崔榮濤，劉蘇雨，孫偉剛

(杭州電子科技大學(xué)理學(xué)院，浙江 杭州 310018)

0 引 言

星形膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為是大腦中大量神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的一種亞群，其表征的鈣振蕩活動(dòng)與大腦認(rèn)知學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。鈣振蕩模式是星形膠質(zhì)細(xì)胞的一種基本信息編碼方式[1]，通過(guò)其鈣信號(hào)的傳導(dǎo)，促進(jìn)了神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的信息編碼和鈣振蕩傳播等活動(dòng)[2]，自發(fā)性和誘導(dǎo)性鈣振蕩就是其向細(xì)胞周圍環(huán)境輸出信息的媒介。而這其中的自發(fā)性鈣振蕩與細(xì)胞谷氨酸依賴性的鈣波類似，也能促使細(xì)胞通過(guò)釋放谷氨酸對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生作用[3]，其背后形成的電生理機(jī)制尚未研究清楚。

動(dòng)力學(xué)建模仿真可用于解釋神經(jīng)電生理實(shí)驗(yàn)中諸多現(xiàn)象。在分析研究星形膠質(zhì)細(xì)胞自發(fā)性鈣振蕩模式方面，建立了很多數(shù)學(xué)物理模型[4-8]。例如，基于Li-Rinzel模型[4]和H?fer模型[5]，Riera等[7]提出了一種描述星形膠質(zhì)細(xì)胞中自發(fā)的鈣離子振蕩機(jī)制的模型，研究結(jié)果表明，電容性鈣內(nèi)流對(duì)模型自發(fā)性鈣振蕩產(chǎn)生的作用微乎其微，而1,4,5-三磷酸肌糖(IP3)對(duì)其的作用顯著，當(dāng)IP3的濃度增長(zhǎng)至一定范圍內(nèi)，且星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度超過(guò)其基線水平，系統(tǒng)表現(xiàn)出周期性鈣振蕩模式。Denizot等[8]建立了生理上更為真實(shí)的星形膠質(zhì)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)平均場(chǎng)模型，研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞自發(fā)性鈣振蕩模式及其頻率受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上IP3受體(IP3R)通道空間支配的調(diào)控，同時(shí)應(yīng)用真實(shí)的星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鈣機(jī)制和參數(shù)調(diào)配，再現(xiàn)了共聚焦顯微鏡下鈣微區(qū)域測(cè)量的自發(fā)性鈣信號(hào)。星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)IP3濃度對(duì)自發(fā)性鈣振蕩的影響至關(guān)重要，細(xì)胞內(nèi)IP3生產(chǎn)量和降解率是決定其含量的重要指標(biāo)[9-12]。本文在已有模型研究的基礎(chǔ)上，構(gòu)建一類簡(jiǎn)化的星形膠質(zhì)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)模型，考察星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)IP3生產(chǎn)量和降解率對(duì)細(xì)胞自發(fā)性鈣振蕩模式影響的動(dòng)力學(xué)調(diào)控機(jī)制。

1 模型描述

為分析星形膠質(zhì)細(xì)胞不受外界影響而產(chǎn)生自發(fā)性鈣振蕩的行為機(jī)制，本文假定對(duì)一封閉的星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行研究。星形膠質(zhì)細(xì)胞中鈣離子處理過(guò)程如圖1所示。模型中包含星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣離子濃度變化的幾種關(guān)鍵的動(dòng)力學(xué)機(jī)制：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)上主要釋放鈣離子的IP3受體通道、Ca2+內(nèi)流到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣泵通道、IP3參與的PLCδ酶轉(zhuǎn)化、鈣離子泄漏通道以及細(xì)胞內(nèi)自主生產(chǎn)和降解IP3的附屬結(jié)構(gòu)。其中，細(xì)胞體積和細(xì)胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的體積結(jié)構(gòu)比為γ，假定細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度c和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上鈣離子濃度cER關(guān)系滿足常數(shù)c0=c+γcER，借助Riera模型[7]和Handy[9]模型，本文提出的刻畫星形膠質(zhì)細(xì)胞自發(fā)性鈣離子活動(dòng)機(jī)制的動(dòng)力學(xué)模型描述如下：

圖1 星形膠質(zhì)細(xì)胞中鈣離子處理過(guò)程

(1)

(2)

(3)

2 數(shù)值模擬結(jié)果與分析

針對(duì)文獻(xiàn)[7]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的影響星形膠質(zhì)細(xì)胞自發(fā)性活動(dòng)產(chǎn)生的顯著性因素，本文聚焦星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)IP3生產(chǎn)量和降解率與星形膠質(zhì)細(xì)胞自發(fā)性活動(dòng)之間的關(guān)系，尤其是自發(fā)性Ca2+振蕩模式，揭示星形膠質(zhì)細(xì)胞基于鈣離子自調(diào)節(jié)活動(dòng)的動(dòng)力學(xué)機(jī)制。本文采用四階-五階Runge-Kutta算法進(jìn)行數(shù)值模擬。

2.1 動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)分析

星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)IP3生產(chǎn)量XIP3和降解率kIP3在不同濃度情況下，星形膠質(zhì)細(xì)胞模型呈現(xiàn)的穩(wěn)態(tài)動(dòng)力學(xué)行為如圖2所示。首先，依據(jù)Ca2+濃度的相對(duì)大小，把系統(tǒng)的平衡態(tài)分為低平衡態(tài)和高平衡態(tài)，[Ca2+]≤0.20 μΜ表示低平衡態(tài)，[Ca2+]>0.20 μΜ表示高平衡態(tài)。在圖2(a)中，XIP3和kIP3取值較小，系統(tǒng)達(dá)到了一個(gè)低平衡態(tài)。當(dāng)XIP3增加到0.80時(shí)，系統(tǒng)呈現(xiàn)出周期性振蕩，且星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)表現(xiàn)出幅值約為0.5的自發(fā)性鈣離子振蕩狀態(tài)，如圖2(b)所示。此時(shí)細(xì)胞內(nèi)IP3濃度達(dá)到高值的穩(wěn)定狀態(tài)，IP3R通道未被鈣離子激活的機(jī)率降低。在此基礎(chǔ)上，增大IP3的降解速率至0.50，系統(tǒng)仍呈現(xiàn)出周期性振蕩狀態(tài)，如圖2(c)所示，但自發(fā)性鈣離子振蕩的頻率顯著降低，胞內(nèi)IP3濃度顯著降低。進(jìn)一步控制胞內(nèi)IP3生產(chǎn)量，繼續(xù)提高IP3的降解率至0.80，系統(tǒng)的鈣活動(dòng)最終由周期性振蕩轉(zhuǎn)變?yōu)榈推胶鈶B(tài)，如圖2(d)所示，但I(xiàn)P3生產(chǎn)量降低使得IP3R通道未被鈣離子激活的機(jī)率提高。由此可以看出，系統(tǒng)受IP3生產(chǎn)量XIP3和降解率kIP3的影響顯著，并呈現(xiàn)出平衡穩(wěn)態(tài)和周期性振蕩之間的相互轉(zhuǎn)遷行為。假使星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)IP3處于高產(chǎn)狀態(tài)，系統(tǒng)最終又回到了周期性振蕩狀態(tài)，如圖2(e)所示。持續(xù)高濃度的IP3促進(jìn)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上大量的鈣釋放，進(jìn)而高濃度的鈣又抑制了IP3R通道開放釋放鈣離子，所以，相對(duì)于圖2中的(b)和(c)，自發(fā)性鈣振蕩模式的頻率有所降低。在細(xì)胞處于IP3高產(chǎn)的情況下，進(jìn)一步降低IP3降解率至0.15，使得胞內(nèi)的IP3濃度處于高飽和狀態(tài)，此時(shí)系統(tǒng)又回到高平衡狀態(tài)，如圖2(f)所示，并且IP3R通道開放機(jī)率降低，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的鈣離子濃度降低。

圖2 星形膠質(zhì)細(xì)胞模型隨參數(shù)XIP3和kIP3變化的自發(fā)性活動(dòng)時(shí)間序列圖

2.2 動(dòng)力學(xué)分岔分析

從分岔動(dòng)力學(xué)角度分析IP3生產(chǎn)量XIP3和降解率kIP3的變化，誘導(dǎo)系統(tǒng)呈現(xiàn)出平衡態(tài)與振蕩狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)遷行為，星形膠質(zhì)細(xì)胞模型的動(dòng)力學(xué)分岔如圖3所示。圖3(a)描述系統(tǒng)受分岔參數(shù)XIP3∈[0,2.00]影響下呈現(xiàn)的分岔行為。XIP3∈[0,0.21)時(shí)，系統(tǒng)最終處于穩(wěn)定平衡狀態(tài)；XIP3=0.21時(shí)，分岔點(diǎn)HB1處，系統(tǒng)發(fā)生超臨界Hopf分岔，穩(wěn)定平衡點(diǎn)失穩(wěn)并分岔出穩(wěn)定極限環(huán)，模型呈現(xiàn)由低平衡態(tài)到自發(fā)性鈣振蕩模式的轉(zhuǎn)遷。隨著XIP3進(jìn)一步增大，XIP3=1.13時(shí)，HB2點(diǎn)處，系統(tǒng)發(fā)生亞臨界Hopf分岔，不穩(wěn)定平衡點(diǎn)變得穩(wěn)定且分岔出不穩(wěn)定的極限環(huán)。XIP3持續(xù)增大至1.33，LP點(diǎn)處，系統(tǒng)發(fā)生極限環(huán)鞍結(jié)分岔，穩(wěn)定極限環(huán)與不穩(wěn)定極限環(huán)相遇并湮滅。XIP3∈(1.13,1.33)時(shí)，系統(tǒng)表現(xiàn)為穩(wěn)定極限環(huán)和高平衡點(diǎn)穩(wěn)態(tài)行為。當(dāng)系統(tǒng)的初始狀態(tài)處于這兩種穩(wěn)態(tài)下的任何一方吸引域內(nèi)，系統(tǒng)最終均會(huì)穩(wěn)定到這種狀態(tài)，因此可通過(guò)施加外部刺激改變XIP3的量，從而使系統(tǒng)在這2種穩(wěn)態(tài)行為之間相互跳躍。當(dāng)XIP3∈(1.33,2.00]時(shí)，系統(tǒng)最終達(dá)到高平衡狀態(tài)。

圖3 星形膠質(zhì)細(xì)胞模型的動(dòng)力學(xué)分岔圖

在選定區(qū)域?yàn)閄IP3×kIP3∈[0,2]×[0,1]時(shí)，XIP3和kIP3變化下，系統(tǒng)表現(xiàn)的動(dòng)力學(xué)分岔行為如圖3(b)所示。從XIP3增大的方向看，在區(qū)域I內(nèi)，系統(tǒng)表現(xiàn)為低平衡態(tài)；隨著XIP3的增大，系統(tǒng)經(jīng)過(guò)超臨界Hopf分岔行為(實(shí)線)進(jìn)入楔形區(qū)域II，系統(tǒng)表現(xiàn)為穩(wěn)定的極限環(huán)，有自發(fā)性鈣振蕩行為。進(jìn)一步增大XIP3和減小kIP3，系統(tǒng)由楔形區(qū)域II經(jīng)過(guò)亞臨界Hopf分岔(點(diǎn)線)進(jìn)入楔形區(qū)域III，系統(tǒng)依然保持穩(wěn)定的極限環(huán)，并且還有另一個(gè)穩(wěn)定平衡態(tài)(高平衡態(tài))，系統(tǒng)處于雙穩(wěn)態(tài)行為。再?gòu)膋IP3減小方向看，繼續(xù)降低kIP3，系統(tǒng)由雙穩(wěn)態(tài)區(qū)域III經(jīng)過(guò)極限環(huán)鞍結(jié)分岔LP(“+”線)進(jìn)入三角區(qū)域IV，表現(xiàn)為穩(wěn)定的高平衡態(tài)。從動(dòng)力學(xué)控制角度來(lái)說(shuō)，為求得使系統(tǒng)呈現(xiàn)特定時(shí)間域內(nèi)廣泛的自發(fā)性鈣振蕩模式，可誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞IP3生產(chǎn)量和降解率處于特定區(qū)域內(nèi)，并針對(duì)此特定參數(shù)，做出一系列控制自發(fā)性鈣振蕩模式的策略。

3 結(jié)束語(yǔ)

本文建立了一個(gè)封閉的星形膠質(zhì)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)模型，主要研究星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)IP3生產(chǎn)量和降解率對(duì)細(xì)胞自發(fā)性鈣振蕩的影響及其平衡狀態(tài)的動(dòng)力學(xué)機(jī)制。通過(guò)數(shù)值模擬發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)呈現(xiàn)出Hopf分岔(超臨界和亞臨界)和極限環(huán)鞍結(jié)點(diǎn)分岔行為，再現(xiàn)了自發(fā)性鈣信號(hào)現(xiàn)象，表明生物學(xué)上星形膠質(zhì)細(xì)胞自發(fā)性鈣振蕩模式及其頻率受自身IP3生產(chǎn)率和降解率的顯著調(diào)控。對(duì)于大多數(shù)的星形膠質(zhì)細(xì)胞系統(tǒng)而言，時(shí)滯是普遍存在的，而本文的星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣動(dòng)力學(xué)模型并未考慮時(shí)滯，因此帶有時(shí)滯的星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣動(dòng)力學(xué)模型是今后研究的突破口。