劉寶英，姜關(guān)祎清，梁干雄

(中山市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 中山 528400)

Graves病是臨床上常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，一般選擇抗甲狀腺藥物(antithyriod drugs，ATD)治療。甲巰咪唑是治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)的一線用藥，通過(guò)阻斷甲狀腺素的合成而起作用。粒細(xì)胞缺乏癥是甲巰咪唑不常見(jiàn)但最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，若不及時(shí)處理會(huì)發(fā)生嚴(yán)重感染甚至敗血癥，嚴(yán)重威脅患者生命。本研究選擇46例Graves病合并粒細(xì)胞缺乏患者為研究對(duì)象,分析甲亢并粒細(xì)胞缺乏癥患者的臨床特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取中山市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科2012年～2019年收治的Graves病合并粒細(xì)胞缺乏患者46例為研究對(duì)象。其中男6例，年齡31～50歲，平均36歲，女40例，年齡19～69歲，平均40歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①Graves?。捍_診甲亢后，結(jié)合有眼征、彌漫性甲狀腺腫、TSH受體刺激性抗體(TSAb)陽(yáng)性等。②中性粒細(xì)胞缺乏：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L為粒細(xì)胞缺乏。③排除既往免疫性疾病、血液病史、應(yīng)用骨髓抑制藥物(除ATD)等其他因素所致的粒細(xì)胞減少。本研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2研究方法：統(tǒng)計(jì)46例Graves病患者合并粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生率，并分析其與性別、年齡、甲狀腺功能及相關(guān)抗體間的相關(guān)性。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所有連續(xù)變量進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)(下四分位數(shù)，上四分位數(shù))表示；分類資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，定量變量間的相關(guān)性分析采用Spearman 秩相關(guān)分析；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.146例粒細(xì)胞缺乏患者臨床資料：Graves 患者中，其中Graves 疾病本身導(dǎo)致者4例(6.5%)，ATD導(dǎo)致者42例(91.3%),其中發(fā)生粒缺的服藥時(shí)間<30 d有7例(16.7%)，30～90 d有24例(57.1%)，>90 d有11例(26.2%)。在此42例患者中，應(yīng)用甲巰咪唑治療者36例(85.7%)，其中男3例(8.3%)，女33例(91.7%)，年齡19～70歲，平均(44.4±12.44)歲；丙硫氧嘧啶治療者6例(14.3%)，其中男1例(16.7%)，女5例(83.3%)，28～65歲，平均(40.2±12.23)歲。

2.2粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與性別、年齡、甲狀腺功能及抗體間的相關(guān)性：未應(yīng)用ATD，即 Graves 病本身導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少或缺乏,通過(guò)Spearman 秩相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與年齡、TT3、FT3、TT4、FT4、TSH、TPOAb無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，與TgAb、WBC呈正相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 未應(yīng)用 ATD 的 Graves 病患者粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與各因素的相關(guān)性分析

2.3粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與各因素的相關(guān)性：應(yīng)用ATD治療后，通過(guò)Spearman 秩相關(guān)分析顯示，粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與年齡、TT3、TT4、FT3、FT4、TgAb、TPOAb均無(wú)相關(guān)性(P>0.05),見(jiàn)表2。χ2檢驗(yàn)顯示，甲巰咪唑致粒缺的發(fā)生率高于丙硫氧嘧啶，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.698，P=0.005)。

表2 應(yīng)用ATD的Graves病患者粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與各因素的相關(guān)性分析

2.4粒細(xì)胞缺乏與服用甲巰咪唑劑量的關(guān)系：粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生與甲巰咪唑的劑量成正相關(guān)。高劑量(≥20 mg/d)甲巰咪唑的粒細(xì)胞缺乏人數(shù)明顯高于低劑量(≤15 mg/d)。見(jiàn)表3、圖1。

表3 粒細(xì)胞缺乏時(shí)ATD日劑量(n=36)

圖1 粒細(xì)胞缺乏與甲巰咪唑日劑量的關(guān)系

3 討論

ATD是目前國(guó)內(nèi)外治療甲狀腺功能亢進(jìn)的首選治療方式，其主要機(jī)制為通過(guò)抑制甲狀腺細(xì)胞內(nèi)的碘化物氧化成活性碘,使酪氨酸不能被碘化；同時(shí)阻斷一碘酪氨酸和二碘酪氨酸的縮合過(guò)程，而不能生成甲狀腺激素。臨床上常用的藥物有甲巰咪唑及丙硫氧嘧啶，二者均可發(fā)生肝功能異常、皮疹及粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，其中粒細(xì)胞缺乏是甲亢治療過(guò)程中最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于0.5×109/L時(shí)即診斷為粒細(xì)胞缺乏癥，可能發(fā)生感染導(dǎo)致敗血癥和敗血癥性休克，死亡率高達(dá)21.5%[1]。

50%～90%的Graves 病患者存在針對(duì)甲狀腺的自身抗體，包括甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)及甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)，通過(guò)本研究發(fā)現(xiàn)Graves病本身導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少或缺乏與TgAb成正相關(guān)。此外，還發(fā)現(xiàn)在Graves病患者中女性合并粒細(xì)胞減少或缺乏的發(fā)生率遠(yuǎn)高于男性。

研究表明，甲巰咪唑的實(shí)際效能強(qiáng)于丙硫氧嘧啶[2]。在國(guó)內(nèi)的甲亢治療中，除妊娠早期、甲亢危象、對(duì)甲巰咪唑效果不佳外，基本首選甲巰咪唑，甲巰咪唑可以用于選擇ATD治療的絕大部分甲亢患者。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用甲巰咪唑?qū)е铝＜?xì)胞缺乏的發(fā)生率要高于丙硫氧嘧啶，這與既往的研究一致[3]。且應(yīng)用ATD治療的患者粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與年齡、TT3、TT4、FT3、FT4、TgAb、TPOAb均無(wú)明顯相關(guān)性，這可能因?yàn)闃颖玖坑邢?，其意義還需進(jìn)一步研究。

ATD導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏多發(fā)生在治療初期階段，一般多發(fā)生在治療的1～3個(gè)月[4]，這與本研究結(jié)果一致，在用藥30～90 d發(fā)生粒細(xì)胞缺乏占57.1%。但3個(gè)月后仍可能發(fā)生粒細(xì)胞缺乏，有研究表明ATD導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏在ATD起始治療3年及以上的患者中仍然可以出現(xiàn)，在甲亢復(fù)發(fā)的前1～2個(gè)月也可出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏[5]。因此在患者服藥的前3個(gè)月以及復(fù)發(fā)再次用藥的患者，要告知患者每1～2周復(fù)查血常規(guī)，關(guān)注粒細(xì)胞的變化，尤其當(dāng)患者發(fā)生發(fā)熱、咽痛等不適時(shí)要立即就診，大多因服用ATD所致的粒細(xì)胞缺乏合并感染時(shí)及時(shí)發(fā)現(xiàn)后經(jīng)過(guò)積極治療患者能夠在2～13 d恢復(fù)[6-7]。

關(guān)于ATD導(dǎo)致粒細(xì)胞減少或缺乏的原因尚未明確，可能為①免疫因素：免疫介導(dǎo)在ATD引起粒細(xì)胞缺乏中起關(guān)鍵作用，ATD可以和患者的白細(xì)胞自身蛋白或附著的蛋白結(jié)合，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，破壞骨髓造血細(xì)胞,使成熟受阻，也可以直接破壞成熟的粒細(xì)胞，還有研究顯示抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)可能也與粒細(xì)胞缺乏有關(guān)[8]。②對(duì)骨髓的細(xì)胞毒作用：抑制骨髓細(xì)胞脫氧核糖核酸合成，導(dǎo)致粒細(xì)胞的有絲分裂減少，引起粒細(xì)胞減少或缺乏。③個(gè)體基因的差異：藥物導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少或缺乏與HLA-DRBI*08032有關(guān)[9]，人類白細(xì)胞抗原區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)也與ATD誘導(dǎo)的粒細(xì)胞缺乏癥的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，甲巰咪唑的劑量與粒細(xì)胞缺乏相關(guān)，高劑量的ATD會(huì)增加粒細(xì)胞缺乏的發(fā)病率，這與既往研究結(jié)果是一致的[11]。當(dāng)應(yīng)用較高劑量的ATD時(shí)藥物或是藥物的代謝產(chǎn)物可能引發(fā)針對(duì)粒細(xì)胞的自身抗體的產(chǎn)生，粒細(xì)胞抗原和藥物的相互作用誘導(dǎo)抗體的產(chǎn)生，從而發(fā)生粒細(xì)胞減少或缺乏[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，甲巰咪唑15 mg/d發(fā)生不良反應(yīng)的幾率要明顯低于30 mg/d[13]，因此在臨床中選擇低劑量的甲巰咪唑治療更安全。