謝彥，朱文珍

鼻咽癌是一種發(fā)生在鼻咽頂部與側(cè)壁的惡性腫瘤。其地理分布極不均衡，超過(guò)70%病例發(fā)生于東南亞。我國(guó)南部地區(qū)鼻咽癌平均發(fā)病率約為30/10萬(wàn)[1，2]。目前，局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是鼻咽癌治療失敗最常見(jiàn)原因[3]，早期診斷與合理治療對(duì)鼻咽癌患者預(yù)后至關(guān)重要。

常規(guī)影像學(xué)如計(jì)算機(jī)斷層成像(CT)、磁共振成像(MRI)、超聲成像(US)等因其無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)、快速等特點(diǎn)在臨床中得到廣泛應(yīng)用[4]。醫(yī)生可通過(guò)其圖像了解鼻咽癌局部浸潤(rùn)范圍及淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移情況以進(jìn)一步制定適合治療方案[5]。目前，常規(guī)影像學(xué)在鼻咽癌研究日漸成熟如King等[6]比較了原發(fā)早期鼻咽癌與鼻咽部良性增生MRI圖像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與良性增生相比，鼻咽癌具有體積較大、形態(tài)不對(duì)稱(chēng)、信號(hào)不均勻、粘膜深部白線局灶性消失和腺體間隔缺失或扭曲等特征。Feng等[7]發(fā)現(xiàn)放射治療后MRI圖像顯示淋巴結(jié)壞死是鼻咽癌獨(dú)立陰性預(yù)后因子。常規(guī)影像學(xué)在臨床應(yīng)用中仍然存在一定的局限性。首先，常規(guī)影像學(xué)特征的判斷缺乏定量標(biāo)準(zhǔn)且容易受到醫(yī)生主觀性的影響。其次，常規(guī)影像學(xué)特征在鑒別診斷、評(píng)估治療反應(yīng)以及預(yù)測(cè)預(yù)后情況等方面準(zhǔn)確性有限。King等雖然發(fā)現(xiàn)大多數(shù)T1期的鼻咽癌可通過(guò)常規(guī)影像學(xué)特征如腫瘤形態(tài)不對(duì)稱(chēng)來(lái)判斷，但仍有約11.9%早期鼻咽癌呈對(duì)稱(chēng)性生長(zhǎng)。由于缺乏明顯的浸潤(rùn)性，這些早期腫瘤在常規(guī)影像學(xué)圖像上很難被發(fā)現(xiàn)。另外，常規(guī)影像學(xué)只能獲得腫瘤的宏觀信息，難以通過(guò)基因、蛋白、代謝等信息對(duì)腫瘤的微觀環(huán)境進(jìn)行解釋[8]。

影像組學(xué)技術(shù)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者因病情變化而改變的紋理特征，在鼻咽癌的鑒別診斷、療效評(píng)估和預(yù)后分析等方面都展現(xiàn)了極大優(yōu)勢(shì)。影像組學(xué)的優(yōu)勢(shì)如下：①能從多個(gè)層面甚至全部層面深入挖掘圖像微觀特征從而對(duì)鼻咽癌異質(zhì)性進(jìn)行全面評(píng)估，為常規(guī)影像學(xué)起到一定輔助作用[9]；②對(duì)于體積小、解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜腫瘤，常規(guī)病理活檢操作困難且容易遺漏。然而影像組學(xué)能夠從腫瘤整體空間異質(zhì)性來(lái)解釋腫瘤微觀特征，起到"虛擬活檢"作用[10]；③影像組學(xué)特征可反映與腫瘤相關(guān)的基因、蛋白、代謝等信息。一些學(xué)者將影像組學(xué)與基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)相結(jié)合，研究腫瘤分子表型及微觀環(huán)境與影像組學(xué)特征之間的聯(lián)系，從而為腫瘤精準(zhǔn)治療探索提供一種新方法[11，12]。

影像組學(xué)在鼻咽癌中應(yīng)用

近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)圖像質(zhì)量的提高和機(jī)器學(xué)習(xí)算法的進(jìn)步，鼻咽癌影像組學(xué)迅速發(fā)展，主要應(yīng)用于鑒別診斷、療效評(píng)估、預(yù)測(cè)預(yù)后情況和放療不良反應(yīng)等方面。

1.鑒別診斷

部分鼻咽部疾病常規(guī)影像學(xué)表現(xiàn)有一定的相似性，但由于不同疾病治療方案存在較大差異，準(zhǔn)確鑒別鼻咽癌與其他鼻咽部病變有助于臨床決策。鼻咽癌影像組學(xué)研究通過(guò)大量提取和挖掘圖像特征并對(duì)這些特征進(jìn)行量化分析來(lái)評(píng)估腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性，進(jìn)而提高腫瘤疾病診斷準(zhǔn)確性。

Tsai等[13]分別從鼻咽癌和正常腺樣體組織CT圖像中提取41個(gè)紋理特征，發(fā)現(xiàn)其中32個(gè)紋理特征在兩者鑒別中具有顯著差異，由此說(shuō)明CT紋理分析有助于鑒別鼻咽癌和正常腺樣體組織在微觀水平的基本結(jié)構(gòu)差異。PET/CT在鑒別腫瘤與炎癥組織方面表現(xiàn)出較差特異性。Lv等[14]研究FDG-PET/CT影像組學(xué)在鼻咽癌與慢性鼻咽炎鑒別診斷中的作用，發(fā)現(xiàn)一些影像組學(xué)特征鑒別能力優(yōu)于常規(guī)影像學(xué)特征如總和熵(SumEntropy)、SZLGB、LGZE。Du等[15]用影像組學(xué)方法對(duì)鼻咽癌治療后炎癥與局部復(fù)發(fā)進(jìn)行鑒別。他們將鼻咽癌治療后病理證實(shí)的35個(gè)炎癥患者和41個(gè)復(fù)發(fā)患者納入研究，對(duì)PET/CT圖像采用不同的影像組學(xué)特征提取與篩選方式以選擇鑒別鼻咽癌治療后局部復(fù)發(fā)與炎癥最佳的機(jī)器學(xué)習(xí)方法。最終發(fā)現(xiàn)最小冗余最大相關(guān)(MRMR)和Fisher分?jǐn)?shù)(FSCR)與大多數(shù)分類(lèi)器結(jié)合均可顯示出較高的診斷性能，其中Fisher分?jǐn)?shù)(FSCR)與隨機(jī)森林(RF)的交叉組合具有最高的診斷性能(AUC 0.892)。

由此可見(jiàn)，影像組學(xué)方法能夠較準(zhǔn)確地鑒別部分常規(guī)影像學(xué)表現(xiàn)相似的疾病，為鼻咽癌臨床診斷提供客觀依據(jù)。但是影像組學(xué)在鼻咽癌鑒別診斷中的應(yīng)用尚處于初期發(fā)展階段，病理活檢仍然是鼻咽癌鑒別診斷金標(biāo)準(zhǔn)。

2.療效評(píng)估

放療、化療和手術(shù)治療為腫瘤疾病常見(jiàn)治療方式。由于腫瘤異質(zhì)性和患者個(gè)體差異，盡管相同TNM分期的患者接受類(lèi)似治療方案仍有超過(guò)20%患者治療效果較差[4]。研究已發(fā)現(xiàn)利用影像組學(xué)能夠?yàn)槟[瘤患者提供更個(gè)性化的治療方案如鼻咽癌[16]、肝癌[17]、前列腺癌[18]等以節(jié)約成本和避免過(guò)度治療。

Liu等[16]對(duì)53例鼻咽癌患者M(jìn)RI圖像進(jìn)行紋理分析發(fā)現(xiàn)從T1WI、T2WI和DWI中提取紋理特征均有較高預(yù)測(cè)同步放化療療效潛力(準(zhǔn)確度85%～100%)，但基于T1WI序列紋理特征能更加準(zhǔn)確地區(qū)分對(duì)同步放化療有應(yīng)答患者與無(wú)應(yīng)答患者。Yu等[19]從70例活檢證實(shí)的鼻咽癌(Ⅱ～ⅣB期)患者M(jìn)RI圖像提取影像組學(xué)特征構(gòu)建預(yù)測(cè)模型來(lái)評(píng)估自適應(yīng)性放療治療效果。發(fā)現(xiàn)在增強(qiáng)T1WI、T2WI和T1WI-T2WI模型訓(xùn)練集中AUC分別為0.962、0.895和0.984，測(cè)試集AUC為0.852、0.750和0.930。這項(xiàng)研究說(shuō)明影像組學(xué)在評(píng)估自適應(yīng)性放療療效方面具有較好效能且T1WI-T2WI聯(lián)合模型預(yù)測(cè)效能優(yōu)于單獨(dú)增強(qiáng)T1WI和T2WI模型。Zhao等[20]結(jié)合臨床特征(性別和白細(xì)胞水平)與19個(gè)MRI影像組學(xué)特征建立列線圖模型以預(yù)測(cè)鼻咽癌患者對(duì)誘導(dǎo)化療應(yīng)答情況。研究發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)預(yù)測(cè)誘導(dǎo)化療有效組患者3年無(wú)進(jìn)展生存率高于誘導(dǎo)化療無(wú)效組(84.81% vs 39.75%,P<0.001)。另一研究[21]利用影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)鼻咽癌患者對(duì)誘導(dǎo)化療的應(yīng)答情況。基于多序列(T1WI、T2WI、壓脂T2WI和增強(qiáng)T1WI)的影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)效能優(yōu)于單序列(增強(qiáng)T1WI)影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)效能，AUC值分別為0.822和0.715。這項(xiàng)研究說(shuō)明預(yù)測(cè)模型篩選出無(wú)應(yīng)答患者可避免無(wú)效誘導(dǎo)化療帶來(lái)藥物毒性，而且基于多組圖像建立影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)效能可能優(yōu)于單圖像影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)效能。未來(lái)研究可從多組圖像中提取影像組學(xué)特征，更全面地評(píng)估鼻咽癌患者對(duì)治療方式應(yīng)答情況。

影像組學(xué)在鼻咽癌療效評(píng)估方面具有較好前景。它能協(xié)助臨床醫(yī)生制訂適用性更高治療方案，使患者最大獲益。

3.預(yù)測(cè)預(yù)后情況

雖然TNM分期系統(tǒng)在腫瘤疾病治療方案的制訂和預(yù)后情況的預(yù)測(cè)等方面起著舉足輕重的作用，但是它僅僅反應(yīng)了腫瘤侵犯的解剖結(jié)構(gòu)而忽略了腫瘤內(nèi)部特征，因此不能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后情況。研究已經(jīng)證明了影像組學(xué)預(yù)測(cè)預(yù)后情況能力且發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征與腫瘤局部進(jìn)展、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有關(guān)[22,23]。

Zhang等[24]利用LASSO方法篩選出8個(gè)與鼻咽癌進(jìn)展顯著相關(guān)的影像組學(xué)特征來(lái)構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，發(fā)現(xiàn)結(jié)合增強(qiáng)T1WI與T2WI的影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)晚期鼻咽癌進(jìn)展效能(AUC 0.886)優(yōu)于單獨(dú)增強(qiáng)T1WI(AUC 0.793)或T2WI影像組學(xué)模型(AUC 0.813)。另一研究認(rèn)為基于多參數(shù)磁共振成像影像組學(xué)是一種新的個(gè)體化評(píng)價(jià)晚期鼻咽癌無(wú)進(jìn)展生存期方法[25]。Zhuo等[26]從訓(xùn)練組鼻咽癌患者T1WI、T2WI和增強(qiáng)T1WI圖像中提取腫瘤區(qū)域影像組學(xué)特征，經(jīng)過(guò)一致性聚類(lèi)和聚集后得到生存風(fēng)險(xiǎn)不同的4個(gè)亞組，然后通過(guò)SVM分類(lèi)器將驗(yàn)證組中的MRI切片分別分類(lèi)到4個(gè)亞組。結(jié)果表明據(jù)影像組學(xué)特征將鼻咽癌患者按照4個(gè)亞組進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)是可行的，影像組學(xué)特征對(duì)生存風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力(訓(xùn)練組：C指數(shù)0.827,P<0.004 ；驗(yàn)證組：C指數(shù)0.814,P<0.002)優(yōu)于T分期(訓(xùn)練組：C指數(shù)0.815,P=0.002；驗(yàn)證組：C指數(shù)0.803,P=0.024)，更具有穩(wěn)定性和競(jìng)爭(zhēng)力。Zhang等[27]將鼻咽癌患者初次治療前MRI圖像影像組學(xué)特征與臨床特征相結(jié)合來(lái)評(píng)估局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)根據(jù)影像組學(xué)特征與臨床特征相結(jié)合建立列線圖在驗(yàn)證隊(duì)列中具有良好評(píng)估能力(C指數(shù)0.74)，該列線圖成功地將這些患者分為低、高風(fēng)險(xiǎn)組，其局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率有顯著差異(P<0.05)。一回顧性研究納入110例晚期鼻咽癌患者，對(duì)影像組學(xué)6種特征選擇方法和9種分類(lèi)方法性能進(jìn)行評(píng)價(jià)，以選擇預(yù)測(cè)晚期鼻咽癌局部治療失敗和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最優(yōu)影像組學(xué)機(jī)器學(xué)習(xí)方法。隨機(jī)森林(RF)選擇方法與隨機(jī)森林分類(lèi)方法結(jié)合有最高預(yù)測(cè)性能(AUC 0.8464±0.0069)[28]。

影像組學(xué)特征能預(yù)測(cè)鼻咽癌患者預(yù)后情況，以便在疾病進(jìn)展前及時(shí)施行個(gè)體化精準(zhǔn)治療，改善患者治療效果，延長(zhǎng)患者生存期。

4.預(yù)測(cè)放療不良反應(yīng)

放療所致的不良反應(yīng)雖相對(duì)減少，但仍然廣泛存在。急性口干癥是鼻咽癌患者放療后常見(jiàn)的不良反應(yīng)，它嚴(yán)重降低患者生存質(zhì)量并可影響后續(xù)治療計(jì)劃實(shí)行[29]。Liu等[30]對(duì)腮腺CT成像影像組學(xué)特征和唾液量建立預(yù)測(cè)模型，實(shí)現(xiàn)了對(duì)鼻咽癌放療誘導(dǎo)急性口干癥早期預(yù)測(cè)(精確度92.2%，靈敏度100%)。顳葉放射性腦損傷早期并無(wú)明顯常規(guī)影像學(xué)特征，在CT或者M(jìn)RI圖像上有變化時(shí)往往已經(jīng)到了不可逆階段。早期發(fā)現(xiàn)顳葉放射性腦損傷對(duì)患者治療和預(yù)后至關(guān)重要。連舟洋[31]對(duì)顳葉放射性腦損傷患者縱向隨訪MRI圖像行紋理特征提取建立早期預(yù)測(cè)模型，表現(xiàn)出了對(duì)顳葉放射性腦損傷較好預(yù)測(cè)效能(AUC 0.76)。Zhang等[32]對(duì)242例顳葉放射性腦損傷患者確診前3次隨訪MRI圖像行影像組學(xué)特征提取，分別建立了3個(gè)縱向影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型(AUC 0.872 vs 0.836 vs 0.780)。它們能動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)顳葉放射性腦損傷發(fā)生，使臨床醫(yī)生提早采取預(yù)防措施以停止或減緩放射性腦損傷惡化。

影像組學(xué)可提供與鼻咽癌放療不良反應(yīng)相關(guān)影像學(xué)生物標(biāo)志物，從而及時(shí)預(yù)測(cè)放療不良反應(yīng)并更改治療方案，以免影響患者后續(xù)治療計(jì)劃。

影像組學(xué)在鼻咽癌研究中存在的問(wèn)題

影像組學(xué)是一種新興且迅速發(fā)展的研究方法，目前廣泛應(yīng)用于腫瘤疾病的研究。然而，影像組學(xué)在鼻咽癌的研究中還存在著一定局限性。

樣本問(wèn)題。大部分鼻咽癌影像組學(xué)研究是回顧性研究，樣本多來(lái)自于鼻咽癌高發(fā)地區(qū)。因此，未來(lái)還需要進(jìn)行一系列大樣本、多中心的前瞻性研究來(lái)確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性。

標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)題。不同實(shí)驗(yàn)研究的掃描設(shè)備及掃描參數(shù)不同，圖像質(zhì)量難以保證。鼻咽癌影像組學(xué)研究從實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)到模型建立缺乏標(biāo)準(zhǔn)化指南。目前新的機(jī)器學(xué)習(xí)算法不斷出現(xiàn)，但是何種機(jī)器學(xué)習(xí)算法能夠在鼻咽癌鑒別診斷、療效評(píng)估、預(yù)測(cè)預(yù)后情況與放療不良反應(yīng)等方面具有最高準(zhǔn)確性還有待研究。筆者認(rèn)為高質(zhì)量圖像、高效穩(wěn)健分割方法、精確機(jī)器學(xué)習(xí)算法是影像組學(xué)研究前提。未來(lái)還需要制定定量影像組學(xué)指標(biāo)或影像組學(xué)研究評(píng)分系統(tǒng)，以保證影像組學(xué)研究的可重復(fù)性與準(zhǔn)確性[33]。

臨床應(yīng)用問(wèn)題。雖然在鼻咽癌的診斷、治療和預(yù)后等方面已廣泛進(jìn)行了影像組學(xué)研究，但影像組學(xué)模型尚未應(yīng)用于臨床，預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性還有待提高。影像組學(xué)特征難以用病理生理學(xué)來(lái)解釋?zhuān)@使得影像組學(xué)抽象且不易被接受。未來(lái)將影像組學(xué)特征與預(yù)測(cè)模型可視化也許可以解決這一問(wèn)題[34]。另外，影像組學(xué)特征可提供腫瘤基因、蛋白、代謝等信息[35,36]，但目前鼻咽癌研究中較少將影像組學(xué)與基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等其他組學(xué)相結(jié)合，這可作為未來(lái)研究方向,實(shí)現(xiàn)疾病的個(gè)性化精準(zhǔn)診療。

近年來(lái)，影像組學(xué)逐步應(yīng)用于鼻咽癌的研究中，主要包括疾病的鑒別診斷、療效評(píng)估、預(yù)測(cè)預(yù)后情況和放療不良反應(yīng)等方面。通過(guò)將醫(yī)學(xué)影像圖像轉(zhuǎn)化為高通量的定量數(shù)據(jù)，影像組學(xué)在腫瘤生物學(xué)研究和臨床疾病個(gè)性化治療方面具有巨大潛力。