王晨　惠曉艷　朱克強　張芳　許超

【摘 要】 尿酸是嘌呤核苷酸代謝的最終產(chǎn)物，當嘌呤核苷酸代謝紊亂時，可導(dǎo)致尿酸水平的異常。嘌呤核苷酸在人體內(nèi)代謝的過程分為合成代謝及分解代謝，多種酶參與了代謝的過程。當編碼這些酶的基因缺陷時，會導(dǎo)致患者發(fā)生先天性酶異常癥，患者的臨床表現(xiàn)各異。由于發(fā)病率較低，且臨床上難以開展相關(guān)基因檢測，臨床診斷嘌呤核苷酸代謝相關(guān)基因缺陷所致疾病容易漏診誤診。整理近年來臨床個案及相關(guān)研究報道，就嘌呤代謝相關(guān)基因缺陷所致疾病的臨床主要癥狀及相應(yīng)的治療手段進行綜述，旨在為臨床鑒別診斷和治療提供幫助。

【關(guān)鍵詞】 尿酸;嘌呤代謝;核苷酸;基因;酶;研究進展;綜述

尿酸是人體內(nèi)細胞代謝及飲食來源的嘌呤核苷酸代謝的最終產(chǎn)物，嘌呤核苷酸代謝紊亂會直接導(dǎo)致血尿酸水平的異常。痛風(fēng)是一種常見的嘌呤核苷酸代謝紊亂導(dǎo)致的臨床疾病，血清中尿酸鹽濃度與痛風(fēng)的發(fā)作具有明顯的正相關(guān)性[1]。當血液中尿酸水平持續(xù)升高，過飽和的單鈉尿酸鹽結(jié)晶（MSU）沉積在關(guān)節(jié)、腎臟或者其他組織中，導(dǎo)致了痛風(fēng)的發(fā)生[2]。

嘌呤核苷酸在人體內(nèi)代謝過程可分為合成代謝及分解代謝。嘌呤核苷酸的合成代謝途徑主要有兩條：①利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位等簡單物質(zhì)，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)合成嘌呤核苷酸，稱為從頭合成途徑;②細胞利用嘌呤核苷酸分解產(chǎn)生的嘌呤堿基重新合成嘌呤核苷酸，稱為補救合成途徑。嘌呤核苷酸的分解代謝是指嘌呤核苷酸在酶的作用下分解成堿基和1-磷酸核糖。嘌呤堿基既可以參與嘌呤核苷酸的補救合成途徑，也可以在酶的作用下進一步生成尿酸。

在嘌呤核苷酸的合成及分解代謝過程中，涉及多種酶的參與，其中臨床研究較多的酶包括磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRS）、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）、腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（APRT）及黃嘌呤氧化酶（XO）等。當編碼這些酶的基因缺陷時，會導(dǎo)致患者發(fā)生先天性酶異常癥，患者的臨床表現(xiàn)各異。由于發(fā)病率較低，且臨床上難以開展相關(guān)基因檢測，臨床診斷嘌呤核苷酸代謝相關(guān)基因缺陷所致疾病時容易漏診誤診。筆者整理了近年來的臨床個案及相關(guān)研究報道，就嘌呤代謝相關(guān)基因缺陷所致疾病的主要臨床癥狀及相應(yīng)的治療手段進行綜述，旨在為臨床鑒別診斷和治療提供幫助。

1 HGPRT基因缺陷

HGPRT是嘌呤核苷酸補救合成途徑中的重要酶[3]。HGPRT主要功能是將次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為次黃苷酸（IMP），將鳥嘌呤轉(zhuǎn)化為鳥苷酸（GMP），同時IMP和GMP可以反饋抑制磷酸核糖焦磷酸合成1-氨基-5-磷酸核糖。編碼HGPRT酶的基因HPRT1位于X染色體長臂（Xq26.1）上[4]，該基因缺陷時，HGPRT酶產(chǎn)生減少，進而導(dǎo)致IMP和GMP生成減少、嘌呤合成增多，同時對PRRR合成1-氨基-5-磷酸核糖的抑制功能減退，最終導(dǎo)致尿酸生成過多形成高尿酸血癥。自毀容貌綜合征亦稱Lesch-Nyhan綜合征、萊施-尼漢綜合征、雷-尼綜合征（LND），是一種伴性隱性遺傳的先天性代謝病，與HGPRT活性嚴重或完全喪失有關(guān)。HPRT1基因的突變方式主要包括缺失突變、剪切突變、無義突變，及重復(fù)突變等。有大樣本數(shù)據(jù)分析提出，編碼區(qū)的缺失突變是最常見的突變類型，與LND嚴重的臨床癥狀密切相關(guān)[5]。LND的特征包括高尿酸血癥及其并發(fā)癥、運動障礙（肌張力異常、舞蹈病樣動作和痙攣）、智力障礙和自傷行為[6]。當HGPRT活性僅部分喪失時，患者的臨床表現(xiàn)可無自傷行為，被稱為HGPRT相關(guān)性高尿酸血癥（HRH）。LND發(fā)病早，進展迅速，兒童期并發(fā)痛風(fēng)者可能發(fā)展為嚴重的殘疾，各關(guān)節(jié)均可受累。約半數(shù)患者四肢關(guān)節(jié)有痛風(fēng)石，可致關(guān)節(jié)強直，甚至被迫臥床，常因感染或腎衰竭而死于青春期以前，故成人患此病極為罕見[7]。HGPRT缺乏導(dǎo)致神經(jīng)和行為異常的機制尚不清楚。國外有研究表明，LND是由基底節(jié)區(qū)回路異常，特別是多巴胺能神經(jīng)元的功能障礙引起的[8-9]。對LND患者進行尸檢時發(fā)現(xiàn)，基底神經(jīng)節(jié)中至關(guān)重要的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺減少了60%～80%[10-12]。在HGPRT缺乏的動物和細胞模型中也同時觀察到多巴胺能通路的功能障礙[13]。SCHRETLEN等[14]對21例LND成人患者和33例健康者進行對比研究發(fā)現(xiàn)，LND患者腦白質(zhì)減少的區(qū)域和神經(jīng)行為異常的區(qū)域一致，提示LND患者神經(jīng)行為異常還可能與腦白質(zhì)減少有關(guān)。在LND的治療方面，國外有口服巴氯芬和苯二氮卓類藥物治療的報道，結(jié)果顯示，上述藥物僅能控制患者的陣攣和痙攣，肉毒桿菌毒素也可以用來治療LND患者頸部或四肢肌張力障礙[15]?？傮w而言，LND目前尚缺乏有效的治療方法，防止自殘、減少傷害是臨床主要的治療目標[16]。使用別嘌醇及嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）等減少尿酸生成的藥物可降低LND患者的血尿酸水平，從而減少患者痛風(fēng)石的產(chǎn)生及腎臟損傷的發(fā)生[17]。

2 APRT基因缺陷

APRT和HGPRT同樣是嘌呤核苷酸補救合成途徑中的重要酶，APRT主要功能是將腺嘌呤轉(zhuǎn)化為腺苷酸[18]。APRT酶基因突變可導(dǎo)致APRT缺乏，引起一種罕見的常染色體隱性代謝紊亂的疾病，即腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺乏癥（adenine phosphoribosyltransferase deficiency，APRTD）[19]。APRTD患者的腺嘌呤被XO氧化為難溶性和具有腎毒性的衍生物——2，8-二羥基腺嘌呤（2，8-DHA）[20]，可導(dǎo)致腎小管內(nèi)結(jié)晶沉淀和尿路結(jié)石的產(chǎn)生，并最終引起腎功能衰竭[21]。在所有報道的APRTD患者中，至少15%已經(jīng)到達了腎衰竭終末期[22]。導(dǎo)致該疾病的突變基因被分為兩種：Ⅰ型APRT和Ⅱ型APRT，其中Ⅱ型APRT缺乏癥主要見于日本[23-25]。目前，全球大約有300余例關(guān)于APRTD的個案報道，其中2/3以上來自于日本。APRTD沒有統(tǒng)一的診斷標準，VALAPERTA等[26]采用紅細胞中APRT活性下降、尿沉渣及腎活檢檢出

2，8-DHA晶體、24 h尿標本中腺嘌呤水平的測定及APRT基因測定作為診斷標準。臨床上早期使用別嘌醇同時配合低嘌呤飲食治療可以有效地防止

2，8-DHA結(jié)石形成，并可改善患者的腎功能[27]。與別嘌醇同為黃嘌呤氧化酶抑制劑的非布司他同樣也被報道能夠減少2，8-DHA結(jié)石的形成[28]。EDVARDSSON等[29]進行了一項別嘌醇和非布司他對APRTD患者2，8-DHA結(jié)石排泄影響的臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，常規(guī)劑量的別嘌呤醇和非布司他均可顯著降低APRTD患者的尿DHA排泄量，其中非布司他每日80 mg療法對降低DHA排泄的作用優(yōu)于別嘌醇每日400 mg療法。因為增加XO抑制劑的劑量可以顯著減少2，8-DHA的排泄并從而改善腎功能，EDVARDSSON等[29]認為，未來的研究方向是進行更大劑量別嘌醇（每日600～800 mg）的研究。

3 XO基因缺陷

在嘌呤代謝的最后階段，XO催化次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤，再進一步催化生成尿酸。XO基因缺陷會導(dǎo)致遺傳性黃嘌呤尿（HX）。該病的特征是血尿酸濃度極低或無法檢出，同時尿液中黃嘌呤濃度過高導(dǎo)致黃嘌呤結(jié)石[30]。HX的發(fā)病率目前尚不明確，迄今為止大約有150例個案報道[31]。多個個案報道對患者進行靶向基因測序均表明HX相關(guān)基因發(fā)生了復(fù)合雜合突變[32-33]。HX目前大致分為3型：1型HX是定位于染色體2p23.1[34]上的XO基因缺陷導(dǎo)致的單純XO缺陷[35]，2型HX是XO和醛氧化酶（AO）的雙重缺乏[36]，3型HX是鉬輔因子缺乏癥所致的XO、AO及亞硫酸鹽氧化酶的共同缺乏。臨床上約50%的HX患者出現(xiàn)血尿、腎絞痛、蛋白尿、尿路結(jié)石，甚至急性腎衰竭，極少數(shù)患者會出現(xiàn)黃嘌呤沉積在肌肉或關(guān)節(jié)中會導(dǎo)致肌病和關(guān)節(jié)病[30]。HX的診斷過去往往采用別嘌醇負荷試驗以及小腸及肝臟的活檢，MRAZ等[37]提出了新的安全無創(chuàng)的診斷方法：第1步進行血清中尿酸和黃嘌呤的測定，第2步用尿代謝組學(xué)方法對HX進行分型，第3步進行基因測定證實診斷。目前，臨床上仍沒有HX的治療方法。由于黃嘌呤的溶解度不受尿pH值的影響，所以堿化尿液沒有作用。低嘌呤飲食和大量液體的攝入對緩解病情有一定的幫助。

4 其他基因缺陷

葡萄糖生成和糖原分解過程中的關(guān)鍵酶葡萄糖-6-磷酸酶（G6PC）基因突變，會導(dǎo)致人類Ⅰ型糖原貯積癥（glycogen storage disease typeⅠa，GSD-Ⅰa），臨床表現(xiàn)為空腹低血糖、肝大、高脂血癥、高尿酸血癥等[38]。盧超霞[39]對27例GSD-Ⅰa患者進行G6PC基因編碼測序發(fā)現(xiàn)，G6PC基因發(fā)生了14種突變，包括錯義突變、無義突變、小的缺失突變，及剪切位點突變等，其中c.648G > T是最常見的突變（19/27，70.4%）。嘌呤核苷酸從頭合成途徑中的關(guān)鍵酶PRS的PRS1基因突變導(dǎo)致痛風(fēng)及高尿酸血癥的同時，有時也會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)障礙（感音神經(jīng)性耳聾）[40]。以上疾病，血尿酸升高往往不是患者主要的臨床表現(xiàn)，治療方面主要是治療原發(fā)病，控制血尿酸，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

5 小 結(jié)

尿酸代謝相關(guān)酶基因缺陷所致疾病在臨床上屬于罕見遺傳病，加上基因編碼測序技術(shù)在臨床難以廣泛開展，目前相關(guān)疾病報道較少，臨床上更需要多加關(guān)注和鑒別。

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收稿日期：2021-02-23;修回日期：2021-03-15

作者單位：1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210028

通信作者：張芳 江蘇省南京市棲霞區(qū)紅山路十字街100號，zhangfang-doctor@163.com，（025）85639244