任偉，劉莉，謝廣清，龍曉玲

中山市博愛醫(yī)院兒科，廣東 中山 528403

腦膜炎敗血伊麗莎白菌(Elizabethkingiameningoseptica，EM)所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染發(fā)病率不高，臨床資料相對缺乏，國內(nèi)對該種病例的報道多為單病例分析[1-4]。因該菌耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重[5]，兒科診療實踐中遇到其所致疾病時常陷入診治困境。本研究對中山市博愛醫(yī)院確診的3例嬰兒期發(fā)病的EM腦膜炎的臨床特征進行總結(jié)分析，期望有助于提高對該病的認(rèn)識及診治水平。

1 資料與方法

1.1 研究對象

以2010年1月至2020年12月中山市博愛醫(yī)院確診的3例EM腦膜炎患兒為研究對象。EM腦膜炎診斷參照2016年歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病學(xué)會(European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases, ESCMID)指南[6]：①具有細(xì)菌性腦膜炎臨床表現(xiàn)；②腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)常規(guī)、生化檢查符合化膿性腦膜炎特點；③腦脊液培養(yǎng)檢出EM。

1.2 研究方法

回顧性分析患兒臨床資料、實驗室及影像學(xué)檢查結(jié)果、治療方案及其轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

3例患兒中男性1例、女性2例，其中2例為新生兒期起病，1例為生后35天起病?；純壕鶠樽阍马槷a(chǎn)，出生時體重正常(分別為 3 070 g、3 200 g、3 450 g)，無窒息等高危致病因素，本次發(fā)病前無住院病史，無抗生素應(yīng)用史。2例患兒出生后純母乳喂養(yǎng)，1例為混合喂養(yǎng)?；純杭覍倬裾J(rèn)起病前家人有感染病史。

2.2 臨床表現(xiàn)及體征

3例患兒均急性起病，以高熱為首次就診原因，最高體溫為39.5～39.7 ℃，無氣促、無發(fā)紺、無抽搐、無吃奶差，3例患兒原始反射引出完全，無肌張力降低、無嘔吐、無抽搐、無前囟膨隆、無腦膜刺激征表現(xiàn)，無休克表現(xiàn)。1例患兒有輕微鼻塞、流涕、咳嗽癥狀。

2.3 實驗室檢查

3例患兒血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)均有增高，但不伴中性粒細(xì)胞比例增高；C反應(yīng)蛋白、降鈣素原(procalcitonin，PCT)均增高，腰椎穿刺腦脊液壓力不高，腦脊液常規(guī)提示潘氏試驗陽性，腦脊液白細(xì)胞數(shù)增高，腦脊液生化提示蛋白明顯升高，葡萄糖降低，氯化物在正常范圍，見表1。

表1 3例EM腦膜炎患兒的臨床特征

3例患兒腦脊液均培養(yǎng)出EM，并在做腦脊液培養(yǎng)同時進行了血培養(yǎng)，其中2例檢出同種細(xì)菌。3例檢出菌株的藥敏結(jié)果表現(xiàn)出高度一致性，均提示對環(huán)丙沙星、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星、復(fù)方新諾明敏感；對青霉素、青霉素/舒巴坦、氨曲南、頭孢唑啉、頭孢替坦、頭孢他啶、頭孢曲松、慶大霉素、呋喃妥因、頭孢吡肟、亞胺培南耐藥。

2.4 影像學(xué)檢查

2例患兒分別于病程第7天、第10天進行顱腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查，1例表現(xiàn)為軟腦膜增厚，如圖1A所示；1例表現(xiàn)為腦膜點線狀強化，如圖1B所示。1例患兒于病程第3天進行顱腦電子計算機斷層掃描術(shù)(computer tomography，CT)檢查，表現(xiàn)為右側(cè)額顳頂部腦外間隙增寬約10 mm，如圖1C所示。3例均未提示腦實質(zhì)異常密度灶。

A: Pia mater thickening and enhancement (MRI). B: Punctate linear enhancement of meninges (MRI). C: Widened extra cerebral space (CT).

2.5 治療及預(yù)后

3例患兒均為外院轉(zhuǎn)入本院，入我院前曾給予“哌拉西林舒巴坦、青霉素、頭孢噻肟、頭孢噻肟舒巴坦鈉”等抗感染治療，但仍反復(fù)發(fā)熱。病例1和2入院后即給予美羅培南抗感染，分別于入院后約 90 h、60 h檢出EM，后根據(jù)藥敏結(jié)果改環(huán)丙沙星抗感染治療(每次10 mg/kg，靜滴，每12 h給藥1次)，均于改藥后2 d內(nèi)體溫降至正常。1例環(huán)丙沙星治療2月后復(fù)查腦脊液常規(guī)、生化檢查均正常，治愈出院；1例環(huán)丙沙星治療6 d，病情好轉(zhuǎn)后簽字出院。2021年2月24日對2例患兒進行隨訪，患兒年齡分別為5周歲4個月、2周歲11個月，現(xiàn)一般情況尚可，生長及智力發(fā)育無異常。病例3入院后給予舒普深抗感染，第2日改用美羅培南聯(lián)合萬古霉素抗感染，并用地塞米松抗炎，體溫降至正常，于入院后約64 h檢出EM，因患兒熱退未根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素，抗感染治療2月余后臨床癥狀緩解，復(fù)查腦脊液輕微異常，簽字出院。2021年2月24日電話隨訪患兒時，患兒年齡4周歲5個月，現(xiàn)一般情況尚可，生長及智力發(fā)育無異常。

3 討論

EM又稱腦膜炎敗血伊麗莎白金菌，屬于革蘭陰性非發(fā)酵桿菌，其定義最初由King[7]在1959年提出。2005年，Kim等[8]對6個菌株的分類學(xué)位置進行了研究分析。該菌廣泛存在于水、土壤、食物、醫(yī)院洗水池、鼻飼管及盛有液體的瓶子中[9]。既往多認(rèn)為該菌所致的感染是院內(nèi)感染[10]，可能引起新生兒早產(chǎn)和不發(fā)達國家重癥監(jiān)護病房內(nèi)新生兒腦膜炎[11]。而腦膜膿毒金黃桿菌(Chryseobacteriummeningosepticum，CM)感染引起的新生兒腦膜炎的主要危險因素是早產(chǎn)，50%被感染新生兒體重不足 2 500 g[12]。本研究中的3例患兒均為足月順產(chǎn)，出生體重正常，無窒息等高危致病因素，起病前無住院病史，故考慮社區(qū)感染可能性大。

本研究中3例患兒的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，僅表現(xiàn)為高熱，無易激惹、肌張力低下、嘔吐、嗜睡、抽搐、腦膜刺激征、囟門張力升高等中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，發(fā)病后精神、食欲等一般情況尚可，此表現(xiàn)應(yīng)作為與其它型細(xì)菌性腦膜炎的鑒別診斷要點。3例患兒均有白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、PCT的明顯升高，提示臨床上遇新生兒期或嬰兒期起病的發(fā)熱患兒，伴炎癥指標(biāo)升高，需及時完善血培養(yǎng)和腦脊液的病原學(xué)檢查。3例患兒的頭顱MRI及CT檢查結(jié)果表現(xiàn)為腦膜點線狀強化、軟腦膜增厚及腦外間隙增寬，而均未累及腦實質(zhì)，提示EM在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵襲多局限于腦膜。

多項關(guān)于EM的研究均報道其高度耐藥，且存在多種耐藥機制[5, 13]。目前報道治療成功的方案各有不同，尚無針對EM的治療規(guī)范[14]。本研究的3例患兒分離菌株的藥敏結(jié)果表現(xiàn)出高度一致性，對兒科常用的頭孢類及亞胺培南均耐藥，這成為兒科臨床治療中的一個難點。哌拉西林/他唑巴坦作為兒科的常用抗菌藥物，易于作出選擇，但療效報道不一。金宏娟等[1]報道給予哌拉西林/他唑巴坦治愈了1例EM感染所致的新生兒腦膜炎；但張曉靜[2]根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選用哌拉西林/他唑巴坦單藥治療EM感染的腦膜炎患兒則療效欠佳。邱付蘭等[3]報道給予頭孢哌酮/舒巴坦治愈了1例因EM感染導(dǎo)致的敗血癥合并腦膜炎患兒；王萍萍等[4]報道予以萬古霉素聯(lián)合左氧氟沙星治愈1例EM感染引起的新生兒敗血癥合并化膿性腦膜炎患兒。本研究中，以環(huán)丙沙星單藥用于2例患兒均獲得較好效果，顯示了其臨床治療的有效性，但因喹諾酮類藥物可能影響兒童軟骨及關(guān)節(jié)發(fā)育，該藥在兒童中的應(yīng)用受到一定限制。本研究中，2例患兒的隨訪結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)發(fā)育異常；Kaguelidou等[15]系統(tǒng)評價了451位新生兒應(yīng)用環(huán)丙沙星后的有效性及安全性，發(fā)現(xiàn)環(huán)丙沙星治療組未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，而且在對軟骨損傷和生長的影響方面(隨訪期為治療結(jié)束后的幾個月內(nèi))，治療組和對照組無顯著差異；《熱病——桑福德抗微生物治療指南》也推薦左氧氟沙星或磺胺異甲噁唑-甲氧芐啶作為治療EM的首選，環(huán)丙沙星可作為次選[16]。基于上述研究，在EM感染所致新生兒化膿性腦膜炎治療效果不佳的情況下，考慮請感染學(xué)專家、臨床藥師會診，取得家屬知情同意后，可選用喹諾酮類藥物治療。另有報道EM對利福平、萬古霉素等用于治療革蘭氏陽性菌感染的抗菌藥物具有較高的體外敏感性[17]，這可能是本研究中病例3患兒應(yīng)用了萬古霉素后病情好轉(zhuǎn)的原因。因為本院對EM的藥敏試驗中無利福平和萬古霉素的藥敏結(jié)果，故在選擇上存在一定的風(fēng)險，兩種藥物的有效性尚需更多的臨床資料驗證。

綜上，EM所致新生兒化膿性腦膜炎的臨床特征可能不典型，實驗室檢查提示各項炎癥指標(biāo)升高以及腦脊液有相關(guān)改變，環(huán)丙沙星治療有效。建議對于臨床上有發(fā)熱的嬰幼兒，應(yīng)及時完善血培養(yǎng)和腦脊液的病原學(xué)檢查，并根據(jù)藥物療效及時調(diào)整治療方案。