柴珂 陳洪宇 曾佳麗

[摘要] 目的 探討復(fù)方積雪草2號(hào)組方治療Ⅲ～Ⅳ期糖尿病腎?。―KD）的臨床效果及安全性評(píng)價(jià)。 方法 選取2018年6月至2019年12月在杭州市中醫(yī)院收診的50例Ⅲ～Ⅳ期DKD患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，每組各25例，對(duì)照組采用常規(guī)西藥療法進(jìn)行治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以復(fù)方積雪草2號(hào)組方進(jìn)行治療。比較兩組患者治療前后的尿蛋白評(píng)價(jià)指標(biāo)、腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)、血糖血脂評(píng)價(jià)指標(biāo)及安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。 結(jié)果 治療12周后，試驗(yàn)組的24 h尿蛋白定量、尿蛋白肌酐比（Acr）、血肌酐（Scr）低于治療前（P<0.05），且試驗(yàn)組24 h尿蛋白定量、Acr低于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，試驗(yàn)組糖化血紅蛋白與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），試驗(yàn)組低密度脂蛋白與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血白細(xì)胞、血小板前后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。試驗(yàn)組的治療總有效率（84%）高于對(duì)照組（33%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 復(fù)方積雪草2號(hào)組方可有效改善DKD患者的尿蛋白水平及腎功能指標(biāo)水平，可能有助于患者血脂控制，提高患者的預(yù)后質(zhì)量，且安全性較高，值得推廣和應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 復(fù)方積雪草2號(hào)組方;糖尿病腎病;尿蛋白水平;腎功能

[中圖分類號(hào)] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）13-0139-05

Analysis on the clinical efficacy of Compound Centella Asiatica No.2 Prescription in the treatment of stage Ⅲ- V diabetic kidney disease

CHAI Ke1， 2? ?CHEN Hongyu1， 2? ?ZENG Jiali1， 2

1.Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou? ?310053， China; 2.Guangxing Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou? ?310000， China

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy and safety evaluation of Compound Centella Asiatica No.2 Prescription in the treatment of stage Ⅲ-Ⅳ diabetic kidney disease （DKD）. Methods A total of 50 patients with stage Ⅲ-Ⅳ DKD admitted to Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine from June 2018 to December 2019 were randomLy divided into the experimental group （n=25） and the control group（n=25）. The control group was treated with conventional western medicine， while the experimental group was treated with Compound Centella Asiatica No.2 Prescription on the basis of the control group. The urinary albumin evaluation index， renal function evaluation index， blood glucose and blood lipid evaluation indexes and safety evaluation index were compared between the two groups before and after treatment. Results After 12 weeks of treatment， the 24-hour urinary protein quantification， urinary albumin creatinine ratio （Acr） and serum creatinine （Scr） in the experimental group were lower than those before treatment（P<0.05）， and the 24-hour urinary albumin quantification and Acr in the experimental group were lower than those in the control group（P<0.05）. After treatment， there was no statistically significant difference in glycosylated hemoglobin between the experimental group and the control group（P>0.05）， but there was statistically significant difference in low density lipoprotein between the experimental group and the control group（P<0.05）. There was no statistically significant difference in alanine aminotransferase， aspartate aminotransferase， white blood cell and platelets of the two groups before and after the treatment. The overall response rate of the experimental group was 84%， which was higher than 33% of the control group， with statistically significant difference（P<0.05）. Conclusion Compound Centella Asiatica No.2 Prescription can effectively improve the urinary albumin level and renal function index level of patients with DKD， which may be helpful to control the blood lipid of patients and improve the prognosis quality of patients. It is safe and worthy of promotion and application.

[Key words] Compound centella asiatica No.2 priscription; Diabetic kidney disease; Urinary albumin level; Renal function

糖尿病腎?。―iabetic kidney disease，DKD）是2型糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，以腎小球基底膜增厚、腎小管及腎間質(zhì)纖維化為主要病理表現(xiàn)，是導(dǎo)致終末期腎臟病的常見原因[1-2]。近年來不斷增加的糖尿病腎病患者是血液透析人群數(shù)量逐年快速增長的主要原因。糖尿病腎?、蟆羝谑羌膊≈委煹年P(guān)鍵時(shí)期，若不及時(shí)積極治療，部分患者將會(huì)因水鈉潴留、低白蛋白血癥、腎功能快速惡化提前步入血液透析狀態(tài)。在DKD早中期進(jìn)行積極有效的干預(yù)，可延緩病情進(jìn)展，甚至逆轉(zhuǎn)，對(duì)減少終末期腎?。‥nd-stage renal disease，ESRD）及心血管事件發(fā)生率是十分關(guān)鍵的。目前糖尿病腎病的治療中已采取控制血糖、血壓、血脂和阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin angiotensin aldosterone system，RAAS）等方案[3]，但由于DKD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜及特殊性，臨床治療效果不甚理想。單純西藥治療DKD效果有限，而中醫(yī)中藥治療DKD延緩病情進(jìn)展有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。本文通過隨機(jī)、平行對(duì)照、開放式前瞻性研究評(píng)估經(jīng)驗(yàn)方復(fù)方積雪草2號(hào)組方治療Ⅲ～Ⅳ期糖尿病腎病的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究觀察病例均來源于2018年6月至2019年12月在杭州市中醫(yī)院腎病科就診，符合入組要求的Ⅲ～Ⅳ期糖尿病腎病患者共50例，按照試驗(yàn)組與對(duì)照組1∶1比例進(jìn)行隨機(jī)分組，試驗(yàn)組25例，對(duì)照組25例。

診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：符合2型糖尿病腎病Mogensen分期[5]Ⅲ～Ⅳ期的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①明確的2型糖尿病病史;②糖尿病視網(wǎng)膜病變;③24 h尿蛋白定量>0.03 g/24 h或尿白蛋白肌酐比0.03～0.3 μg/mg;④130 mL/（min·1.73 m2）>eGFR≥20 mL/（min·1.73 m2）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2型糖尿病、Ⅲ～Ⅳ期糖尿病腎病診斷;②伴高血壓（可用藥將血壓控制≤140/90 mmHg）或不伴高血壓;③HbA1c≤7.5%;④年齡18～80歲，性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血壓<90/60 mmHg;②血鉀>5.5 mmol/L;③近半年內(nèi)血肌酐翻倍的患者;④有其他嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥及近半年有嚴(yán)重大血管事件，如腦出血、大面積腦梗死、急性心肌梗死;⑤近4周內(nèi)有各種感染疾病患者;⑥合并其他嚴(yán)重疾病，如血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等;⑦存在嚴(yán)重的心理或者精神異常;⑧妊娠或哺乳期婦女;⑨參與其他臨床研究（正在參與或前1個(gè)月參與）;⑩對(duì)本研究藥物中的組分有過敏史的患者。符合上述條件的任何一條，則排除本研究。

本研究已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均已充分告知并簽署知情同意書。試驗(yàn)組完成12周隨訪觀察者25例，對(duì)照組完成12周隨訪觀察者24例，退出1例（該患者隨訪第8周時(shí)因發(fā)生24 h尿蛋白升高，之后更改治療方案，退出后繼續(xù)觀察）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)納入的50例Ⅲ～Ⅳ期DKD患者進(jìn)行洗脫期2周+治療觀察期12周的臨床試驗(yàn)?；颊呷虢M后均進(jìn)入2周洗脫期，洗脫期間僅采用基礎(chǔ)治療方案，給藥觀察期12周，對(duì)各組進(jìn)行基線值、4周末、8周末、12周末每個(gè)觀察點(diǎn)日期±3 d按要求安排隨訪。對(duì)照組予以基礎(chǔ)治療，試驗(yàn)組予以基礎(chǔ)治療+中藥治療。

基礎(chǔ)治療：包括生活方式改變、控制血糖、控制血壓、控制血脂。給予口服降糖藥，對(duì)口服藥物治療血糖不能控制的給予胰島素治療;血壓增高者給予口服降壓藥物，禁用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（Angiotensin receptor blockade，ARB），血脂增高者給予他汀類或貝特類降脂藥。不能服用中藥及含有雷公藤屬植物提取物的藥物。

中藥治療：復(fù)方積雪草2號(hào)組方中藥顆粒劑（積雪草、生黃芪、雷公藤、當(dāng)歸、桃仁等），每日1劑，泡服200 mL，分2次溫服。中藥顆粒劑由杭州市中醫(yī)院中藥房提供。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)? 基線、給藥4、8、12周后檢測(cè)，①臨床療效指標(biāo)：尿蛋白評(píng)價(jià)指標(biāo)：24 h尿蛋白定量、尿蛋白肌酐比（Albumin-to-creatinine ratio，Acr）;腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)：血肌酐（Serum creatinine，Scr）、腎小球?yàn)V過率（Estimated glomerular filtration rate，eGFR）。②血糖、血脂評(píng)價(jià)指標(biāo)：糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）（檢測(cè)基線、給藥12周后）、總膽固醇（Total cholesterol，TC）、三酰甘油（Triacylglycerol，TG）、低密度脂蛋白（Low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（High density lipoprotein，HDL）。③臨床安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）、血白細(xì)胞（White blood cell，WBC）、血小板（Platelet，PLT）等。隨時(shí)記錄用藥期間的不良反應(yīng)。

1.3.2 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)? 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]：①顯效：腎功能明顯好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定在原有水平，尿蛋白已恢復(fù)正常（24 h尿蛋白定量≤0.40 g/24 h）;②有效：24 h尿蛋白定量減少≥2/3;③無效：上述實(shí)驗(yàn)室檢查均無改善或加重者?？傆行?（顯效+有效） 例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，滿足正態(tài)分布及方差齊性者，組內(nèi)治療前后、兩組間治療后用t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的尿蛋白、腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)比較

治療后，試驗(yàn)組患者24 h尿蛋白定量、Acr、Scr水平均改善，且其中24 h尿蛋白定量、Acr與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 兩組患者治療前后的血糖、血脂評(píng)價(jià)指標(biāo)比較

兩組患者糖化血紅蛋白、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平治療前與治療后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。試驗(yàn)組治療12周后糖化血紅蛋白與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。試驗(yàn)組患者治療12周后總膽固醇、低密度脂蛋白與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 兩組患者治療前后的安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)比較

治療后，試驗(yàn)組患者治療后與治療前谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血白細(xì)胞、血小板比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.4 兩組患者的臨床療效比較

治療12周后，試驗(yàn)組的治療總有效率為84%，對(duì)照組為33%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

糖尿病腎病從發(fā)生到發(fā)展至終末期腎臟病病程進(jìn)展較快，糖尿病腎病Ⅲ～Ⅳ期是臨床DKD最常見最關(guān)鍵時(shí)期，這期間加強(qiáng)對(duì)DKD積極干預(yù)治療對(duì)延緩病情進(jìn)展，提高患者的生存質(zhì)量，延長壽命具有顯著意義。糖尿病腎病Ⅲ～Ⅳ期主要癥狀是持續(xù)蛋白尿，腎功能正?；蜷_始下降，病理變化為腎小球基底膜增厚、腎小管及腎間質(zhì)纖維化、系膜細(xì)胞增生肥大等[7]。目前研究認(rèn)為糖尿病腎病的發(fā)生主要與代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)改變、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、遺傳因素等因素有關(guān)[8]。高血糖會(huì)影響足細(xì)胞裂孔隔膜，破壞其電荷屏障，誘導(dǎo)其凋亡及轉(zhuǎn)分化，最終損害腎小球屏障的過濾功能，促進(jìn)蛋白尿的發(fā)生，加速疾病進(jìn)展[9]。糖代謝異常介導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生大量的氧化核心物質(zhì)的活性氧簇對(duì)腎臟系膜細(xì)胞造成間接損害，激活腎臟纖維化基因，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟纖維化[10]。此外，高血糖也會(huì)導(dǎo)致腎小球出現(xiàn)高灌注、高濾過狀態(tài)，從而激活各種血管活性激素途徑[11]，其中醛固酮及血管緊張素活性提高，增強(qiáng)出球小動(dòng)脈收縮功能，增加內(nèi)部壓力，產(chǎn)生并釋放大量腫瘤壞死因子、白介素、生長因子等細(xì)胞因子，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過膜通透性和細(xì)胞外基質(zhì)合成量增加，進(jìn)一步加劇糖尿病腎病惡化[12]。

中醫(yī)并無DKD病名，但在古籍中對(duì)于此病的癥狀及病機(jī)已有提及，《古今錄驗(yàn)方》記“消渴，病有三：……渴而飲水不能多，小便數(shù)，……此腎消病也”?！妒?jì)總錄》載“消渴病久，腎氣受傷……能為水腫”。《證治要訣》曰“三消久而小便不臭，反作甜氣，在溺中滾涌，有浮在溺面如豬脂，此精不禁”。目前將其歸屬于“消渴”“水腫”“尿濁”“消腎”“虛勞”“關(guān)格”等病證范疇，現(xiàn)代稱之為“消渴腎病”。關(guān)于其病因病機(jī)，雖各家眾說紛紜，但大部分醫(yī)家傾向于消渴日久，延綿不愈，更加痰、瘀、風(fēng)濕等多因素共同作用所致[13]。消渴病久，累及腎臟氣化之功，進(jìn)而耗傷氣陰，加之又遇風(fēng)濕內(nèi)擾，致腎虛不固、封藏失司、谷氣與精微物質(zhì)下泄，則見小便泡沫逐漸增多。久病正氣不足，血行無力，瘀血不去，腎氣不正，痰瘀互結(jié)，則病勢(shì)延綿。當(dāng)疾病進(jìn)一步發(fā)展，風(fēng)濕和痰瘀膠著，可使腎絡(luò)瘀痹，則會(huì)形成溺毒證，體內(nèi)毒素累積，而腎功受累，不能排除毒素，可導(dǎo)致危重證候，造成不可挽回的結(jié)果，故此病的治療干預(yù)應(yīng)在早期進(jìn)行。本病早期主要病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，表現(xiàn)為氣陰兩虛為本，標(biāo)證則為痰濁、風(fēng)濕、瘀血等因素。

復(fù)方積雪草2號(hào)組方是篩選古方——下瘀血湯、當(dāng)歸補(bǔ)血湯重組而成的經(jīng)驗(yàn)方;下瘀血湯出自張仲景《金匱要略》，是治療血瘀證的基本方;當(dāng)歸補(bǔ)血湯出自李東垣《內(nèi)外傷辨惑論》，用以補(bǔ)氣生血。復(fù)方積雪草2號(hào)組方以積雪草、雷公藤、黃芪、當(dāng)歸、桃仁等為主藥，諸藥配伍攻補(bǔ)兼施、標(biāo)本兼顧，正切糖尿病腎病病機(jī)。方中積雪草首見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其性寒，味苦、辛，歸肝、脾、腎經(jīng)，具有清熱利濕、補(bǔ)腎化瘀、解毒消腫之功效，現(xiàn)代研究表明[14]，其可抑制成纖維細(xì)胞增殖，清除氧化應(yīng)激產(chǎn)物，抑制粘連形成。雷公藤首見于《本草綱目拾遺》，其性寒，味苦、辛，歸肝、腎經(jīng)，具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、止痛消腫、殺蟲解毒之功效，有研究表明其可通過抑制炎癥反應(yīng)[15]，以及減少足細(xì)胞融合從而保護(hù)腎功能以改善蛋白尿的癥狀[16]。黃芪首見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其性微溫、味甘，歸脾、肺經(jīng)，具有補(bǔ)氣升陽、固表止汗、利水消腫、生津養(yǎng)血、行滯通痹、托毒排膿、斂瘡生肌之功效，不僅可以抑制轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）/Smads信號(hào)通路[17]，還能通過抑制炎性反應(yīng)因子IL1β和IL18來減少炎癥反應(yīng)[18]，從而起到保護(hù)腎功能的作用。當(dāng)歸出自于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其性溫，味甘、辛，歸肝、心、脾經(jīng)，功效為補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤腸通便，其中有阿魏酸成分，具有抗血小板聚集、增加血流量的作用，還可減少氧自由基的產(chǎn)生，促進(jìn)氧自由基的清除，減輕氧化應(yīng)激等。桃仁亦出自于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其性平，味苦、甘，歸心、肝、大腸經(jīng)，功效為活血祛瘀、潤腸通便、止咳平喘，能抑制細(xì)胞外基質(zhì)的增殖。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組經(jīng)過復(fù)方積雪草2號(hào)組方治療12周后，24 h尿蛋白定量、Acr指標(biāo)均較治療前明顯下降，較對(duì)照組下降更明顯，提示復(fù)方積雪草2號(hào)能有效地降低DKD患者尿蛋白，減輕患者臨床癥狀。及時(shí)有效降低患者尿蛋白是延緩DKD進(jìn)展、保護(hù)腎功能的有效措施。數(shù)據(jù)同樣表明試驗(yàn)組的腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)中血肌酐較治療前明顯改善，eGFR維持在同一水平，提示在常規(guī)基礎(chǔ)治療上加用復(fù)方積雪草2號(hào)組方可有效保護(hù)和改善患者腎功能，延緩病情進(jìn)展。在臨床療效上，試驗(yàn)組總有效率明顯高于對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)研究也表明[19]，復(fù)方積雪草2號(hào)能通過減少腎小球足細(xì)胞損害、穩(wěn)定腎小球基底膜裂隙膜孔徑屏障及電荷屏障，從而達(dá)到減少尿蛋白、延緩腎小球硬化的功效。對(duì)于DKD治療，組方可能通過此途徑顯著降低蛋白尿，改善腎硬化。

同時(shí)，本研究數(shù)據(jù)顯示，兩組患者糖化血紅蛋白治療前后組內(nèi)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組治療12周后組間糖化血紅蛋白比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明患者尿蛋白減少并非因?yàn)檠强刂疲菑?fù)方積雪草2號(hào)組方之功效。試驗(yàn)組患者治療后的低密度脂蛋白相較于對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明組方對(duì)降低血脂可能有一定的作用。有實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)[20]，復(fù)方積雪草組方中桃仁能夠抑制活化的貯脂細(xì)胞增殖，從而改善脂代謝紊亂。

組方中祛風(fēng)濕藥雷公藤具有免疫抑制作用，但同時(shí)存在白細(xì)胞減少、肝功能損害、月經(jīng)不調(diào)等不良反應(yīng)。本研究（表4）提示試驗(yàn)組患者無明顯不良反應(yīng)，提示復(fù)方積雪草2號(hào)組方安全性較高。

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（收稿日期：2020-10-12）