孟可，洪偉

結(jié)腸癌伴隨著高遺傳風(fēng)險(xiǎn)，并且與特定的生活習(xí)慣息息相關(guān)，近年來其發(fā)病率和死亡率不斷上升[1-2]。2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，結(jié)腸癌的發(fā)病率占所有癌癥中的第3位，死亡率位居第2位[3]。2014年，中國結(jié)直腸癌新增病例約270.8萬例，死亡病例約131.3萬例，遠(yuǎn)高于其他國家和地區(qū)[4]。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的預(yù)后較差，其5年生存率低于20%[5-6]。多西紫杉醇和順鉑是臨床上常見的化療藥物，盡管在一些研究中顯示出較好的抗癌作用[7]，但其療效有限并且通常導(dǎo)致不可耐受的毒性事件[8]，目前主要采取多種藥物聯(lián)合治療。

研究表明中藥能夠減輕化療的毒副作用，提高療效，并改善生活質(zhì)量[9]，同時還能夠延長患者的生存時間，降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[10]。消癌平是一味中國傳統(tǒng)藥材，研究顯示消癌平通過抑制癌細(xì)胞的侵襲和遷移能力在卵巢癌中發(fā)揮抗腫瘤作用[11]。臨床結(jié)果顯示消癌平聯(lián)合化療能夠提高晚期食管癌患者的療效，改善生活質(zhì)量[12]，同時也降低了化療相關(guān)不良反應(yīng)(如脫發(fā)等)的等級和發(fā)生率[13]。目前，關(guān)于消癌平聯(lián)合化療治療胃癌[14]、食管癌[15]、肺癌[16]等的療效證據(jù)較為充分，但是關(guān)于其治療中晚期結(jié)腸癌的研究較少。本研究將探究消癌平聯(lián)合多西紫杉醇和順鉑治療中晚期結(jié)腸癌的臨床療效及安全性。

1 方法

1.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

回顧性收集2018年2月至2019年2月我院治療的中晚期結(jié)腸癌患者46例。根據(jù)是否使用消癌平治療分為對照組和實(shí)驗(yàn)組。對照組23例，給予多西紫杉醇和順鉑治療；實(shí)驗(yàn)組23例，給予消癌平聯(lián)合多西紫杉醇和順鉑治療。患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者體力(Karnofsky performance status，KPS)評分60分以上；②無重要器官功能缺失，心臟，腎臟，肝臟脾胃等器官功能完整，足夠代謝化療使用的藥物，患者骨髓功能正常(白細(xì)胞計(jì)數(shù)>3×109/L，血小板計(jì)數(shù)>100×109/L)；③經(jīng)影像學(xué)和病理學(xué)分析確診為中晚期結(jié)腸癌患者，且此前從未接受過任何方式的化療；④表明隨訪意愿的患者。同時排除以下患者：①非原發(fā)結(jié)腸癌患者；②合并嚴(yán)重心、腦、肺、腎、造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)疾病的患者；③胃腸道穿孔傾向的患者；④合并嚴(yán)重感染病灶或有出血傾向患者；⑤妊娠期或哺乳期患者；⑥精神異常依從性較差患者。本研究已獲得本中心倫理委員會的審批(倫理審批號：LLPJ-ZY-GC-2019-001-03)。

1.2 治療方案

對照組患者在第1天給予多西紫杉醇40 mg/m2(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030561)靜脈滴注，每周1次，連續(xù)使用6周停藥2周；在第1～3天給予順鉑30 mg/m2(云南植物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H53021740)靜脈滴注，每3周1次，至少重復(fù)2次給藥。實(shí)驗(yàn)組患者在對照組給藥方案的基礎(chǔ)上，聯(lián)合消癌平片(天津和治藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20063574)治療結(jié)腸癌，口服給藥，每日3次，每次8～10片。所有患者在接受化療前1 d給予口服地塞米松，16 mg/d，重復(fù)5 d預(yù)防體液潴留和過敏反應(yīng)?；熎陂g密切監(jiān)測各組患者的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)指標(biāo)，對連續(xù)7 d以上中性粒細(xì)胞數(shù)<0.5×109/L的患者酌情減量使用。21 d為1個治療周期，總共治療3個周期。

1.3 評估指標(biāo)

根據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1版[17]評估化療方案對治療中晚期結(jié)腸癌的療效，評估患者的病情進(jìn)展?fàn)顩r，包括完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、病情穩(wěn)定(stable disease，SD)、病情進(jìn)展(progressive disease，PD)、通過總有效率(overall response rate，ORR=CR+PR)對各組化療方案的療效進(jìn)行評價。采用放射免疫試劑盒(Cis，F(xiàn)rance)檢測患者治療前后的血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段抗原(cytokeratin 19 fragment antigen，CYFRA21-1)、視黃醇結(jié)合蛋白4(retinol binding protein 4，RBP4)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)。通過流式細(xì)胞儀檢測T細(xì)胞亞群水平，包括CD4+,CD8+和CD4+/CD8+。根據(jù)不良反應(yīng)通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria adverse events，CTCAE)第5.0版[18]評估患者在治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)(adverse events，AEs)。

1.4 隨訪

治療結(jié)束后由專人通過電話、微信、QQ等通信方式對所有患者進(jìn)行隨訪，記錄患者的無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)。PFS被定義為患者從接受治療開始到病情復(fù)發(fā)或進(jìn)展的生存時間；OS被定義為患者從接受治療開始到死亡或失訪的時間。隨訪時間截至2020年2月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 患者的基本特征

患者年齡30～74歲，男性有20名，女性有26名。對照組的平均年齡為(52.70±12.93)歲，實(shí)驗(yàn)組的平均年齡為(52.13±14.76)歲。兩組年齡、性別、KPS評分，TNM分期等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1，具有臨床可比性。

表1 兩組的基本特征比較

2.2 療效比較

實(shí)驗(yàn)組的總有效率為6.96%,明顯高于對照組的39.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療后療效比較 [n(%)]

2.3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

如表3所示，兩組治療前的血清腫瘤標(biāo)志物無明顯差異(P>0.05)；治療后，對照組的CEA、CYFRA21-1、RBP4、CA19-9水平與治療前相比顯著下降(P<0.05)。同樣，實(shí)驗(yàn)組的CEA、CYFRA21-1、RBP4、CA19-9水平與治療前比較也明顯下降(P<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組的CEA、CYFRA21-1、RBP4、CA19-9水平比對照組下降得更加明顯。治療后兩組的CEA、CYFRA21-1、RBP4、CA19-9水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.4 兩組血清T細(xì)胞亞群水平比較

如表4所示，兩組治療前的T細(xì)胞亞群水平均無明顯差異(P>0.05)；治療后，對照組的CD4+水平與治療前相比明顯上升，CD8+水平則明顯下降(P<0.05)。與治療前相比，實(shí)驗(yàn)組的CD4+水平比對照組上升得更顯著，而CD8+水平則顯示出更明顯的下降趨勢，且CD4+/CD8+水平也顯著上升(P<0.05)。治療后兩組的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組治療前后血清T細(xì)胞亞群水平比較

2.5 不良反應(yīng)及安全性

如表5所示，兩組患者在治療期間均出現(xiàn)了不同類型的的不良反應(yīng)，但是無危及患者生命的不良反應(yīng)發(fā)生。對照組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)集中于嗜中性白血球減少癥(60.9%)，血小板減少癥(34.8%)，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(52.2%)，谷丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(56.5%)，貧血(65.2%)，呼吸困難(56.5%)，水腫(60.9%)，皮疹(60.9%)，嘔吐(60.9%)和脫發(fā)(56.5%)。多數(shù)患者發(fā)生多種不良反應(yīng)，總的來說實(shí)驗(yàn)組的各種不良反應(yīng)的發(fā)生率均較對照組有所下降，但兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表5 兩組患者治療期間發(fā)生的不良反應(yīng) [n(%)]

2.6 生存分析

對所有患者隨訪1年，其中6名患者失訪，總隨訪率為87.0%。對照組的中位PFS為66.0 d(95%CI：51.9～80.1)，實(shí)驗(yàn)組的中位PFS為97.0 d(95%CI：86.4～107.6)；對照組的中位OS為191.0 d(95%CI：165.7～216.3)，實(shí)驗(yàn)組患者的中位OS為242.0 d(95%CI：182.0～302.0)。結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組的PFS和OS明顯延長(P<0.05),見圖1。

圖1 兩組的無進(jìn)展生存期、總生存期比較

3 討論

近年來，中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療癌癥被認(rèn)為能夠有效降低因化療引起的種種不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，改善癌癥患者的生存質(zhì)量[19]。此前的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，中醫(yī)藥聯(lián)合順鉑化療能夠有效改善四期肺腺癌患者的預(yù)后，提高患者的生存質(zhì)量，延長患者的生存時間[20]。另外，也有不少系統(tǒng)性分析對不同的中醫(yī)藥方案輔助治療結(jié)腸癌的效果進(jìn)行了比較，其中有研究表明消癌平聯(lián)合奧沙利鉑治療結(jié)腸癌的療效良好，能改善肺腺癌患者的表現(xiàn)狀況[21]。然而此類研究多集中于對患者的生存時長進(jìn)行分析，其結(jié)果較單一。因此，本研究通過如總有效率，血清腫瘤標(biāo)志物等計(jì)數(shù)指標(biāo)和計(jì)量指標(biāo)對消癌平聯(lián)合多西紫杉醇和順鉑治療中晚期結(jié)腸癌的效果進(jìn)行了分析。

大多數(shù)研究從分子作用機(jī)制方面探討了消癌平的抗腫瘤作用。例如，一項(xiàng)關(guān)于消癌平聯(lián)合順鉑在卵巢癌細(xì)胞層面的抑制效果研究結(jié)果表明，消癌平能夠抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖、侵襲能力，并且能夠促進(jìn)細(xì)胞的凋亡[22]，聯(lián)合順鉑可以產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用。而在本研究中，則主要對臨床層面的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。研究結(jié)果表明，消癌平聯(lián)合多西紫杉醇和順鉑治療中晚期結(jié)腸癌的總有效率要優(yōu)于對照組的單純化療治療，并且能夠有效降低患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平。同時，本研究還發(fā)現(xiàn)兩組患者在接受治療前，其CEA、CYFRA21-1、RBP4和CA19-9水平均無明顯差異，而在接受治療后，實(shí)驗(yàn)組患者相較于對照組，CD4+水平明顯上升，而CD8+水平則顯著下降。這與先前的研究結(jié)果一致，消癌平注射液可顯著提高NSCLC患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+水平，改善患者機(jī)體免疫功能[23]。在不良反應(yīng)方面，此前一項(xiàng)消癌平聯(lián)合化療治療乳腺癌的研究表明，消癌平能夠降低因化療引發(fā)的脫發(fā)的嚴(yán)重程度和其他不良反應(yīng)的發(fā)生率[13]。與之相似，本研究的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明，消癌平聯(lián)合化療能夠有效降低患者不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高患者治療期間的生存質(zhì)量。對各組患者無進(jìn)展生存分析和總生存分析結(jié)果表明，消癌平聯(lián)合化療治療結(jié)腸癌能夠有效延長患者的無進(jìn)展生存時長和總生存時長。已經(jīng)報(bào)道了中藥通過不同的作用機(jī)制抑制大腸癌轉(zhuǎn)移，例如姜黃素可以抑制人結(jié)直腸癌HT-29細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡發(fā)揮抑癌作用[24]。另一方面，消癌平注射液通過抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程，增強(qiáng)紫杉醇的抗腫瘤作用[25]。同樣，一項(xiàng)薈萃分析比較了8種中藥注射劑聯(lián)合紫杉醇和順鉑化療方案治療非小細(xì)胞肺癌的療效，結(jié)果顯示出增強(qiáng)的臨床療效和較低的毒副作用[26]。除此之外，本研究還顯示，消癌平聯(lián)合化療治療結(jié)腸癌的患者OS及PFS顯著長于單純化療方案，表明了消癌平對治療結(jié)腸癌的有效性。

綜上所述，在臨床上應(yīng)用消癌平聯(lián)合多西他賽和順鉑治療中晚期結(jié)腸癌具有良好的療效，推薦給予結(jié)腸癌患者口服消癌平片用于輔助治療結(jié)腸癌，提高患者化療期間的生存質(zhì)量，延長患者的生存時長。