瞻云

4月18日以來(lái)，北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤化療科主治醫(yī)師張煜發(fā)文控訴腫瘤治療黑幕的事件，引起軒然大波。該事件源于對(duì)癌癥治療方案的爭(zhēng)議。那么，人類針對(duì)癌癥的研究成果和方案都有哪些？

腫瘤其實(shí)分成良性腫瘤和惡性腫瘤，張煜醫(yī)生指出的應(yīng)該是對(duì)惡性腫瘤（癌癥）的治療。癌癥相當(dāng)古老，在至少2.4億年前的動(dòng)物身上，就已經(jīng)出現(xiàn)了惡性腫瘤。而已知最早的人類腫瘤，發(fā)現(xiàn)于約公元3000年前的埃及木乃伊身上。

直到1761年，意大利解剖學(xué)家摩爾伽通過(guò)對(duì)700多具尸體的解剖，才發(fā)現(xiàn)了器官病變與疾病的聯(lián)系，建立了器官病理學(xué)。煙草與癌癥的聯(lián)系也被他首次發(fā)現(xiàn)，癌癥研究從此有了理論基礎(chǔ)。

1863年，德國(guó)病理學(xué)家魯?shù)婪颉の籂栃?chuàng)建了細(xì)胞病理學(xué)。他不僅第一個(gè)發(fā)現(xiàn)了白血病，還初步認(rèn)識(shí)了癌癥轉(zhuǎn)移的細(xì)胞機(jī)制。發(fā)明全麻技術(shù)的40年后，1882年，威廉·霍爾斯特德首次采用根治性乳房切除術(shù)，這標(biāo)志著腫瘤手術(shù)治療方案逐漸走向成熟。

1895年，德國(guó)著名物理學(xué)家威廉·康拉德·倫琴發(fā)現(xiàn)了X射線。在19世紀(jì)的最后一年，1899年，X射線便首次用于治療癌癥，放療從此開(kāi)端，距今已有100多年歷史。但由于放療對(duì)正常細(xì)胞也具有廣譜殺傷性，所以其通常作為癌癥的輔助療法。

1971年，全球第一臺(tái)CT掃描機(jī)在英國(guó)誕生

血管生成供給腫瘤營(yíng)養(yǎng)

1914年，德國(guó)物理學(xué)家西奧多·勃法瑞創(chuàng)建了癌癥的突變理論，人類首次找到了癌癥發(fā)生的根源。1947年，美國(guó)兒童病理學(xué)家西德尼·法伯用氨基蝶呤治療了一名4歲的兒童白血病患者，標(biāo)志著現(xiàn)代化療的開(kāi)端。

1949年，來(lái)源于第二次世界大戰(zhàn)中的生化武器芥子氣的氮芥，因有對(duì)腫瘤DNA結(jié)構(gòu)的破壞作用，而被用于霍奇金淋巴瘤、淋巴肉瘤以及白血病的治療?；熼_(kāi)始大范圍普及，化療時(shí)代從此開(kāi)創(chuàng)。

雖然化療對(duì)血液系統(tǒng)的腫瘤具有較好的療效，但對(duì)實(shí)體腫瘤常常無(wú)能為力，而且在給患者短暫延長(zhǎng)生命的同時(shí)，也帶給他們極大的痛苦。

1971年，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士杰瑞米·?？寺C實(shí)了血管生成在癌癥發(fā)生發(fā)展中的重要作用。他認(rèn)為，只要研發(fā)出抗血管生成的靶向藥物，就能阻斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)，從而起到治療作用。時(shí)至今日，抗血管生成的靶向藥物已經(jīng)超過(guò)5種，?？寺脖蛔鸱Q為腫瘤血管新生理論之父。

成像技術(shù)和基因計(jì)劃幫助診斷

1971年，全球第一臺(tái)CT掃描機(jī)誕生。1978年，核磁共振成像開(kāi)始運(yùn)用，并達(dá)到了早期X射線水平，且從1981年開(kāi)始，用于全身掃描。從此以后，腫瘤的診斷和治療變得更加高效和準(zhǔn)確。

1997年，針對(duì)CD20陽(yáng)性淋巴瘤的靶向藥物美羅華問(wèn)世，標(biāo)志著全球第一個(gè)真正意義上的靶向藥物誕生。隨后20多年，各類靶向藥物紛紛問(wèn)世，甚至成為某些種類癌癥的特效藥。但靶點(diǎn)藥物也有自身的劣勢(shì)所在：如果靶點(diǎn)基因出現(xiàn)突變，靶點(diǎn)藥物就會(huì)失效。所以，經(jīng)過(guò)靶點(diǎn)治療幾年后，病人常常出現(xiàn)耐藥性。

2001年，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像PETCT問(wèn)世，在反映腫瘤病變基因、分子、代謝以及功能狀態(tài)上，有了劃時(shí)代的發(fā)展;2003年，進(jìn)行了13年的人類基因計(jì)劃正式完成，給腫瘤的診斷、治療和預(yù)防，帶來(lái)了革命性的變化;2005年之后，檢測(cè)人類2萬(wàn)個(gè)基因和30億堿基對(duì)，已經(jīng)只需數(shù)天時(shí)間。

人體幾乎每時(shí)每刻都會(huì)產(chǎn)生少量癌細(xì)胞。我們之所以患癌的概率并不高，便在于免疫細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別和清除。

NK細(xì)胞對(duì)腫瘤具有廣譜殺傷性，因此成了近年來(lái)癌癥研究的熱點(diǎn)。

美國(guó)免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森，他在2 0 18年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

成像技術(shù)和基因計(jì)劃的成功，把對(duì)癌癥的診斷和治療推進(jìn)到一個(gè)全新時(shí)代。2006年，隨著人們對(duì)HPV病毒與宮頸癌等癌癥關(guān)系的認(rèn)識(shí)，第一支癌癥疫苗研發(fā)成功。雖然癌癥疫苗有著不錯(cuò)的預(yù)防效果，但由病毒誘發(fā)的癌癥只是少數(shù)，癌癥疫苗的運(yùn)用范圍相當(dāng)有限。

免疫療法“沉冤得雪”

2011年，免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森發(fā)現(xiàn)了CTLA4的阻斷方法，CTLA4免疫檢查點(diǎn)靶向藥物“伊匹單抗”誕生，昭示著抗癌治療未來(lái)嶄新的方向。

免疫檢查點(diǎn)靶向治療，屬于免疫療法的一種，但其實(shí)免疫療法并不是新奇的東西。早在200年前的19世紀(jì)初，德國(guó)臨床醫(yī)生Busch便發(fā)現(xiàn)了這樣一個(gè)現(xiàn)象：一些癌癥患者感染丹毒（化膿性鏈球菌）后，病情得到了緩解。

美國(guó)醫(yī)生威廉·科利受到啟發(fā)，于1891年在這方面進(jìn)行了嘗試。他研究了47位沒(méi)有接受治療卻自愈的癌癥患者，發(fā)現(xiàn)這些人身上有著相似之處：這些患者在患癌期間都感染過(guò)細(xì)菌。

威廉·科利進(jìn)行了大膽嘗試，利用細(xì)菌進(jìn)行“以毒攻毒”的方式治療癌癥。他對(duì)一位已經(jīng)“無(wú)藥可救”的頭頸癌患者注射了化膿鏈球菌。這位患者竟然奇跡般地康復(fù)了。

感染細(xì)菌畢竟有著極大的生命風(fēng)險(xiǎn)，威廉·科利隨后對(duì)細(xì)菌進(jìn)行了滅活處理，得到了在21世紀(jì)大名鼎鼎的Coley毒素。威廉·科利掌握這跨時(shí)代療法之時(shí)，距離發(fā)現(xiàn)X射線還有幾年，連放射療法也沒(méi)誕生，當(dāng)時(shí)的人們對(duì)人體的免疫機(jī)制更是不清不楚。

威廉·科利（中）一度成了醫(yī)學(xué)史上最著名的“庸醫(yī)”之一

雖然后來(lái)的資料表明，威廉·科利的治療效果和當(dāng)今對(duì)癌癥的常規(guī)療法相當(dāng)，但在當(dāng)時(shí)的環(huán)境下，他卻常常被醫(yī)學(xué)界質(zhì)疑。放射療法興起后，著名癌癥病理學(xué)家詹姆斯·尤因聲稱，放療是唯一行之有效的癌癥療法。威廉·科利的治療方法，曾一度被打成偽科學(xué)。

1936年4月16日，威廉·科利去世。10年后化療興起，更是讓癌癥的免疫療法幾近塵封，他也一度成了醫(yī)學(xué)史上最著名的“庸醫(yī)”之一。在隨后的20年里，威廉·科利的女兒海倫·科利通過(guò)十幾篇文章，以及500多個(gè)成功治療的案例，最終替父親平反。

免疫療法終于被學(xué)界重視起來(lái)。1959年，卡介苗被首次應(yīng)用于癌癥免疫治療。由于放療和化療自身的局限性，免疫療法很快成了最前沿的研究方向。

在1987年，法國(guó)免疫學(xué)家發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）的作用機(jī)制。人體幾乎每時(shí)每刻都會(huì)產(chǎn)生少量癌細(xì)胞。我們之所以患癌的概率并不高，便在于免疫細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別和清除。

T細(xì)胞是有著一定識(shí)別癌細(xì)胞能力的免疫細(xì)胞，在很多癌癥患者的體內(nèi)，都會(huì)出現(xiàn)一種腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的T細(xì)胞，針對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行摧毀。但CTLA-4卻會(huì)參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)，可以誘導(dǎo)T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性，讓T細(xì)胞不再攻擊癌細(xì)胞。

諸多的惡性腫瘤內(nèi)，CTLA-4都會(huì)“過(guò)表達(dá)”，從而導(dǎo)致腫瘤失控，出現(xiàn)惡性增殖。而針對(duì)它開(kāi)發(fā)出來(lái)的CTLA-4抑制劑藥物，可以阻斷CTLA-4通路激活，從而提高自身對(duì)癌細(xì)胞的免疫能力。

除了著名的免疫檢測(cè)點(diǎn)靶向治療法，還可以通過(guò)培養(yǎng)常規(guī)的免疫細(xì)胞來(lái)治療惡性腫瘤，例如張煜醫(yī)生提到的NK細(xì)胞免疫法。NK細(xì)胞又被稱為自然殺傷細(xì)胞，它不同于免疫反應(yīng)中的T、B細(xì)胞，無(wú)需預(yù)先致敏，就能以非特異性殺傷腫瘤的淋巴細(xì)胞。NK細(xì)胞對(duì)腫瘤具有廣譜殺傷性，因此成了近年來(lái)癌癥研究的熱點(diǎn)。

在NK細(xì)胞免疫治療中，通常體外培養(yǎng)自體或外源NK細(xì)胞，然后回輸身體進(jìn)行治療。雖然NK細(xì)胞免疫具有廣闊的研究前景，但值得說(shuō)明的是，在腫瘤免疫療法中，只有CTLA-4因療法成熟而被美國(guó)FDA批準(zhǔn)了5款藥物上市。至于NK細(xì)胞免疫療法，無(wú)論在中國(guó)還是國(guó)外，都還處于臨床研究階段，并未獲批上市。

腫瘤治療除了主流的手術(shù)治療、化療、放療、靶向治療、免疫療法外，還有中醫(yī)治療、基因治療、激素治療、激光治療、高溫治療以及冷凍治療等。但這些治療方案通常以輔助治療的形式出現(xiàn)。當(dāng)前最有前景的發(fā)展方向，依舊是免疫療法。

人類對(duì)抗惡性腫瘤注定是一場(chǎng)持久的戰(zhàn)爭(zhēng)。只有大膽研究，謹(jǐn)慎臨床，一步一個(gè)腳印，我們才能走得更久，走得更遠(yuǎn)。