劉立立，劉志科，張 良，李 寧，方 挺，張棟梁，許國章，詹思延△

(1.北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，北京 100191；2.寧波市疾病控制與預(yù)防中心，浙江寧波 315010)

手足口病是由腸道病毒(enterovirus,EV)感染引起的急性傳染病，5歲及以下兒童普遍易感[1]。因病毒傳染力強(qiáng)，該病傳播迅速，若應(yīng)對(duì)不當(dāng)易造成聚集性暴發(fā)[2-3]。同時(shí)，人群可因多次病毒感染而重復(fù)發(fā)病，該病目前尚無有效治療藥物，僅能對(duì)癥治療，若出現(xiàn)流行會(huì)對(duì)社會(huì)和家庭造成較重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]，故該病的防控是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題。我國自2008年起將手足口病納入法定傳染病報(bào)告范疇[5]，此后該疾病流行特征研究也逐漸增多。既往研究顯示[6-7]，寧波市一直是浙江省手足口病高發(fā)地區(qū)，發(fā)病率在全國也較高，其中5歲及以下兒童是疾病高發(fā)群體[6]，防控問題相對(duì)更加嚴(yán)峻。2016年，寧波市開始推廣使用我國自主研發(fā)的EV-A71疫苗，研究表明該疫苗能夠有效預(yù)防同類型病毒感染引起的手足口病[4,8]。而針對(duì)該地區(qū)疫苗上市后的疾病流行情況，目前尚未見報(bào)道。鑒于此，為了解寧波市EV-A71疫苗上市后的手足口病流行特征及變化趨勢(shì)，為下一步防控策略及措施制定提供數(shù)據(jù)支撐，本研究基于寧波全民健康信息平臺(tái)分析描述2016—2019年寧波市5歲及以下常住兒童手足口病發(fā)病情況。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來源于寧波全民健康信息平臺(tái)(以下簡稱寧波平臺(tái))。2015年，寧波平臺(tái)正式建成并投入使用，該平臺(tái)納入了國家法定傳染病監(jiān)測(cè)報(bào)告系統(tǒng)、電子醫(yī)療病歷系統(tǒng)(全市兒童手足口病發(fā)病信息)和預(yù)防接種信息系統(tǒng)(包含全市兒童人口學(xué)統(tǒng)計(jì)信息)[9]。

本研究使用數(shù)據(jù)全部經(jīng)過脫敏處理，不包含任何可識(shí)別個(gè)體信息，所用數(shù)據(jù)已通過寧波市疾病預(yù)防控制中心倫理委員會(huì)審核(202002)。

1.2 研究設(shè)計(jì)

本研究擬采用動(dòng)態(tài)隊(duì)列描述2016—2019年寧波市5歲及以下常住兒童手足口病發(fā)病的三間分布特征。因?qū)幉ㄊ谐Ｗ和?包括本地出生、外地遷入)進(jìn)出隊(duì)列時(shí)間和隨訪時(shí)長不同，且手足口病可常年發(fā)病，再次新發(fā)間隔時(shí)間較短[10]，本研究采用動(dòng)態(tài)隊(duì)列設(shè)計(jì)。

根據(jù)免疫規(guī)劃政策，寧波市所有常住兒童均需建立免疫接種卡(本地出生者需30 d內(nèi)在就近接種點(diǎn)登記建卡；流動(dòng)兒童需在入托、入學(xué)前補(bǔ)充登記，并補(bǔ)錄疫苗接種史等信息)，因此本研究以預(yù)防接種信息系統(tǒng)中注冊(cè)登記的兒童為研究對(duì)象，以接種及就診記錄為隨訪方式構(gòu)建動(dòng)態(tài)隊(duì)列[9]。隊(duì)列開始時(shí)間定義為研究觀察期內(nèi)兒童進(jìn)入寧波時(shí)間，隊(duì)列結(jié)束時(shí)間定義為研究對(duì)象年齡超過5歲、離開寧波以及觀察期結(jié)束。

研究人群納入標(biāo)準(zhǔn)：寧波市5歲及以下常住兒童。常住兒童定義為在寧波市居住滿180 d的在冊(cè)兒童[11]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)免疫接種信息建檔日期缺失者；(2)登記時(shí)間或建卡時(shí)間晚于本地任意首劑次疫苗接種時(shí)間者；(3)在本地門診不存在任意劑次疫苗的接種記錄者(如本地出生但遷往外地等)；(4)用于數(shù)據(jù)連接的變量信息缺失或無法識(shí)別者。

1.3 手足口病診斷標(biāo)準(zhǔn)及病毒分型

疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《手足口病診療指南(2010版)》，分為普通病例和重癥病例。手足口病病例定義為傳染病監(jiān)測(cè)報(bào)告病例和電子病歷診斷為“手足口病”的病例，其中重癥病例定義為傳染病監(jiān)測(cè)報(bào)告的重癥病例，或電子病歷診斷為“重癥手足口病”“手足口病第2期”和“重癥手足口病恢復(fù)期”的病例[12-13]。

手足口病重復(fù)發(fā)病定義：臨床研究顯示[10]，手足口病屬自限性疾病，單次發(fā)病一般2周內(nèi)即可痊愈，故本研究定義疾病洗脫期為14 d(即同一患者相鄰兩次發(fā)病時(shí)間間隔超過14 d才認(rèn)定為兩次獨(dú)立發(fā)病，否則認(rèn)定為同一次發(fā)病的不同病程)。

病毒分型標(biāo)本按照各年度《浙江省手足口病監(jiān)測(cè)防控實(shí)施方案》的相關(guān)要求進(jìn)行采集，寧波下轄10個(gè)區(qū)縣每月至少采集5例標(biāo)本，當(dāng)月少于5例時(shí)則全部采集。相關(guān)標(biāo)本處理及病原學(xué)檢測(cè)參照《手足口病采集及檢測(cè)技術(shù)方案(2009版)》[6]。

1.4 EV-A71疫苗接種

EV-A71疫苗接種者定義為預(yù)防接種信息系統(tǒng)中存在明確EV-A71疫苗接種記錄兒童，以“EV-71”和“EV-A71”作為關(guān)鍵字段提取疫苗接種數(shù)據(jù)。本研究定義疫苗累計(jì)接種率=(不同年份出生兒童在不同月齡時(shí)至少接種過1劑次EV-A71疫苗的人數(shù)/對(duì)應(yīng)年份出生兒童數(shù))×100%，以首劑接種時(shí)間為接種月齡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 基本情況

研究最終納入寧波市5歲及以下常住兒童1 044 800人，總觀察人時(shí)為2 651 081人年，男女比為1.14∶1，平均年齡為3歲，各年病原學(xué)檢測(cè)人數(shù)均在1 000左右。下轄10個(gè)區(qū)縣中，觀察年均發(fā)病密度排前三位的分別是鄞州區(qū)、慈溪市和余姚市(表1)。

表1 2016—2019年寧波市5歲及以下兒童基本人口學(xué)特征分布Table 1 Basic demographic characteristics of children aged 5 and younger in Ningbo from 2016 to 2019

2.2 流行特征

2.2.1總體流行概況 2016—2019年寧波市5歲及以下兒童手足口病發(fā)病人數(shù)為93 421人，其中單人單次發(fā)病為84 875人(90.85%)，單人發(fā)病2次及以上為8 946人(9.15%)，單人最多發(fā)病次數(shù)為5次。從就診次數(shù)來看，單次發(fā)病只需就診1次的人數(shù)為69 771(66.06%)，有 19.92%的患者需就診2次，而有14 801位(14.02%)患者需就診3次及以上，單次發(fā)病就診次數(shù)最多為12次(表2)。

表2 2016—2019年寧波市5歲及以下兒童手足口病發(fā)病次數(shù)及就診情況Table 2 The number of patients for new cases of hand,foot and mouth disease and medical visits per case among children aged 5 years and younger in Ningbo from 2016 to 2019

2.2.2時(shí)間分布 4年間共新發(fā)手足口病102 471例，年均發(fā)病密度為3 865.25/10萬人年。其中，2018年發(fā)病密度最高，為5 945.50/10萬人年，之后依次是2016年、2019年，2017年最低為1 886.94/10萬人年。2016、2018兩年的發(fā)病密度明顯較2017、2019兩年更大。從重癥病例占比來看，2016(12.59‰)、2017(17.23‰)占比較2018(2.43‰)、2019(5.35‰)兩年更大(表3)。從發(fā)病月份來看，寧波市手足口病發(fā)病具有明顯的季節(jié)性。發(fā)病密度從每年4月份開始上升，6至7月出現(xiàn)峰值，而后開始下降；除2018年外，其余3年均在9至11月出現(xiàn)發(fā)病密度小幅度回升(圖1)。

圖1 2016—2019年寧波市5歲及以下兒童手足口病發(fā)病時(shí)間分布Figure 1 Distribution of onset time of hand,foot and mouth disease among children aged 5 years and younger under in Ningbo from 2016 to 2019

表3 2016—2019年寧波市5歲及以下兒童手足口病發(fā)病情況Table 3 The incidence of hand,foot and mouth disease among children aged 5 years and younger in Ningbo from 2016 to 2019

2.2.3人群分布 4年手足口病新發(fā)病例中，男性59 900例(58.46%)，女性42 571例(41.54%)，男女比為1.41∶1，男性平均發(fā)病密度高于女性(4 245.21/10萬人年vs.3 432.92/10萬人年)。從發(fā)病的年齡來看，1～3歲組發(fā)病密度較高，其中1歲組最高，為4 517.73/10萬人年(表4)。

表4 2016—2019年寧波市5歲及以下兒童手足口病發(fā)病密度性別、年齡分布Table 4 Distribution of the incidence of hand,foot and mouth disease among children aged 5 years and younger in Ningbo from 2016 to 2019 by gender and age

2.2.4地區(qū)分布 2016—2019年寧波市10個(gè)區(qū)縣發(fā)病情況不同。平均發(fā)病密度排在前3位的分別是寧?？h(4 978.29/10萬人年)、象山縣(4 295.01/10萬人年)和余姚市(3 993.87/10萬人年)，而發(fā)病密度較低的則是北侖區(qū)(3 742.57/10萬人年)、鄞州區(qū)(3 579.39/10萬人年)和奉化區(qū)(3 314.07/10萬人年，圖2)。

圖2 2016—2019年寧波市5歲及以下兒童手足口病發(fā)病密度地區(qū)分布Figure 2 Regional distribution of the incidence of hand,foot and mouth disease among children aged 5 years and younger in Ningbo from 2016 to 2019

2.3 病原學(xué)分布及疫苗接種

2016—2019年寧波市5歲及以下兒童共檢測(cè)標(biāo)本3 748例,實(shí)驗(yàn)室確診2 834例，檢出陽性率75.61%。EV-A71型256例，CV-A16型894例，其他EV型1 684例。從檢測(cè)月份來看，不同病毒類型占比隨時(shí)間變化不同，自2017年6月，EV-A71占比逐漸降低，2018年、2019年兩年的占比則明顯較前兩年低(χ2=380.58,P<0.001)；EV-A71占比下降以后，CV-A16和其他EV型別交替成為優(yōu)勢(shì)病原(圖3A)。從疫苗接種來看，同月齡兒童的EV-A71疫苗累計(jì)接種率隨出生年份增大而升高，2017年出生2歲齡和2018年出生1歲齡兒童累計(jì)接種率均已超過40%(圖3B)。

圖3 2016—2019年寧波市5歲及以下常住兒童手足口病患者病原學(xué)分布(A)和不同出生年份EV-A71疫苗累計(jì)接種率(B)Figure 3 Distribution of pathogen composition of hand,foot and mouth disease among children aged 5 years and younger in Ningbo from 2016 to 2019(A);cumulative EV-A71 vaccination rate for children aged 5 and under in different birth years in Ningbo from 2016 to 2019 (B)

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，2016—2019年寧波市5歲及以下兒童手足口病發(fā)病密度仍然處于較高水平，但重癥病例占比有所降低。從分布特征來看，發(fā)病具有明顯的周期性和季節(jié)性，男童發(fā)病密度高于女童，且發(fā)病主要集中在1～3歲兒童，此外，各地區(qū)發(fā)病密度不盡相同，市內(nèi)南部沿海經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)發(fā)病率相對(duì)更高。從病原分型結(jié)果和疫苗接種情況看，4年間寧波市EV-A71病毒占比逐漸降低，且自2017年10月起，其占比一直處于較低水平，與之相反，寧波市5歲及以下常住同月齡兒童疫苗累計(jì)接種率逐年升高。

2016—2019年寧波市5歲及以下兒童共診斷手足口病102 471例，這與寧波市2011—2015年5歲及以下兒童手足口病發(fā)病數(shù)量(116 397例)相近[7]，說明寧波市手足口病發(fā)病水平仍舊較高。而該地區(qū)手足口病其他流行特征，如發(fā)病密度隔年波動(dòng)(偶數(shù)年份高于奇數(shù)年份)，每年發(fā)病高峰在6至7月且一般9月份后會(huì)小幅度回升，男童發(fā)病密度高于女童，1～3歲組兒童發(fā)病密度較高(尤以1歲兒童發(fā)病密度最大)等，均與該地區(qū)既往研究結(jié)果類似[6-7]，也和其他鄰近地區(qū)的結(jié)果一致[7,14-15]。而與2011—2015年不同的是，寧波市各地區(qū)發(fā)病高低排名有所變化，寧?？h發(fā)病水平依舊最高，但象山縣發(fā)病水平較其他區(qū)縣升高更多，目前僅次于寧?？h，而鄞州區(qū)和奉化區(qū)發(fā)病密度依舊較低，究其原因，可能與上述兩縣經(jīng)濟(jì)水平較后者低有關(guān)[6,16]，這提示應(yīng)做好經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)手足口病預(yù)防工作，加強(qiáng)對(duì)易感地區(qū)高危人群的疾病監(jiān)測(cè)。

本研究重癥病例數(shù)量明顯多于既往研究[6-7]，這主要是因?yàn)楸狙芯客瑫r(shí)利用手足口病傳染病報(bào)卡數(shù)據(jù)和電子病歷作為發(fā)病信息來源，通過主動(dòng)監(jiān)測(cè)(電子病歷)的方式彌補(bǔ)以往單純報(bào)卡的漏報(bào)問題，尤其是重癥病例的漏報(bào)[17]，從而能夠更準(zhǔn)確地估計(jì)手足口病發(fā)病的真實(shí)情況?？偟膩碚f，寧波市重癥病例占全部手足口病比例自2018年發(fā)生較大下降，且2019年仍舊維持在較低水平，這一結(jié)果也與其他地區(qū)變化趨勢(shì)一致[7,14,18]。本研究也發(fā)現(xiàn)寧波市EV-A71病原占比自2017年6月起逐漸降低，并在2018年和2019年一直保持在較低水平；與之相反，寧波市自2016年底推廣接種EV-A71疫苗后，疫苗累積接種率逐年升高，至2019年1～3歲兒童接種率已達(dá)30%。由于臨床上重癥患者多與EV-A71感染有關(guān)[8]，因此，推測(cè)寧波市2018年后的EV-A71病原占比和重癥病例占比降低可能與該地區(qū)EV-A71疫苗接種有關(guān)[19]。而相關(guān)疫苗上市后研究結(jié)果顯示[4,19-20]，該疫苗能夠有效預(yù)防因EV-A71感染的手足口病，尤其是預(yù)防重癥手足口病?？紤]到目前寧波市尚無相關(guān)疫苗上市后有效性評(píng)估研究，此猜想仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

值得注意的是，盡管EV-A71病原占比和重癥病例占比均有所下降，但從總體發(fā)病情況來看，2018年和2019兩年間的疾病新發(fā)數(shù)仍然較高，手足口病總體發(fā)病水平仍未明顯降低。尤其是單人發(fā)病次數(shù)和單次發(fā)病就診次數(shù)未明顯減少，有近10%的患者會(huì)重復(fù)發(fā)病，有超過30%的患者在每次發(fā)病時(shí)會(huì)超過2次就診，在多次重復(fù)發(fā)病和重復(fù)就診的情況下，這一急性傳染病必然會(huì)給患兒家庭和社會(huì)帶來更大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。這提示仍應(yīng)注重嬰幼兒衛(wèi)生健康管理，尤其是疾病流行期間對(duì)易感人群的重點(diǎn)保護(hù)，相關(guān)人員尤其應(yīng)對(duì)疾病防控薄弱的地區(qū)、家庭等加強(qiáng)健康宣教和疾病監(jiān)測(cè)[21]。今后，手足口病多價(jià)聯(lián)合疫苗的研發(fā)[22-24]，以及相關(guān)聯(lián)合疫苗效果與成本效益有待進(jìn)一步探索[23]。

本研究在國內(nèi)率先利用寧波全民健康信息平臺(tái)，建立了5歲及以下常住兒童的動(dòng)態(tài)隊(duì)列，以估計(jì)手足口病發(fā)病密度及變化趨勢(shì)。本研究方法較既往研究存在較大優(yōu)勢(shì)[10,25]：首先，本研究使用傳染病報(bào)卡數(shù)據(jù)與電子病歷相結(jié)合的方式識(shí)別新發(fā)病例，可減少單純報(bào)卡的漏報(bào)，提高了疾病監(jiān)測(cè)的靈敏度；其次，本研究基于預(yù)防接種信息及隨訪接種建立動(dòng)態(tài)隊(duì)列，可較精確計(jì)算觀察個(gè)體，以減少流動(dòng)人口對(duì)分母估計(jì)的影響。而既往研究多采用統(tǒng)計(jì)年鑒戶籍人口[26]，這種方法可能導(dǎo)致人口流動(dòng)較大地區(qū)(較高流入率的經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，或較高流出率的經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū))分母測(cè)算的嚴(yán)重偏差[27]。但本研究仍存在一定局限性，手足口發(fā)病信息來源于日常診療數(shù)據(jù)，并非嚴(yán)格按照統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)收集，難以避免特定醫(yī)院或醫(yī)生個(gè)人習(xí)慣等因素影響[9]。本研究僅關(guān)注了5歲及以下兒童的手足口病發(fā)病情況，無法代表寧波市全部常住人群的發(fā)病情況[14,21]，但鑒于寧波市手足口病患者中5歲及以下兒童占比超過94%[6]，可基本認(rèn)為本研究能較全面地反映寧波市手足口病的發(fā)生情況。

綜上所述，2016—2019年寧波市手足口病的重癥病例與EV-A71病原占比已明顯減少，但手足口病的整體發(fā)病水平仍然較高，相關(guān)衛(wèi)生健康部門仍應(yīng)繼續(xù)重視手足口病的監(jiān)測(cè)與防控工作。今后，除加強(qiáng)對(duì)手足口病發(fā)病的重點(diǎn)人群(1～3歲兒童)、重點(diǎn)地區(qū)(寧?？h、象山縣)的健康宣教與疾病監(jiān)測(cè)外，可考慮多價(jià)手足口病疫苗的研發(fā)與引進(jìn)。

(志謝：感謝楊晴晴對(duì)數(shù)據(jù)核查提供的幫助！)