王樂瑤， 馬霄虹， 趙心明

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是成人最常見的肝臟原發(fā)惡性腫瘤，發(fā)病率及死亡率分別位居世界范圍內(nèi)全部惡性腫瘤的第六位及第二位[1]。對于早期/非常早期的HCC患者治愈性切除手術(shù)仍然是臨床首選治療方式，但潛在術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險仍然較高，文獻(xiàn)報道其術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)50%[2]。并且研究顯示[3]復(fù)發(fā)時間與患者預(yù)后緊密相關(guān)，早期復(fù)發(fā)患者較晚期復(fù)發(fā)患者預(yù)后更差。因此，明確HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)時間及模式對評估預(yù)后和及時調(diào)整治療方案至關(guān)重要。

目前多以2年作為HCC早期復(fù)發(fā)與晚期復(fù)發(fā)的時間界值。早期復(fù)發(fā)即切除術(shù)后2年內(nèi)的復(fù)發(fā)占總體腫瘤復(fù)發(fā)率70%以上，通常被認(rèn)為是術(shù)前或術(shù)中就已存在微小隱匿肝內(nèi)轉(zhuǎn)移即“真正的腫瘤復(fù)發(fā)”，常與病變大小、分級分期、血管侵犯(microvascular invasion，MVI)等腫瘤因素相關(guān)[4,5]。術(shù)前采用非侵入性手段評估患者早期復(fù)發(fā)風(fēng)險，對臨床決策指導(dǎo)、隨訪方案制定及術(shù)后早期干預(yù)具有重要意義。磁共振成像因具備無輻射、高軟組織分辨率、多參數(shù)及多序列成像等優(yōu)點(diǎn)，近年來被越來越多地應(yīng)用于HCC的術(shù)前評估及預(yù)測中，本文對術(shù)前MRI成像參數(shù)在預(yù)測HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)中的研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

MRI定性參數(shù)預(yù)測HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)

1.不規(guī)則腫瘤邊緣

不光滑腫瘤邊緣作為MVI的重要危險因素之一，通常被定義為任意成像層面腫瘤非結(jié)節(jié)狀改變，包括局灶性結(jié)節(jié)外侵犯、新月狀包膜外侵犯、多結(jié)節(jié)融合樣外觀及局灶性浸潤性邊緣等[6]。研究證實不規(guī)則腫瘤邊緣是腫瘤侵襲與復(fù)發(fā)的重要危險因素之一[7]。Ariizumi等[8]發(fā)現(xiàn)不光滑腫瘤邊緣征象是HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的重要危險因素(P=0.04)。該研究顯示與表現(xiàn)為光滑腫瘤邊緣組相比，表現(xiàn)為不光滑腫瘤邊緣組的早期復(fù)發(fā)率明顯升高(41% vs.14%，P=0.0168)。同樣Zhang等[9]研究結(jié)果顯示不規(guī)則腫瘤邊緣是HCC患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素(P=0.048)，并且早期復(fù)發(fā)患者組不規(guī)則腫瘤邊緣出現(xiàn)的比率較非早期復(fù)發(fā)患者組顯著增加(14/25 vs.11/57，P=0.001)。不規(guī)則腫瘤邊緣作為具有重要臨床應(yīng)用價值的影像學(xué)生物標(biāo)記物預(yù)測HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)方面發(fā)揮重要作用。

2.動脈期瘤周強(qiáng)化

動脈期瘤周強(qiáng)化是肝臟成像及數(shù)據(jù)報告系統(tǒng)(liver imaging reporting and data system，LI-RADS)中惡性腫瘤輔助性診斷特征，在MRI表現(xiàn)為動脈晚期或者門脈早期腫瘤邊緣明顯高信號且在隨后動態(tài)增強(qiáng)過程中逐漸與正常肝臟實質(zhì)等信號的強(qiáng)化方式[10]。Zhang等[9]研究發(fā)現(xiàn)動脈期瘤周強(qiáng)化是術(shù)前預(yù)測HCC患者早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素(P=0.013)且與非早期復(fù)發(fā)患者組相比，早期復(fù)發(fā)患者組該征象出現(xiàn)比率顯著增加(10/25 vs.10/57；P=0.031)，分析可能原因是動脈期瘤周強(qiáng)化與腫瘤微擴(kuò)散相關(guān)進(jìn)而導(dǎo)致早期復(fù)發(fā)發(fā)生，該結(jié)論與An等[11]研究結(jié)果相一致。另外，Zhang等[12]發(fā)現(xiàn)對于腫瘤直徑>3 cm的HCC患者早期復(fù)發(fā)組顯示動脈期瘤周強(qiáng)化征象比率較非早期復(fù)發(fā)組明顯增高(P=0.001)且研究結(jié)果進(jìn)一步證實該征象與早期復(fù)發(fā)密切相關(guān)(P=0.04)并認(rèn)為造成此結(jié)果可能原因是較大腫瘤周圍的微小血栓阻塞了門靜脈細(xì)小分支，從而造成局部區(qū)域代償性動脈過度灌注即動脈期瘤周強(qiáng)化征象出現(xiàn)[13]。研究結(jié)果表明動脈期瘤周強(qiáng)化可能有助于預(yù)測HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)。

3.衛(wèi)星結(jié)節(jié)

衛(wèi)星結(jié)節(jié)通常定義為位于原發(fā)腫瘤周圍2 cm范圍內(nèi)且與原發(fā)惡性腫瘤影像學(xué)特征相似的直徑<2 cm的結(jié)節(jié)[14]，作為重要的血管侵犯及腫瘤復(fù)發(fā)危險因素之一，其存在與否直接影響HCC治療效果及預(yù)后。An等[11]研究結(jié)果顯示衛(wèi)星結(jié)節(jié)與早期復(fù)發(fā)顯著相關(guān)(P=0.037)，與Zhang等[15]研究結(jié)果相一致。Ahn等[16]分析發(fā)現(xiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)是HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素(P<0.01)且是預(yù)測MVI及組織學(xué)分化等級的獨(dú)立危險因素(P<0.01、P<0.01)；而MVI及組織學(xué)分化等級作為早期復(fù)發(fā)的危險因素(P=0.004、P<0.001)在術(shù)后早期復(fù)發(fā)過程中發(fā)揮重要作用。衛(wèi)星結(jié)節(jié)是HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)重要預(yù)測因素之一。

MRI定量參數(shù)預(yù)測HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)

1.腫瘤大小

腫瘤大小在一定程度上反應(yīng)了腫瘤的負(fù)荷量，是HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的重要影響因素之一即HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險隨腫瘤直徑增大而增加；尤其是直徑>5 cm的大HCC通常具有較高的侵襲性。此外，腫瘤直徑較大的HCC患者通常伴有嚴(yán)重肝臟纖維化背景、較差的肝臟儲備功能及重要的血管及膽管等結(jié)構(gòu)受壓或侵犯，因此術(shù)后發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和門靜脈/腔靜脈侵犯概率較高，從而造成HCC術(shù)后復(fù)發(fā)率大幅度提升。An等[11]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小與早期復(fù)發(fā)顯著相關(guān)(P<0.001)；Jung等[17]研究顯示腫瘤直徑>3 cm是術(shù)后早期復(fù)發(fā)危險因素(P<0.001)且與非早期復(fù)發(fā)患者組相比早期復(fù)發(fā)患者組腫瘤直徑明顯增大(P<0.05)。而Cheng等[18]發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑>5 cm與早期復(fù)發(fā)相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.01)。此外，目前諸多臨床研究對可發(fā)揮最佳預(yù)測性能的直徑界值仍存在較大爭議：部分將3 cm作為HCC患者接受根治性手術(shù)后生物學(xué)行為及臨床預(yù)測的最佳界值，其原因多是因為直徑<3 cm的HCC患者通常表現(xiàn)為相對良好的生物學(xué)行為與臨床預(yù)后[19]；部分則采用5cm作為最佳預(yù)測界值?？傊?，腫瘤大小對HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)預(yù)測有一定價值，但最佳界值的判定存在爭議，仍需后續(xù)大量臨床研究驗證。

2.擴(kuò)散加權(quán)成像

磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)是檢測活體組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動的無創(chuàng)性影像學(xué)檢查技術(shù)，通過檢測水分子微觀擴(kuò)散運(yùn)動狀態(tài)及特征對其進(jìn)行定性及定量描述，反應(yīng)組織結(jié)構(gòu)的生理及病理特點(diǎn)[20]。目前LI-RADS已將DWI信號列為HCC輔助性診斷特征，表觀擴(kuò)散系數(shù)(the apparent diffusion coefficient，ADC)作為反應(yīng)DWI擴(kuò)散受限程度的定量評價指標(biāo)，是否能作為HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的預(yù)測因素越來越受到人們的關(guān)注。Ali等[21]分析發(fā)現(xiàn)ADC值是術(shù)后早期復(fù)發(fā)顯著獨(dú)立預(yù)測因子(P=0.0002)且該研究進(jìn)一步獲得最佳ADC預(yù)測界值為0.898×10-3mm2/s即ADC≤0.898×10-3mm2/s的HCC患者較ADC>0.898×10-3mm2/s的HCC患者術(shù)后3年及5年生存率顯著降低(分別為77%、56% vs. 97%、97%；P=0.0015)，研究人員分析造成此結(jié)果的原因可能是較低的ADC值與較差的組織學(xué)分化等級相關(guān)進(jìn)而導(dǎo)致HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的發(fā)生。Lee等[22]研究發(fā)現(xiàn)平均表觀擴(kuò)散系數(shù)值(the mean apparent diffusion coefficient values，ADCmean)低于1.023×10-3mm2/s及最小表觀擴(kuò)散系數(shù)值(the minimum apparent diffusion coefficient values，ADCmin)低于0.773×10-3mm2/s的HCC患者其術(shù)后早期復(fù)發(fā)率明顯增加(P=0.001、P<0.001)，敏感度及特異度分別為72.0%、62.9%與84.0%、71.9%。該研究結(jié)果還顯示ADCmin識別早期復(fù)發(fā)風(fēng)險性能明顯優(yōu)于ADCmean(P=0.002)且是HCC早期復(fù)發(fā)獨(dú)立預(yù)測因子(P<0.001)。作者推測造成此結(jié)果的原因可能是ADCmin較ADCmean而言最大程度的減少了宏觀和/或微觀壞死造成的ADC值的影響，最大程度的體現(xiàn)了腫瘤實性部分的細(xì)胞聚集程度。以往研究在b值的選擇及掃描技術(shù)與參數(shù)間均存在一定差異，導(dǎo)致各研究結(jié)果對ADC值的準(zhǔn)確描述略有不同，使其在預(yù)測HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)方面存在一定的局限。但是在未來標(biāo)準(zhǔn)化研究的趨勢下，其定會對HCC早期復(fù)發(fā)的預(yù)測產(chǎn)生重大影響。

3.擴(kuò)散峰度成像

以DWI為基礎(chǔ)發(fā)展的擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)在預(yù)測HCC早期復(fù)發(fā)中嶄露頭角。傳統(tǒng)的DWI成像技術(shù)基于活體組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動符合高斯分布的自由、隨機(jī)的運(yùn)動，但實際情況下組織微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性如細(xì)胞膜、細(xì)胞器等的阻擋限制水分子的自由擴(kuò)散，導(dǎo)致其運(yùn)動狀態(tài)并不嚴(yán)格符合傳統(tǒng)DWI模型的隨機(jī)布朗運(yùn)動，且隨著掃描序列中b值的增加(尤其b>1000 s/mm2)，非高斯擴(kuò)散現(xiàn)象更加明顯。基于以上DWI的局限性，Jenson[23]教授于2005年首次提出DKI技術(shù)，作為分析活體組織內(nèi)水分子非高斯擴(kuò)散運(yùn)動的多參數(shù)成像技術(shù)，通過參數(shù)量化實現(xiàn)了從高斯擴(kuò)散到非高斯擴(kuò)散的發(fā)展。作為DWI模型的發(fā)展延伸，DKI用于量化非高斯擴(kuò)散運(yùn)動并提供校正的ADC值，較傳統(tǒng)的DWI模型更加準(zhǔn)確地評估微環(huán)境結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，從而獲得更多擴(kuò)散狀態(tài)及微觀結(jié)構(gòu)信息。DKI早期主要應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷如腦損傷、腦腫瘤等。隨著技術(shù)的發(fā)展與體部研究的開展DKI在全身影像中的應(yīng)用不斷增加且均顯示較好的可行性。平均表觀峰度系數(shù)(mean apparent kurtosis coefficient,MK)是DKI最有價值的應(yīng)用參數(shù)，代表多b值下擴(kuò)散峰度在所有方向上的平均值，是評價感興趣區(qū)內(nèi)微觀結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度的指標(biāo)即微觀結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，MK值越大，非高斯分布擴(kuò)散運(yùn)動越顯著。Cao等[24]前瞻性研究發(fā)現(xiàn)MK是系統(tǒng)評估腫瘤生物學(xué)行為最有前景的參數(shù)且MK≥0.89是HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子(P=0.002)。目前DKI技術(shù)在預(yù)測HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)中的研究相對較少且技術(shù)參數(shù)和b值的設(shè)置作為DKI模型的關(guān)鍵目前仍未達(dá)成共識，因此未來探索DKI在肝臟病變中的研究仍需進(jìn)一步深入。

4.磁共振彈性成像

磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)等功能性MRI成像技術(shù)逐漸在HCC早期復(fù)發(fā)方面展開研究。MRE作為一種新型的磁共振檢查技術(shù)，通過施加周期性剪切波檢測質(zhì)子在運(yùn)動敏感梯度場下的位移情況，從而得到反應(yīng)組織或器官硬度的定量圖像即“彈性圖”[25]。既往MRE臨床應(yīng)用多集中于對肝臟纖維化分期的判斷，作為一種可靠安全且具非侵入性優(yōu)勢的特殊磁共振技術(shù)得到人們的廣泛關(guān)注與肯定。近年來，隨著MRE技術(shù)的不斷發(fā)展、成像序列與成像方法的日漸成熟，探究其在預(yù)測HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)中的應(yīng)用價值也愈發(fā)引起研究人員的關(guān)注。Wang等[26]通過對HCC患者進(jìn)行術(shù)前3D全腫瘤硬度分析發(fā)現(xiàn)平均腫瘤硬度與術(shù)后早期復(fù)發(fā)明顯相關(guān)(P=0.002)且腫瘤僵硬度每增加1 Kpa術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險增加16.3%。此外，Cho等[27]發(fā)現(xiàn)非腫瘤區(qū)域肝臟硬度>4.5 Kpa是HCC患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)獨(dú)立危險因素(P=0.017)。目前越來越多證據(jù)表明肝臟硬度增加是HCC發(fā)生的重要危險因素[28]，因此MRE作為潛在的非侵入性影像生物標(biāo)記物在預(yù)測HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)中展示出良好前景。但目前關(guān)于MRE在HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)方面的相關(guān)研究較少，其應(yīng)用價值仍需進(jìn)一步研究探討。

影像組學(xué)預(yù)測HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)

“影像組學(xué)”作為一種新興的影像學(xué)定量分析方法，最早由荷蘭學(xué)者Lambin于2012年正式提出[29]，其深層次含義是通過計算機(jī)軟件高通量地從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)圖像(如CT、MRI、PET等)中提取大量定量影像學(xué)特征，通過對影像學(xué)數(shù)據(jù)信息進(jìn)行深層次挖掘與分析從而用于臨床醫(yī)療決策[30]。作為大數(shù)據(jù)技術(shù)與醫(yī)學(xué)影像輔助診斷有機(jī)融合的新型評估方法，影像組學(xué)技術(shù)與基于腫瘤形態(tài)學(xué)變化的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)截然不同。目前影像組學(xué)已被用來預(yù)測包括HCC在內(nèi)的多種癌癥術(shù)后早期復(fù)發(fā)[31,32]，Zhang等[12]通過MRI紋理分析研究發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)組與非早期復(fù)發(fā)組間熵值存在顯著差異(P<0.05)。熵值通常被認(rèn)為是反應(yīng)圖像異質(zhì)性的參數(shù)即圖像異質(zhì)性越大，其熵值越大。異質(zhì)性通常反應(yīng)組織結(jié)構(gòu)的變化如腫瘤細(xì)胞浸潤性生長、非正常新生血管形成及內(nèi)部壞死等；異質(zhì)性高低與早期復(fù)發(fā)密切相關(guān)即早期復(fù)發(fā)組腫瘤內(nèi)部紋理更加不規(guī)則，熵值更高。該結(jié)論與Li等[33]研究結(jié)果相符合。Zhang等[34]前瞻性地使用最小絕對收縮和選擇算子方法(LASSO模型)生成14個放射組學(xué)特征，通過與臨床特征包括甲胎蛋白水平等相結(jié)合，建立臨床放射諾模圖，用于HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的預(yù)測，展現(xiàn)了良好的辨別率與校準(zhǔn)度，證實其可作為術(shù)前預(yù)測HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險的一種無創(chuàng)且有效的工具。影像組學(xué)作為新興研究領(lǐng)域，在臨床應(yīng)用過程中尚存在諸多不足之處，如特征提取無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)測模型建立需消耗大量時間且效果不佳等。但在復(fù)雜的計算機(jī)視覺和深度學(xué)習(xí)時代，影像組學(xué)技術(shù)必將對現(xiàn)代臨床實踐產(chǎn)生巨大影響。

展望與小結(jié)

HCC根治性切除手術(shù)后早期復(fù)發(fā)是患者預(yù)后生存不佳的重要危險因素，盡管腫瘤相關(guān)因素如分化程度及微血管侵犯等已被公認(rèn)為是早期復(fù)發(fā)的相關(guān)危險因素，但其結(jié)果通常只能經(jīng)由術(shù)后組織病理學(xué)進(jìn)行評估，因此術(shù)前確定HCC早期復(fù)發(fā)的非侵入性預(yù)測指標(biāo)，對進(jìn)一步臨床干預(yù)及患者預(yù)后意義重大。