彭連軍?王紅嫚?李有霞?范紹輝?陽曼麗

【摘要】目的 探討支氣管擴(kuò)張癥患者感染多重耐藥銅綠假單胞菌（MDRP）的影響因素，為臨床合理應(yīng)用抗菌藥物、減少多重耐藥菌的產(chǎn)生提供科學(xué)依據(jù)。方法 回顧性分析因支氣管擴(kuò)張癥伴感染導(dǎo)致住院且痰培養(yǎng)分離出銅綠假單胞菌（PA）的患者病歷資料，依據(jù)藥物敏感試驗結(jié)果分為MDRP組與非MDRP組，采用t檢驗、χ2檢驗和Wilcoxon秩和檢驗對臨床資料進(jìn)行初篩，再行Logistic逐步回歸分析，探討MDRP感染的影響因素。結(jié)果 共納入98株P(guān)A，其中MDRP組34株，非MDRP組64株，經(jīng)統(tǒng)計分析，近1年住院次數(shù)（OR = 2.419，95%CI 1.559 ～ 3.752，P < 0.001）、ICU/呼吸重癥監(jiān)護(hù)病房（RICU）入住史（OR = 4.486，95%CI 1.290 ～ 15.602，P = 0.018）、咯血（OR = 4.702，95%CI 1.110 ～ 19.918，P = 0.036）是MDRP感染的影響因素。結(jié)論 近1年頻繁住院、ICU/RICU入住史、咯血是MDRP感染的重要危險因素。

【關(guān)鍵詞】支氣管擴(kuò)張癥;銅綠假單胞菌;多重耐藥菌;耐藥性

Risk factors for infection of multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa in patients with bron-chiectasis Peng Lianjun， Wang Hongman， Li Youxia， Fan Shaohui， Yang Manli. Department of Respiratory and Critical Care Medicine， the Fifth Affiliated Hospital of Zunyi Medical University， Zhuhai 519100， China

Corresponding author， Wang Hongman， E-mail： 2496453591@ qq. com

【Abstract】Objective To explore the risk factors for the infection of multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa （MDRP） in patients with bronchiectasis， and to provide scientific basis for the rational application of antimicrobial agents and the reduction of multi-drug resistant bacteria （MDROs）. Method Retrospective analysis was performed on the data of patients who hospitalized with bronchiectasis associated with infection and isolated Pseudomonas aeruginosa （PA） from sputum culture. These cases were divided into MDRP group and non-MDRP group according to drug sensitivity results. Students-test， Chi-square test or Wilcoxon rank sum test was used to screen the clinical data， and then Logistic stepwise regression analysis was performed to explore the independent risk factors for MDRP infection. Results A total of 98 PA strains were collected， including 34 in the MDRP group and 64 in the non-MDRP group. Statistical analysis showed that hospitalization frequency in the recent one year （OR = 2.419，95%CI 1.559-3.752，P < 0.001）， ICU/RICU hospitalization history （OR = 4.486，95%CI 1.290-15.602，P = 0.018）， hemoptysis （OR = 4.702，95%CI 1.110-19.918，P = 0.036） were independent risk factors for MDRP infection. Conclusion Frequent hospitalization in the recent one year， ICU/RICU hospitalization history， hemoptysis are important risk factors for MDRP infection， and identification of these characteristics is beneficial to the prevention and treatment of MDRP.

【Key words】Bronchiectasis;Pseudomonas aeruginosa;Multi-drug resistant bacteria;

Drug resistance

銅綠假單胞菌（PA）是支氣管擴(kuò)張癥中檢出率最高的致病菌[1-3]。一般而言，特定病原體鑒定和抗菌藥物敏感性甄別至少需要48 ～ 72 h，在此期間大部分支氣管擴(kuò)張癥伴感染患者會接受初步的經(jīng)驗性抗菌藥物治療。不適當(dāng)?shù)某跏伎咕幬镏委煟↖IAT）被認(rèn)為是醫(yī)院死亡的重要危險因素，也是可進(jìn)行干預(yù)的重要危險因素[4]。為了使初始抗菌藥物能覆蓋可能的病原菌，尤其是耐藥菌，臨床可能增加應(yīng)用廣譜抗菌藥物或者聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的頻率，導(dǎo)致多重耐藥菌（MDRO）的出現(xiàn)[5]。了解多重耐藥銅綠假單胞菌（MDRP）感染的危險因素，對初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療階段識別MDRP至關(guān)重要，也有助于提高初始抗菌藥物治療的合理性。本研究對近年我科支氣管擴(kuò)張癥伴感染患者PA藥物敏感試驗（藥敏試驗）結(jié)果進(jìn)行分析，進(jìn)一步研究MDRP感染的危險因素，以期為臨床合理應(yīng)用抗菌藥物、減少M(fèi)DRO的產(chǎn)生提供科學(xué)依據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)調(diào)閱我科2017年1月至2019年12月出院的符合支氣管擴(kuò)張癥伴感染的病歷共613份，經(jīng)過納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)篩查后，納入該研究的對象共有94份病歷98株P(guān)A。觀察指標(biāo)為藥敏試驗結(jié)果、人口統(tǒng)計學(xué)資料、病史資料、臨床癥狀、輔助檢查結(jié)果等。該研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審批同意。

二、病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：2017年1月至2019年12月出院第一診斷為支氣管擴(kuò)張癥（ICD-10編碼：J47.X00）、支氣管擴(kuò)張癥伴感染（ICD-10編碼：J47.X03）、支氣管擴(kuò)張癥伴咯血（ICD-10編碼：J47.X01）的住院患者為研究對象。確保每份病例達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2012年成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識》關(guān)于支氣管擴(kuò)張癥診斷標(biāo)準(zhǔn);②此次因以下癥狀的顯著惡化而入院，如咳嗽咳痰頻率增加、痰量增加、膿性痰增加或痰液不易咳出、腋溫超過37.2℃、新出現(xiàn)咳血或咳血量明顯增加、疲勞、喘息、呼吸困難等。納入菌株：PA來自于上述病例經(jīng)氣管咳出的痰液標(biāo)本，當(dāng)次住院期間多次培養(yǎng)為同種同源PA，認(rèn)定為同一菌株。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①當(dāng)次住院不以治療支氣管擴(kuò)張癥伴感染為主要目的;②檢驗科提示污染菌可能，再次痰培養(yǎng)未找到同一致病菌;③痰培養(yǎng)前痰涂片提示為不合格標(biāo)本;④30 d內(nèi)重復(fù)住院病例的PA。

三、方 法

通過詳細(xì)查閱病歷資料，本研究中記錄PA對10種代表性抗菌藥物（哌拉西林鈉/舒巴坦鈉、頭孢他啶、頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南、阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素、環(huán)丙沙星、多黏菌素E）的藥敏特征、人口統(tǒng)計學(xué)資料（年齡、性別）、病史資料[近1年住院次數(shù)、近30 d是否使用抗菌藥物、ICU/呼吸重癥監(jiān)護(hù)病房（RICU）入住史]、臨床癥狀（發(fā)熱、咯血）、輔助檢查結(jié)果（入院時白蛋白、入院時白細(xì)胞、入院時降鈣素原、支氣管擴(kuò)張累及肺葉個數(shù)）。計算受累肺葉時，左肺舌葉作為一個肺葉計算[6]。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對于連續(xù)性資料，首先進(jìn)行正態(tài)性檢驗，對滿足正態(tài)分布的資料，以表示，組間比較采用t檢驗;否則采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。對于分類資料，用例（%）表示，采用χ2檢驗。將初篩中P < 0.05的因素納入Logistic逐步回歸分析。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、PA的藥敏特征

3年間共有因支氣管擴(kuò)張癥伴感染導(dǎo)致住院的患者613例，其中94例患者檢出108株P(guān)A，經(jīng)排除標(biāo)準(zhǔn)篩查后共98株P(guān)A納入研究，見表1。按其藥敏特征，將藥敏結(jié)果具有多重耐藥特征的34株納入MDRP組，其余64株納入非MDRP組。

二、支氣管擴(kuò)張癥患者感染MDRP的影響因素初篩

影響因素初篩顯示，年齡、性別、病程、近1年住院次數(shù)、ICU/RICU住院史、咯血、白蛋白、累及肺葉個數(shù)可能與支氣管擴(kuò)張癥患者感染MDRP有關(guān)（P均< 0.05），見表2。

三、支氣管擴(kuò)張癥患者感染MDRP影響因素的Logistic逐步回歸分析

將年齡、性別、病程、近1年住院次數(shù)、ICU/RICU住院史、咯血、白蛋白、累及肺葉個數(shù)納入Logistic逐步回歸分析（方法為向前：有條件，α進(jìn)入= 0.05，α除去= 0.10）。結(jié)果顯示2組間近1年住院次數(shù)（OR = 2.419，95%CI 1.559 ～ 3.752，P < 0.001）、ICU/RICU入住史（OR = 4.486，

95%CI 1.290 ～ 15.602，P = 0.018）、咯血（OR = 4.702，95%CI 1.110 ～ 19.918，P = 0.036）是支氣管擴(kuò)張癥患者感染MDRP的影響因素，見表3。

討論

PA能形成生物膜，為其提供了對抗人體免疫系統(tǒng)的物理和化學(xué)保護(hù)，從而減少了在全身使用抗菌藥物時的暴露[7]。其具有快速適應(yīng)肺部慢性炎癥的能力，并具有容易產(chǎn)生耐藥的特點(diǎn)[8]。據(jù)全國耐藥細(xì)菌監(jiān)測網(wǎng)（CARSS）公布的《2018年全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測報告（簡要版）》，2018年全國PA對碳青霉烯類藥物的耐藥率為19.3%，廣東省為17.5%，低于我科亞胺培南耐藥率（22.4%），但我院美羅培南耐藥率低（1.0%），可能是本地區(qū)碳青霉烯類抗菌藥物更傾向于選擇亞胺培南，由于抗菌藥物的選擇壓力，導(dǎo)致亞胺培南耐藥率明顯升高。國內(nèi)有研究者發(fā)現(xiàn)，MDRP對亞胺培南、美羅培南耐藥率達(dá)70%以上，這將明顯增加IIAT，并可能導(dǎo)致治療失敗[9]。鑒于本研究結(jié)果，我們建議均衡選擇同類抗菌藥物，以避免由于抗菌藥物使用習(xí)慣導(dǎo)致某些抗菌藥物的耐藥率明顯增加。

一般認(rèn)為，1年內(nèi)至少2次培養(yǎng)出PA，且間隔不少于3個月即考慮為PA定植[10]。本研究顯示，近1年內(nèi)多次住院、ICU/RICU住院史是MDRP感染的獨(dú)立危險因素，提示對于有這些臨床特征的患者，感染MDRP風(fēng)險明顯升高，在經(jīng)驗性用藥階段需要詳細(xì)采集病史資料。PA感染可能是定植后復(fù)發(fā)，故對于新發(fā)現(xiàn)的PA應(yīng)盡量清除，以減少復(fù)發(fā)[11]。相似的研究證實(shí)，社區(qū)獲得性肺炎患者既往有PA感染，再次入院時PA及MDRP感染可能性增加[12]。這些研究均提示支氣管擴(kuò)張癥患者既往住院病原菌檢出情況對本次住院期間抗菌藥物使用有一定參考價值。

支氣管擴(kuò)張癥咯血的原因目前尚未完全清楚，可能包括氣道炎癥致血管通透性增高、動靜脈瘺、咳嗽時支氣管動脈壓力瞬時增高及機(jī)械性牽張致支氣管動脈破裂。既往臨床研究顯示，咯血與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，咯血者急性加重的風(fēng)險增加[13]。本研究顯示，咯血是MDRP感染的獨(dú)立危險因素，可能是MDRP患者生理結(jié)構(gòu)破壞更明顯，PA更容易感染/定植導(dǎo)致，由于抗菌藥物的選擇壓力及菌株變異等因素導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性改變，誘導(dǎo)MDRO產(chǎn)生。

國內(nèi)一項10 811名居民的多中心研究顯示，男性支氣管擴(kuò)張癥發(fā)病率高于女性，且存在地區(qū)和人群差異[14]。本研究人群中感染PA的男性患者更多，與支氣管擴(kuò)張癥流行病學(xué)一致，初篩中性別與MDRP感染可能有關(guān)，但Logistic回歸分析顯示其不是MDRP感染的影響因素，可能是本研究樣本量少對研究結(jié)果的影響。呼吸內(nèi)科門診抗菌藥物使用率較高，而支氣管擴(kuò)張癥患者反復(fù)出現(xiàn)氣道感染，門診及家庭治療時往往會經(jīng)驗性抗感染治療，故近30 d內(nèi)抗菌藥物使用情況未表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)差異[15]。

二代測序技術(shù)（NGS）診斷感染性疾病的敏感性、時效性均優(yōu)于傳統(tǒng)培養(yǎng)檢測方法[16]。但其價格昂貴、干擾菌和污染菌難以排除、理解和使用數(shù)據(jù)仍存在諸多障礙等問題一直困擾著臨床[17-18]。病原學(xué)危險因素研究可能為我們尋找合適的患者進(jìn)行NGS檢測，提高效益/成本比，也有助于臨床醫(yī)生排除干擾菌，厘清責(zé)任致病菌，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

綜上所述，近1年頻繁住院、ICU/RICU入住史、咯血是MDRP感染的獨(dú)立危險因素，認(rèn)真分析患者臨床特征有利于支氣管擴(kuò)張癥患者M(jìn)DRP感染的防治。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 汪俊美， 曾武章， 蔣彬， 徐建梅. 支氣管擴(kuò)張急性感染患者炎性因子表達(dá)水平與病原菌分布及耐藥性分析. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志， 2018， 28（5）： 683-685，710.

[2] 武免免， 劉雪健， 廖明喻， 趙立， 焦光宇. 支氣管擴(kuò)張急性加重期病原學(xué)分布及耐藥性特征分析. 中國醫(yī)師進(jìn)修雜志， 2019， 42（2）： 164-168.

[3] 李達(dá)仕， 馬為. 支氣管擴(kuò)張癥的診治現(xiàn)狀與展望. 新醫(yī)學(xué)， 2017， 48（8）： 519-523.

[4] Guillamet CV， Vazquez R， Noe J， Micek ST， Kollef MH. A cohort study of bacteremic pneumonia： the importance of antibiotic resistance and appropriate initial therapy？ Medicine （Baltimore）， 2016， 95（35）：e4708.

[5] Shiley JR， Comfort KK， Robinson JB. Immunogenicity and antimicrobial effectiveness of Pseudomonas aeruginosa specific bacteriophage in a human lung in vitro model. Appl Microbiol Biotechnol， 2017， 101（21）：7977-7985.

[6] Martínez-García M?， de Gracia J， Vendrell Relat M， Girón RM， Máiz Carro L， de la Rosa Carrillo D， Olveira C. Multidimensional approach to non-cystic fibrosis bronchiectasis： the FACED score. Eur Respir J， 2014， 43（5）：1357-1367.

[7] Chalmers JD， Hill AT. Mechanisms of immune dysfunction and bacterial persistence in non-cystic fibrosis bronchiectasis. Mol Immunol， 2013， 55（1）：27-34.

[8] Cullen L， McClean S. Bacterial adaptation during chronic respiratory infections. Pathogens， 2015， 4（1）：66-89.

[9] 潘本鳳，董澤令，陳澤慧，閔迅. 銅綠假單胞菌多重耐藥情況分析. 檢驗醫(yī)學(xué)與臨床， 2017， 14（3）： 399-401.

[10] Finch S， McDonnell MJ， Abo-Leyah H， Aliberti S， Chalmers JD. A comprehensive analysis of the impact of pseudomonas aeruginosa colonization on prognosis in adult bronchiectasis. Ann Am Thorac Soc， 2015， 12（11）：1602-1611.

[11] Polverino E， Goeminne PC， McDonnell MJ， Aliberti S， Marshall SE， Loebinger MR， Murris M， Cantón R， Torres A， Dimakou K， De Soyza A， Hill AT， Haworth CS， Vendrell M， Ringshausen FC， Subotic D， Wilson R， Vilaró J， Stallberg B， Welte T， Rohde G， Blasi F， Elborn S， Almagro M， Timothy A， Ruddy T， Tonia T， Rigau D， Chalmers JD. European respiratory society guidelines for the management of adult bronchiectasis. Eur Respir J， 2017，? 50（3）：1700629.

[12] Restrepo MI， Babu BL， Reyes LF， Chalmers JD， Soni NJ， Sibila O， Faverio P， Cilloniz C， Rodriguez-Cintron W， Aliberti S;GLIMP. Burden and risk factors for Pseudomonas aeruginosa community-acquired pneumonia： a multinational point pre-valence study of hospitalised patients. Eur Respir J， 2018， 52（2）：1701190.

[13] 關(guān)偉杰， 袁婧婧， 高永華， 李惠敏， 鐘南山， 陳榮昌. 支氣管擴(kuò)張癥患者咯血與疾病嚴(yán)重程度和急性加重的關(guān)系. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 2017， 40（1）： 16-23.

[14] 周玉民， 王辰， 姚婉貞， 陳萍， 康健， 黃紹光， 陳寶元， 王長征， 倪殿濤. 我國7省市城區(qū)40歲及以上居民支氣管擴(kuò)張癥的患病情況及危險因素調(diào)查. 中華內(nèi)科雜志， 2013， 52（5）： 379-382.

[15] 劉賢買， 汪峰， 韋呂偉， 夏世金. 門診呼吸科患者抗生素使用情況調(diào)查. 成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報， 2013， 8（1）： 26-28.

[16] 房利利， 張永. 基于宏基因組的二代測序技術(shù)對下呼吸道感染診斷價值的綜述. 牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報， 2020， 41（3）： 148-150，155.

[17] Armstrong GL， MacCannell DR， Taylor J， Carleton HA， Neuhaus EB， Bradbury RS， Posey JE， Gwinn M. Pathogen genomics in public health. N Engl J Med， 2019， 381（26）：2569-2580.

[18] Ford L， Carter GP， Wang Q， Seemann T， Sintchenko V， Glass K， Williamson DA， Howard P， Valcanis M， Castillo CFS， Sait M， Howden BP， Kirk MD. Incorporating whole-genome sequencing into public health surveillance： lessons from prospective sequencing of salmonella typhimurium in Australia. Foodborne Pathog Dis， 2018， 15（3）：161-167.

（收稿日期：2021-01-21）

（本文編輯：林燕薇）