張 煉,鐘津津,許 遠(yuǎn),張腮莉,王 磊,徐曉翌

張煉,鐘津津,許遠(yuǎn),王磊,徐曉翌,浙江省衢州市中醫(yī)院腫瘤科 浙江省衢州市 324002

張腮莉,浙江衢化醫(yī)院腫瘤科 浙江省衢州市 324004

0 引言

2015中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率、死亡率在全部惡性腫瘤中均位居第5位,其中新發(fā)病例37.6萬(wàn),死亡病例19.1萬(wàn),且發(fā)病率、死亡率仍保持上升趨勢(shì),極大危害患者生命健康[1].目前對(duì)早期結(jié)腸癌患者首選根治性手術(shù)切除治療,而對(duì)喪失手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期結(jié)腸癌患者,化療成為其主要治療手段之一.XELOX方案即奧沙利鉑+卡培他濱,是臨床常用的一種化療方案,大量報(bào)道顯示,其治療消化道腫瘤具有一定的效果,但可能誘發(fā)胃腸系統(tǒng)、骨髓等毒副反應(yīng),影響患者治療依從性[2,3].且晚期結(jié)腸癌患者病情嚴(yán)重,單純依賴化療療效欠佳[4].近年來(lái)中醫(yī)藥輔助化療治療惡性腫瘤在臨床得到廣泛應(yīng)用,被證實(shí)具有增效減毒效果[5].但中醫(yī)藥種類豐富多樣,如何配伍輔助化療能提高晚期結(jié)腸癌的療效尚不明確.本研究前期小樣本量的預(yù)實(shí)驗(yàn)采用自擬解毒抗癌湯劑聯(lián)合化療取得滿意效果,但仍有待臨床的大樣本量的進(jìn)一步驗(yàn)證.鑒于此本研究從免疫功能、血清腫瘤標(biāo)志物、安全性等角度,全面探討自擬解毒抗癌湯劑聯(lián)合化療的應(yīng)用價(jià)值,報(bào)告如下.

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 一般資料:選取我院2017-01/2019-01收治的晚期結(jié)腸癌患者104例作為研究對(duì)象,按照隨機(jī)數(shù)字表法分組,各52例,兩組年齡46-78歲.組間性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、TNM分期、分化程度、合并疾病等資料均衡可比(P＞0.05),見表1.本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過,患者對(duì)本研究知情,自愿簽署知情同意書.

表1 兩組臨床資料對(duì)比

1.1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn):(1)納入標(biāo)準(zhǔn):西醫(yī)符合結(jié)腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];中醫(yī)符合氣陰兩虛標(biāo)準(zhǔn)[7],癥見胃脘痞悶、乏力、納差、舌紅、口干、便溏、苔黃、脈沉緩;腫瘤T分期Ⅲ、Ⅳ期;拒絕接受手術(shù)治療或不能手術(shù)治療者;Karnofsky功能狀態(tài)(karnofsky performance status,KPS)評(píng)分≥65分;預(yù)計(jì)生存期＞3 mo;入組前3 mo內(nèi)無(wú)放化療等抗癌治療史;喪失手術(shù)機(jī)會(huì)或不能耐受手術(shù)、不愿接受手術(shù)治療者;(2)排除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重胃潰瘍者;胃出血者;合并急性感染類疾病者;存在相關(guān)藥物過敏史者;心肝腎肺功能嚴(yán)重不全者;完全性腸梗阻者;未完成治療者.

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組:給予XELOX方案化療.奧沙利鉑(Sanofi-Aventis France,批準(zhǔn)文號(hào)H20171064) 130 mg/m2,與500 mL葡萄糖注射液混合后靜滴2 h,d 1,有糖尿病者將葡萄糖注射液換為生理鹽水;卡培他濱(Roche Pharma(Schweiz) Ltd.,批準(zhǔn)文號(hào)H20140839) 1000 mg/m2,早晚餐后0.5 h,溫水吞服,2次/d,d 1-14,21 d為一個(gè)療程,共2個(gè)療程.

1.2.2 觀察組:在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予自擬解毒抗癌湯劑,組方炙黃芪30 g、白花蛇舌草9 g、半枝蓮15 g、焦三仙各30 g、半邊蓮20 g、薏苡仁30 g、西洋參8 g、浙貝6 g、莪術(shù)9 g、白術(shù)15 g、苦參10 g、木香8 g、甘草6 g,由我院中藥室統(tǒng)一煎制,300 mL/劑,1劑/d,早晚分2次溫服.從化療第1 d開始給藥,21 d為一個(gè)療程,共2個(gè)療程.

1.2.3 療效評(píng)定:于治療前、治療2個(gè)療程后分別行CT及或MRI檢查,應(yīng)用GE1.5 T Excite Ⅲ超導(dǎo)型和8通道胸膜聯(lián)合體表線圈,采用精細(xì)標(biāo)注圖像,勾畫腫瘤所有層面[6,8],參照實(shí)體瘤療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)[9],完全緩解(complete Response,CR):病灶消失,維持4 wk以上;部分緩解(partial response,PR):病灶減少≥50%,維持4 wk以上;穩(wěn)定(stable disease,SD):病灶減少＜50%或增大＜25%,無(wú)新發(fā)病灶,維持4 wk以上;進(jìn)展(progressive disease,PD):病灶增大≥25%.采用CT及或MRI檢測(cè)病灶治療前后大小變化,總有效率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%.

1.2.4 檢測(cè)方法:(1)主要試劑、儀器:癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)試劑盒(天津博奧賽斯);糖類抗原199 (Carbohydrate antigen199,CA199)試劑盒(深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司);胸苷激酶1(Thymidine kinase 1,TK1)試劑盒(北京萬(wàn)聯(lián)達(dá)信科公司);轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (Transforming growth factor-β,TGF-β)、白介素-17 (Interleukin-17,IL-17)試劑盒(南京森貝伽生物科技有限公司);腫瘤壞死因子-α (Tumor necrosis factor -α,TNF-α)試劑盒(上海康朗生物科技有限公司);電化學(xué)自動(dòng)免疫分析儀(羅氏2010);酶標(biāo)儀(美國(guó)BIORAD550);流式細(xì)胞儀(用Beckman Coulter公司XL型).(2)檢測(cè)方法:治療前后分別采集患者清晨肘部靜脈血5 mL,3000 r/min,15 cm半徑離心10 min,采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清CEA、CA199,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清TK1、TGF-β、TNF-α、IL-17,采用流式細(xì)

與同組治療前相比,aP＜0.05.TGF-β:炎性因子[轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β;TNF-α:腫瘤壞死因子-α;IL-17:白介素-17.

與同組治療前相比,aP＜0.05.VAS:視覺模擬評(píng)分法;KPS:Karnofsky功能狀態(tài).胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+水平.

觀察指標(biāo):(1)比較兩組總有效率;(2)比較兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物:CEA、TK1、CA199水平;(3)比較兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群:CD3+、CD4+、CD8+水平;(4)比較兩組治療前后炎性因子:TGF-β、TNF-α、IL-17水平;(5)比較兩組治療前后疼痛視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scale,VAS)、KPS評(píng)分,其中VAS評(píng)分范圍0-10分,分值越低,疼痛越輕;KPS評(píng)分最高分100分,分值越高,生活質(zhì)量越高;(6)比較兩組不良反應(yīng).

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù),計(jì)量資料以(mean±SD)表示、t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料用n(%)表示、χ2檢驗(yàn).P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 治療效果 觀察組總有效率高于對(duì)照組(P＜0.05),見表2、圖1.

表2 兩組治療效果比較n (%)

圖1 不同療效患者治療前后腫瘤病灶影像圖.A:PR患者(橫結(jié)腸癌伴腹腔、網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移)治療前(a、b)、治療2個(gè)療程后(c、d)腫瘤病灶(箭頭所示),全腹部CT門脈期;B:SD患者(升結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移)治療治療前(a、b)、治療2個(gè)療程后(c、d)腫瘤病灶(箭頭所示),全腹部CT門脈期.

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物 治療前,兩組血清CEA、TK1、CA199相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療2個(gè)療程后,兩組血清CEA、TK1、CA199低于治療前,觀察組低于對(duì)照組(P＜.05),見表3.

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較(mean±SD)

2.3 免疫功能 兩組治療前CD3+、CD4+、CD8+相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);觀察組治療2個(gè)療程后CD3+、CD4+高于治療前及對(duì)照組,CD8+低于治療前及對(duì)照組(P＜0.05),見表4.

表4 兩組免疫功能比較(mean±SD,%)

2.4 炎性因子 治療前,兩組血清TGF-β、TNF-α、IL-17相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療2個(gè)療程后,兩組血清TGF-β、TNF-α、IL-17低于治療前,觀察組低于對(duì)照組(P＜0.05),見表5.

表5 兩組炎性因子比較(mean±SD,ng/L)

2.5 疼痛程度、生存質(zhì)量 兩組治療前VAS、KPS評(píng)分相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);兩組治療2個(gè)療程后VAS評(píng)分低于治療前,觀察組低于對(duì)照組,KPS高于治療前,觀察組高于對(duì)照組(P＜0.05),見表6.

表6 兩組疼痛程度、生存質(zhì)量比較(mean±SD,分)

2.6 肝腎功能 兩組治療前血清ALT、AST、Cr、BUN差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);兩組治療2個(gè)療程后血清ALT、AST、Cr、BUN略高于治療前,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),且觀察組治療2個(gè)療程后血清ALT、AST、Cr、BUN與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),見表7.

表7 兩組肝腎功能比較(mean±SD)

2.7 不良反應(yīng) 觀察組白細(xì)胞下降、神經(jīng)毒性、胃腸不適發(fā)生率低于對(duì)照組(P＜0.05);兩組血小板降低相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),見表8.

表8 兩組不良反應(yīng)比較n (%)

3 討論

3.1 XELOX方案治療效果 XELOX方案中奧沙利鉑系二氨環(huán)己烷的鉑類化合物,為第3代鉑類抗癌藥,能作用于DNA,形成交叉聯(lián)結(jié),拮抗癌細(xì)胞復(fù)制和轉(zhuǎn)錄;卡培他濱口服后經(jīng)腸黏膜迅速吸收,并依次在羧基酯酶、胞苷脫氨酶、胸苷磷酸化酶作用下,催化為氟尿嘧啶,阻止脫氧尿苷酸甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账?干擾DNA的合成,從而與奧沙利鉑協(xié)同發(fā)揮抗癌效應(yīng)[10,11].但長(zhǎng)期臨床工作經(jīng)驗(yàn)及既往報(bào)道發(fā)現(xiàn)[12],單一應(yīng)用XELOX方案患者臨床緩解率和總有效率較低,故考慮聯(lián)合用藥.

3.2 自擬解毒抗癌湯劑輔助治療的效果 中醫(yī)學(xué)中,結(jié)腸癌屬于“下痢”、“腸澼”等范疇,多因脾胃失于健運(yùn),化生濕熱毒邪積聚于內(nèi),造成氣滯血瘀,瘀久化熱,又加重濕熱積聚,形成惡性循環(huán),積滯而成有形之腫塊,且濕熱郁而化火,則耗氣傷津,日久則氣虛、陰虛,導(dǎo)致正氣虛弱,易于發(fā)病,故治療的關(guān)鍵在于益氣養(yǎng)陰、健脾化濕.本研究采用自擬的自擬解毒抗癌湯劑,結(jié)果顯示,觀察組治療2個(gè)療程后總有效率、KPS評(píng)分高于對(duì)照組,VAS評(píng)分低于對(duì)照組,提示自擬解毒抗癌湯劑聯(lián)合化療治療晚期結(jié)腸癌,具有良好的抗癌作用,并能減輕患者疼痛,提高患者生活質(zhì)量.自擬解毒抗癌湯劑組方中炙黃芪、白術(shù)主大補(bǔ)中氣,重在益氣生津,西洋參重在養(yǎng)陰補(bǔ)氣、清熱生津,共為君藥;白花蛇舌草、半枝蓮、薏苡仁、浙貝健脾利濕、燥濕利水、清熱解毒、消腫止痛、解毒抗癌,共為臣藥;莪術(shù)、焦三仙、木香破積、健脾行氣,為佐藥,配伍使用防止苦寒之品太過傷及脾胃,還可鼓舞正氣,甘草為使,調(diào)和調(diào)藥,全方配伍,攻補(bǔ)兼施,標(biāo)本兼治,可共奏益氣養(yǎng)陰、解毒抗癌、健脾化濕之效.現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,自擬解毒抗癌湯劑組方含有氨基酸、黃酮、二萜、生物堿等多種成分,具有抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)胃黏膜、升高白細(xì)胞、抗炎、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)、促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)等多種作用,能從多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮作用,輔助化療,能起到協(xié)同作用,故能獲得滿意效果[13-15].CEA、TK1、CA199是血清腫瘤標(biāo)志物,在結(jié)直腸癌中水平顯著升高,監(jiān)測(cè)其水平對(duì)療效具有較高的評(píng)估價(jià)值.本研究顯示自擬解毒抗癌湯劑聯(lián)合化療能降低CEA、TK1、CA199水平,增強(qiáng)療效.

3.3 自擬解毒抗癌湯劑聯(lián)合化療對(duì)T細(xì)胞亞群的影響近年來(lái)腫瘤免疫生物治療已被公認(rèn)為除手術(shù)切除、放化療之外的重要抗癌手段,極具應(yīng)用前景和意義.2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予免疫負(fù)調(diào)控治療腫瘤的研究成果,將腫瘤免疫治療的作用推向新的高度,因此如何改善癌癥患者免疫功能成為惡性腫瘤領(lǐng)域研究的一個(gè)熱點(diǎn).根據(jù)以往研究,細(xì)胞免疫功能在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用,總T淋巴細(xì)胞、CD3+、CD4+顯著低于健康人群,CD8+高于健康人群[16].本研究顯示,自擬解毒抗癌湯劑聯(lián)合化療可提高結(jié)腸癌患者CD3+、CD4+,降低CD8+,改善患者T細(xì)胞免疫功能.吳濤等[17]研究以健脾化濕等為原則,治療結(jié)直腸癌、胃癌等消化道腫瘤,發(fā)現(xiàn)患者CD3+、CD4+較治療前升高,本研究觀點(diǎn)與之相似.自擬解毒抗癌湯劑聯(lián)合化療改善機(jī)體免疫功能的機(jī)制可能與自擬解毒抗癌湯劑的抗癌、免疫調(diào)節(jié)等多靶點(diǎn)功效有關(guān).同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn),自擬解毒抗癌湯劑聯(lián)合化療能降低白細(xì)胞下降、神經(jīng)毒性、胃腸不適發(fā)生率,減輕化療的不良反應(yīng).

3.4 自擬解毒抗癌湯劑聯(lián)合化療對(duì)炎癥指標(biāo)的影響 炎癥反應(yīng)與腫瘤發(fā)生、進(jìn)展的關(guān)系已被以往大量研究所證實(shí),多種炎癥因子能通過誘導(dǎo)基因突變、改變基因狀態(tài)、促進(jìn)血管生成、增強(qiáng)細(xì)胞增殖、促進(jìn)上皮-間質(zhì)化等途徑發(fā)促癌作用[18,19].其中IL-17能通過結(jié)合受體,激活免疫防御、補(bǔ)體系統(tǒng),誘導(dǎo)TNF-α、白介素-6等炎癥因子產(chǎn)生,參與炎癥反應(yīng).在腸黏膜表面,富集了大量可分泌IL-17的細(xì)胞,當(dāng)局部微環(huán)境發(fā)生改變后,IL-17能將淋巴細(xì)胞、趨化蛋白靶向至黏膜表面,并能通過白介素-6,激活Stat3途徑,介導(dǎo)血管新生,為癌細(xì)胞生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)[20,21].TGF-β在結(jié)腸癌組織中呈高表達(dá),與腫瘤分期、分化程度、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子密切相關(guān)[22].本研究顯示,自擬解毒抗癌湯劑聯(lián)合化療能降低TGF-β、TNF-β、IL-17表達(dá),抑制機(jī)體炎癥反應(yīng),有利于改善局部微環(huán)境,抑制腫瘤的惡性生物學(xué)行為.本研究不足之處在于,仍未闡明自擬解毒抗癌湯劑聯(lián)合化療抗炎作用的分子水平的詳細(xì)機(jī)制,有待后續(xù)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)基因靶向技術(shù)的進(jìn)一步驗(yàn)證.

4 結(jié)論

自擬解毒抗癌湯劑聯(lián)合化療治療晚期結(jié)腸癌,具有良好的抗癌作用,并能減輕患者疼痛,提高患者生活質(zhì)量,改善患者T細(xì)胞免疫功能,抑制機(jī)體炎癥反應(yīng),降低不良反應(yīng)發(fā)生率.

文章亮點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)背景

我國(guó)結(jié)腸癌發(fā)病率、死亡率在全部惡性腫瘤中均位居第5位,且發(fā)病率、死亡率仍保持上升趨勢(shì),極大危害患者生命健康,系統(tǒng)性全身治療是最主要的治療手段,但全身化療往往療效不盡如人意,且伴隨著較為明顯的毒副反應(yīng).

實(shí)驗(yàn)動(dòng)機(jī)

化療成為晚期結(jié)腸癌主要治療手段之一,XELOX方案具有一定的效果,但可誘發(fā)胃腸系統(tǒng)、骨髓等毒副反應(yīng),影響患者治療依從性,近年來(lái)中醫(yī)藥輔助化療被證實(shí)具有增效減毒效果,但中醫(yī)藥種類豐富多樣,如何配伍輔助化療能提高晚期結(jié)腸癌的療效尚不明確.

實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

自擬解毒抗癌湯劑聯(lián)合XELOX方案治療晚期結(jié)腸癌患者,從臨床效果、血清腫瘤標(biāo)志物、免疫功能、不良反應(yīng)等觀察,探討應(yīng)用價(jià)值及安全性.

實(shí)驗(yàn)方法

本研究納入確診為晚期結(jié)腸癌的患者.隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組.觀察組采用自擬解毒抗癌湯劑聯(lián)合XELOX方案治療,對(duì)照組采用XELOX方案治療.本研究觀察臨床總有效率以及CEA、TK1、CA19-9、TGF-β、TNF-α、IL-17、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿素氮、T細(xì)胞免疫功能、VAS和KPS和等參數(shù)的變化進(jìn)行評(píng)價(jià).

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

兩組患者分別接受兩個(gè)周期的治療后,觀察組的臨床總有效率明顯高于對(duì)照組,觀察組血清CEA、TK1、CA199、TGF-β、TNF-α、IL-17、CD8+水平低于對(duì)照組;觀察組CD3+、CD4+水平高于對(duì)照組;VAS評(píng)分及KPS評(píng)分均顯著優(yōu)于對(duì)照組;觀察組ALT、AST、Cr、BUN水平與對(duì)照組水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;觀察組不良事件包括白細(xì)胞減少神經(jīng)毒性和胃腸道毒性顯著降低.

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

自擬解毒抗癌湯劑聯(lián)合化療治療晚期結(jié)腸癌,具有良好的抗癌作用,并能減輕患者疼痛,提高患者生活質(zhì)量,改善患者T細(xì)胞免疫功能,抑制機(jī)體炎癥反應(yīng),降低不良反應(yīng)發(fā)生率.

展望前景

本研究顯示,自擬解毒抗癌湯劑聯(lián)合化療能降低晚期結(jié)腸癌TGF-β、TNF-α、IL-17表達(dá),抑制機(jī)體炎癥反應(yīng),有利于改善局部微環(huán)境,抑制腫瘤的惡性生物學(xué)行為.本研究不足之處在于,仍未闡明自擬解毒抗癌湯劑聯(lián)合化療抗炎作用的分子水平的詳細(xì)機(jī)制,有待后續(xù)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)基因靶向技術(shù)的進(jìn)一步驗(yàn)證.