李焱芳,陶芹,李韶華,李凱旋

胃癌是臨床常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年增高，隨病情進(jìn)展逐漸出現(xiàn)上腹壓痛、包塊等胃部不適癥狀，晚期可出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年相對生存率僅為20%左右，對患者的生命安全造成嚴(yán)重威脅[1]。紫杉醇+順鉑(TP)方案化療在中晚期胃癌治療中應(yīng)用率高，具有較好的臨床效果，但其不良反應(yīng)發(fā)生率高，患者生存期較短[2-3]。因此，改進(jìn)化療方案減少不良反應(yīng)的發(fā)生，對提高患者臨床療效，延長生存時(shí)間尤為重要?？ㄅ嗨麨I是新近應(yīng)用于臨床的化療藥物，對腫瘤細(xì)胞具有高選擇性，口服給藥不直接損傷皮膚和黏膜，在結(jié)直腸癌、乳腺癌等惡性腫瘤治療中療效顯著[4-5]。因此，本研究旨在探討卡培他濱輔助治療中晚期胃癌的效果及對血清cTnI、BNP的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，選取2015年6月至2017年6月我院收治的胃癌患者84例，其中男53例，女31例，年齡45～83歲，平均(63.39±5.41)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合胃癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)等檢查確診；②臨床資料完整；③患者知情同意，并簽署相關(guān)同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的肝、腎功能損害；②合并免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾??；③精神異常及認(rèn)知功能障礙者；④化療禁忌癥；⑤中途退出、失訪患者。按照化療方案不同分為對照組(紫杉醇+順鉑)36例和觀察組(卡培他濱+紫杉醇+順鉑)48例。兩組年齡、病程、病理分型等資料比較(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

對照組采用TP化療方案治療，具體方法：化療首日給予紫杉醇(生產(chǎn)廠家：Hospira Australia Pte Ltd，進(jìn)口批號：H20150350)70 mg/m2靜脈滴注，第2日順鉑(生產(chǎn)廠家：德州德藥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20023236)20 mg/m2靜脈滴注，1次/d，連續(xù)4 d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合卡培他濱片(生產(chǎn)廠家：上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20073023)1 000 mg/m2口服，連續(xù)服用14 d。兩組均以21 d為1療程，連續(xù)4療程。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

(1)臨床療效，參照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6](RECIST)評價(jià)，包括：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)4個(gè)級別。CR：所有靶病灶消失，未見新病灶且持續(xù)時(shí)間≥4周；PR：所有可測量病灶直徑減少≥30%，持續(xù)時(shí)間≥4周；SD：腫瘤病灶與治療前比較未減少、未增大；PD：新病灶產(chǎn)生或原發(fā)病灶增加≥20%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR)/n×100%。

(2)兩組血清cTnI、BNP水平變化于治療前、后采集患者靜脈血5 mL，離心過濾處理后，分離血清，頻率：3 000 r/min，時(shí)間：10 min，采用酶聯(lián)免疫熒光分析法(法國生物梅里埃公司酶聯(lián)免疫熒光分析儀)對血清cTnI、BNP進(jìn)行檢測。

(3)生存率，化療結(jié)束后，隨訪患者3年，比較兩組3年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

觀察組近期治療有效率(79.17%)高于對照組(58.33%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組近期療效比較[n(%)]

2.2 兩組治療前后血清cTnI、BNP水平比較

治療前，兩組患者血清cTnI、BNP水平比較(P>0.05)，治療后兩組患者血清cTnI、BNP水平均升高，且觀察組cTnI、BNP水平高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后血清cTnI、BNP水平比較

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為31.25%,顯著低于對照組的52.78%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

2.4 兩組生存率比較

化療結(jié)束后隨訪3年的84例胃癌患者中，38例患者存活，46例死亡，死亡率為54.76%，其中35例死于胃癌，11例死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；經(jīng)Kaplan-Meier生存分析曲線顯示，觀察組患者3年生存率為56.25%(27/48)，對照組3年生存率為30.56%(11/36)，兩組生存率比較(P<0.05)，見圖1。

圖1 兩組Kaplan-Meier生存曲線比較

3 討論

胃癌病死率極高，發(fā)病初期癥狀較為隱匿，被確診時(shí)多數(shù)患者已處于疾病中晚期，此時(shí)病灶較大，且多伴有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、盆腔轉(zhuǎn)移等，已錯(cuò)過最佳治療時(shí)間，采取手術(shù)切除治療的患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移概率較高[7-9]。因此臨床治療中多采用減緩腫瘤進(jìn)展、改善胃部不適癥狀、延長生存時(shí)間為主的化療方案。TP方案是治療胃癌常用化療方法，其中紫杉醇具有抗腫瘤活性，能通過促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂，是目前臨床中最有效的天然抗腫瘤藥物之一；順鉑具有抗菌譜廣、對乏氧細(xì)胞有效的特點(diǎn)，能破壞腫瘤細(xì)胞DNA，抑制腫瘤生長[10-11]。

卡培他濱是一種對腫瘤細(xì)胞具有高選擇性和特異性的抗癌藥物，具有抗癌作用強(qiáng)、毒副作用小等優(yōu)勢，其作用機(jī)制為口服后經(jīng)胃腸道完整吸收，到達(dá)癌組織后經(jīng)胸苷核酸磷酸化酶(TP酶)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶(5-FU)，在正常組織中TP酶表達(dá)較少，而在腫瘤組織中其活性明顯增強(qiáng)且具有明顯的靶向選擇作用，可促進(jìn)5-FU在癌灶部位大量釋放，影響腫瘤細(xì)胞的DNA合成，從而發(fā)揮抗腫瘤效果[12-14]。此外，卡培他濱本身不具有細(xì)胞毒性，可依據(jù)腫瘤進(jìn)展及機(jī)體耐受程度，控制應(yīng)用劑量，持續(xù)使用可減緩血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖而無機(jī)會修復(fù)腫瘤細(xì)胞DNA功能，同時(shí)也可抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂，干擾其蛋白質(zhì)及RNA的合成[15]。國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，卡培他濱在轉(zhuǎn)移性結(jié)、直腸癌，乳腺癌等腫瘤的臨床一線和二線治療中，病情緩解率高，具有良好的臨床效果[16-17]。

本研究將胃癌患者隨機(jī)分為兩組，對照組采用TP方案化療，觀察組給予TP方案聯(lián)合卡培他濱輔助治療，結(jié)果顯示，觀察組治療有效率(79.17%)高于對照組(58.33%)，且觀察組患者3年生存率也顯著高于對照組(P均<0.05)。說明卡培他濱輔助TP方案化療，可有效抑制癌灶發(fā)展，提高胃癌患者短期治療效果及遠(yuǎn)期生存率。Landher等[18]研究表明，長期適宜劑量的卡培他濱藥物干預(yù)，相比快速摧毀腫瘤更能起到穩(wěn)定病灶、提高抗腫瘤的作用。與本文研究結(jié)果一致。

卡培他濱具有良好的抗腫瘤作用，能減少其它藥物組織毒性作用，但仍有卡培他濱引起心臟毒性事件的報(bào)道[19]。Peng等[20]研究表明，卡培他濱單藥或聯(lián)合其他藥物干預(yù)，均會引起心臟毒性作用。因此，通過監(jiān)測心肌生物標(biāo)志物，可早期發(fā)現(xiàn)心肌損害，并及時(shí)調(diào)整卡培他濱劑量和增加預(yù)防心功能損害藥物，對于預(yù)防心臟功能不可逆損傷，進(jìn)一步發(fā)揮卡培他濱的抗腫瘤作用具有重要意義。cTnI是一種心肌調(diào)節(jié)蛋白，當(dāng)心肌細(xì)胞損傷時(shí)，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜通透性增加，cTnI迅速釋放入血，使血液中cTnI水平升高，是預(yù)測心肌損傷的首選血清標(biāo)志物[21-22]。BNP是心室肌細(xì)胞合成、分泌的心源性激素，正常生理狀態(tài)下BNP含量較低，具有調(diào)節(jié)機(jī)體體液容量、減緩循環(huán)負(fù)荷的作用[23-24]。研究報(bào)道，心肌缺血患者BNP水平明顯升高，且與缺血程度呈正相關(guān)[25]。由此可見，BNP也可作為預(yù)測心肌缺血損傷的敏感指標(biāo)。本文研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者血清cTnI、BNP水平均升高，且觀察組cTnI、BNP水平高于對照組(P<0.05)；另外，本研究結(jié)果顯示，觀察組化療不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，但兩組均有較高的心功能損害事件發(fā)生。說明卡培他濱輔助TP方案化療能有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率，但對心臟事件的干擾是同時(shí)存在的，其原因考慮與卡培他濱的劑量有關(guān)。

綜上所述，卡培他濱輔助紫杉醇+TP方案化療可有效提高胃癌患者臨床治療效果及遠(yuǎn)期生存率，但三藥聯(lián)合方案化療可導(dǎo)致胃癌患者心肌損害，應(yīng)早期加強(qiáng)血清cTnI、BNP的動態(tài)監(jiān)測，以便及時(shí)調(diào)整治療方案，使卡培他濱的應(yīng)用更加安全有效。