療期間安全性好，對(duì)于改善患者的日常生活能力、提高患者的生活質(zhì)量有一定的意義和價(jià)值，值得更進(jìn)一步的臨床研究，更深層次的藥理探討及挖掘工作。

本項(xiàng)研究不足之處在于膝關(guān)節(jié)WOMAC量表評(píng)分以及中醫(yī)療效判定標(biāo)準(zhǔn)均缺乏客觀項(xiàng)目，且指標(biāo)相對(duì)單一，試驗(yàn)未采用盲法設(shè)計(jì)，使患者在進(jìn)行自主評(píng)分時(shí)具有一定的主觀性，結(jié)果具有一定的偏倚性。同時(shí)療程只有28d，入組病例較少，不能充分廣泛的觀察中藥在長(zhǎng)期治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎過程中的療效，以及可能帶來的X線等客觀指標(biāo)的變化，后續(xù)更應(yīng)深層次的研究長(zhǎng)期的中藥治療在延緩疾病進(jìn)展方面可能存在的作用以及可能的作用機(jī)制等，以期對(duì)膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)治療提供更高級(jí)的醫(yī)學(xué)循證證據(jù)。