黃列彬， 龍晚生， 陳欽賢， 薛慧敏， 黃文斯， 周濤， 蘭勇， 李青

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors,GISTs)是胃腸道最常見間葉源性腫瘤，可發(fā)生于胃腸道任何地方，最常見于胃(約60%)[1,2]。GISTs具有惡性潛能且術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，術(shù)前或術(shù)后酪氨酸激酶抑制劑分子靶向治療(如伊馬替尼)為近年研究熱點(diǎn)，研究顯示術(shù)后伊馬替尼治療可延長患者無瘤生存期[3]。目前主要依據(jù)危險度分級標(biāo)準(zhǔn)來篩選術(shù)后化療患者，該分級標(biāo)準(zhǔn)據(jù)腫瘤大小、有絲分裂指數(shù)及腫瘤部位將GISTs分為極低危險度、低危險度、中危險度及高危險度4個級別[4]。然而該危險度分級標(biāo)準(zhǔn)評估GISTs預(yù)后準(zhǔn)確性較低[5]?，F(xiàn)有研究同時結(jié)合影像和病理來預(yù)測GISTs預(yù)后研究較少，本研究旨在探討結(jié)合CT征象及病理預(yù)測胃間質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)可行性，以期為個體化治療提供依據(jù)。

材料與方法

1.研究對象

回顧性分析2010年4月-2016年12月本院經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為胃間質(zhì)瘤的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：有完整的術(shù)前腹部增強(qiáng)CT圖像；病理資料齊全；完全切除(R0)；有術(shù)后定期隨訪資料；隨訪時間不少于兩年。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：除胃間質(zhì)瘤外，亦患有其他惡性腫瘤者。

按上述標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入85例胃癌患者，男41例，女44例(表1)。

表1 復(fù)發(fā)組及未復(fù)發(fā)組患者信息

2.檢查方法

患者檢查前禁食6～8 h，并在檢查前15 min內(nèi)喝等滲甘露醇溶液600～1000 mL以擴(kuò)張胃腔。所有病例均采用東芝Aquilion One-64 CT進(jìn)行掃描，掃描參數(shù)：管電壓120 kV,管電流自動，準(zhǔn)直寬度64×0.625 mm，螺距0.7，距陣512×512，層厚3 mm，層間隔3 mm，重建層厚3 mm。先行平掃，后采用高壓注射器注射對比劑碘普羅胺(1.5 mL/kg，3.0～3.5 mL/s，拜耳先靈)，分別于注射對比劑30 s及60 s時掃描動脈期及靜脈期。

3.病理評估

所有病理切片均由同一位具有豐富胃腸道間質(zhì)瘤診斷經(jīng)驗病理醫(yī)生進(jìn)行診斷，本研究分析的病理指標(biāo)主要有Ki-67，有絲分裂指數(shù)及腫瘤內(nèi)出血，其中腫瘤內(nèi)出血通過結(jié)合大體標(biāo)本及HE染色切片綜合判斷。

4.影像評估及判斷標(biāo)準(zhǔn)

由兩位腹部影像診斷方向醫(yī)生對患者CT圖像進(jìn)行評估，意見不一致時通過協(xié)商討論解決分歧，主要評估指標(biāo)如表1，判斷標(biāo)準(zhǔn)：①生長方式：向胃腔內(nèi)生長為腔內(nèi)型，向胃腔外生長為腔外型，同時向腔內(nèi)外型生長為腔內(nèi)外型。②壞死囊變：平掃呈較低密度，增強(qiáng)掃描未見強(qiáng)化。③表面潰瘍：表現(xiàn)為腫瘤胃腔側(cè)表面局部缺損，呈潰瘍樣改變。④腫瘤內(nèi)成熟血管：增強(qiáng)掃描時腫瘤內(nèi)部連續(xù)的、血管樣強(qiáng)化影。

5.術(shù)后隨訪及終點(diǎn)事件

本研究終點(diǎn)事件為術(shù)后復(fù)發(fā)。由于GISTs復(fù)發(fā)大多數(shù)發(fā)生在術(shù)后兩年內(nèi)[3]，本研究除兩年內(nèi)復(fù)發(fā)病例外其余病例隨訪時間均大于兩年。隨訪手段主要為CT檢查，前兩年每3～6個月復(fù)查1次，2年后6～12個月復(fù)查1次。

6．統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

1.復(fù)發(fā)組及未復(fù)發(fā)組患者基本信息

本研究最終共納入85例胃間質(zhì)瘤患者，未復(fù)發(fā)組66例，復(fù)發(fā)組19例，其中單純原位復(fù)發(fā)3例，原位復(fù)發(fā)合并肝、肺及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5例，肝及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11例(表1，圖1、2)。單因素分析顯示兩組腫瘤形狀、生長方式、壞死囊變、腫瘤出血、表面潰瘍、腫瘤內(nèi)成熟血管、腫瘤最大徑、Ki-67、有絲分裂指數(shù)等參數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

圖1 男，75歲，胃大彎間質(zhì)瘤。a) 術(shù)前軸面增強(qiáng)CT圖像示腫瘤分葉狀，其內(nèi)見血管樣強(qiáng)化(箭)及囊變壞死(箭頭)； b) 術(shù)前冠狀面增強(qiáng)圖像見腫瘤位于胃大彎，腫瘤胃腔側(cè)表面潰瘍形成(箭)； c) 術(shù)后13個月復(fù)查，術(shù)區(qū)、腹膜后及肝內(nèi)見復(fù)發(fā)病灶； d) 腫瘤內(nèi)局部見出血(箭，HE×400)。 圖2 女，53歲，胃小彎側(cè)間質(zhì)瘤。a) 術(shù)前軸面增強(qiáng)CT圖像示腫瘤分葉狀，內(nèi)見較多粗大成熟血管(箭)及廣泛囊變壞死(箭頭)； b) 術(shù)前冠狀面增強(qiáng)圖像見腫瘤位于胃小彎，腫瘤胃腔側(cè)見表面潰瘍形成(箭)； c) 術(shù)后6個月復(fù)查，肝內(nèi)見轉(zhuǎn)移灶； d) 見腫瘤細(xì)胞核分裂象明顯(HE×400)。

2.預(yù)測胃間質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)因素多因素Logistic回歸分析

以是否發(fā)生復(fù)發(fā)為因變量，以單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義腫瘤形狀、生長方式、壞死囊變、腫瘤出血、表面潰瘍、腫瘤內(nèi)成熟血管、腫瘤最大徑、Ki-67、有絲分裂指數(shù)為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析(Back-ward法)，結(jié)果示3個因素(腫瘤出血、腫瘤內(nèi)成熟血管、有絲分裂指數(shù))進(jìn)入預(yù)測模型(表2)。

表2 多因素logistic回歸分析及預(yù)測模型的建立

3.預(yù)測模型ROC分析

預(yù)測模型ROC分析結(jié)果顯示AUC(95%CI)為0.935 (0.860～0.977)，閾值0.3254時敏感度為89.47%，特異度86.36%(圖3)。

圖3 胃間質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測模型ROC曲線

討 論

GISTs是胃腸道常見腫瘤，具有惡性潛能且復(fù)發(fā)率較高，如何降低其復(fù)發(fā)率及改善預(yù)后一直是治療的難點(diǎn)。近年研究表明酪氨酸激酶抑制劑分子靶向治療對延長GISTs患者無瘤生存期及提高患者生存率有重要作用[3,6,7]。準(zhǔn)確評估術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險對篩選術(shù)后化療患者有重要影響，是精準(zhǔn)個體化治療關(guān)鍵。

目前常用危險度分級方案來篩選GISTs術(shù)后接受伊馬替尼治療的患者。極低危險度及低危險度的GISTs一般通過手術(shù)即可治愈，中高危險度的患者則一般可從伊馬替尼治療中獲益。然而該分級方案在預(yù)測GISTs預(yù)后方面的準(zhǔn)確性較低[8]。近年來，預(yù)測GISTs術(shù)后復(fù)發(fā)及預(yù)后研究逐漸增多。YIN等[5]研究顯示過度表達(dá)CD55蛋白的胃間質(zhì)瘤患者預(yù)后更差，有絲分裂指數(shù)、Ki-67指數(shù)、CD55表達(dá)狀態(tài)是預(yù)測胃間質(zhì)瘤總體生存率獨(dú)立預(yù)測因子。Joensuu等[8]研究顯示腫瘤體積大，有絲分裂指數(shù)高，腫瘤破裂和男性是GISTs的不良預(yù)后因素，預(yù)測復(fù)發(fā)模型AUC=0.88。Pih等[9]研究顯示腫瘤出血、壞死及年齡>60歲與總體生存率相關(guān)。本研究顯示有絲分裂指數(shù)為胃間質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)獨(dú)立預(yù)測因子，這與上述文獻(xiàn)報道結(jié)果相仿，這因有絲分裂指數(shù)與腫瘤增殖活性相關(guān)[10]，有絲分裂指數(shù)越高腫瘤生物學(xué)行為更具侵略性，惡性程度越高，更易發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

CT作為GISTs術(shù)前評估及術(shù)后隨訪的重要檢查手段，近年亦有學(xué)者用來評估GIST。陳媛慧等[11]顯示高危險度的胃底間質(zhì)瘤潰瘍及壞死發(fā)生率較高。徐杰等[12]研究發(fā)現(xiàn)基于增強(qiáng)CT直方圖分析可用于預(yù)測胃間質(zhì)瘤分級診斷及良惡性鑒別。彭振鵬等[13]研究顯示生長方式、形態(tài)、最大徑、壞死形式、邊界、周圍侵犯、潰瘍形成及肝轉(zhuǎn)移等征象可影響患者術(shù)后生存率。本研究結(jié)果顯示腫瘤形狀、生長方式、壞死囊變、表面潰瘍、腫瘤內(nèi)成熟血管、腫瘤最大徑等征象均與預(yù)后相關(guān)，其中腫瘤內(nèi)成熟血管為預(yù)測胃間質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)獨(dú)立預(yù)測因子。腫瘤內(nèi)成熟血管這一征象在既往研究尚未見提及，經(jīng)進(jìn)一步分析本研究出現(xiàn)腫瘤內(nèi)成熟血管病例發(fā)現(xiàn)大部分均是高危險度且有絲分裂指數(shù)>5個/HPF，據(jù)此推測胃間質(zhì)瘤內(nèi)出現(xiàn)成熟血管或與腫瘤惡性程度相關(guān)，提示預(yù)后較差。

LIU等[14]研究表明GISTs引起消化道出血患者術(shù)后更易發(fā)生復(fù)發(fā)，是評估預(yù)后獨(dú)立預(yù)測因子。該研究認(rèn)為腫瘤生長會影響消化道黏膜導(dǎo)致局部黏膜血供改變，進(jìn)而細(xì)胞壞死導(dǎo)致屏障損傷，再加上消化液影響最終可導(dǎo)致腫瘤表面潰瘍性出血。另一種出血可能是由于腫瘤侵犯和侵蝕黏膜下血管而引起的血管破裂。不管是哪種形式出血均可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞播散進(jìn)而影響預(yù)后。本研究結(jié)果表明腫瘤內(nèi)出血是胃間質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)獨(dú)立預(yù)測因子，這與文獻(xiàn)報道相仿，推測當(dāng)腫瘤內(nèi)出血時腫瘤細(xì)胞沿破裂血管發(fā)生擴(kuò)散，進(jìn)而影響預(yù)后。

本研究存在不足之處：本研究為回顧性研究，臨床數(shù)據(jù)偏倚難以完全避免；病例數(shù)相對較少，模型預(yù)測效能有可能被放大。

綜上所述，腫瘤出血，腫瘤內(nèi)成熟血管及有絲分裂指數(shù)為胃GIST術(shù)后復(fù)發(fā)獨(dú)立預(yù)測因子，CT征象結(jié)合病理對評估胃間質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)有一定價值。