龍利，覃慧群，張繼波，余建峰，金晟，徐敏，劉浩

(湖北省第三人民醫(yī)院腎病科，武漢 430033)

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是以中心性肥胖、糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損、血脂代謝紊亂以及胰島素抵抗為共同病理生理基礎(chǔ)，以多種代謝性疾病合并出現(xiàn)為臨床特點(diǎn)的一組臨床綜合征[1]，發(fā)病率逐年增高[2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，美國(guó)普通成人中34%為MS患者，透析人群高達(dá)38.2%。中國(guó)成人MS的發(fā)病率高達(dá)36.4%，甚至超過國(guó)外一些數(shù)據(jù)[3]。11項(xiàng)共30 146例的調(diào)查發(fā)現(xiàn)MS與慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)發(fā)生密切相關(guān)，OR值為1.55，95%CI(1.34，1.80)，即與無MS者比較，伴MS者CKD發(fā)生率增加55%[4]。臨床研究表明，MS患者中高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)患病率明顯較高[5]，研究發(fā)現(xiàn)，在體質(zhì)量指數(shù)正常，UA>600 μmol·L-1HUA患者中MS患病率為正常人群10倍以上[6]，當(dāng)UA明顯降低后MS各項(xiàng)指標(biāo)也呈下降趨勢(shì)；而一旦UA再次上升，MS各項(xiàng)指標(biāo)也會(huì)隨之相應(yīng)波動(dòng)[7]。因此，HUA也成為MS的重要風(fēng)險(xiǎn)因素[8]。很多研究發(fā)現(xiàn)尿酸水平升高與MS相關(guān)[9]，說明HUA與MS可能存在相互促進(jìn)作用。因此，改善MS同時(shí)降尿酸對(duì)延緩腎損傷進(jìn)展顯得尤為重要，替米沙坦是一種長(zhǎng)效血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑( angiotensinⅡreceptor blocker，ARB)，還可以部分激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxi-some proliferator-activated receptor-γ，PPARγ) 。前期已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，替米沙坦能夠增加腎臟尿酸排泄，從而起到保護(hù)腎臟作用[10]，而近期也有研究表明替米沙坦不僅可以明顯改善血壓，也可以改善血脂、血糖等代謝指標(biāo)從而延緩腎功能的進(jìn)展[11]，MS腎損傷缺乏特效治療藥物，且目前還未有關(guān)于代謝綜合征腎損傷合并HUA的治療的研究。筆者通過回顧性分析我院腎內(nèi)科治療MS腎損傷合并HUA患者替米沙坦治療前后體內(nèi)炎性反應(yīng)指標(biāo)的變化，探討替米沙坦對(duì)MS腎損傷患者尿酸代謝和微炎癥狀態(tài)的影響。

1 資料與方法

1.1病例入選和排除標(biāo)準(zhǔn) 收集2019年1月—2020年1月我院腎病科住院或門診診治MS腎損傷合并高尿酸血癥資料，入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～70歲，無吸煙、飲酒史；②符合代謝綜合征中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)(CDS)(2004年) 診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]；③改善全球腎臟疾病預(yù)后組織(KDIGO)指南中CKD1-3期診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]，采用CKD-MDRD公式計(jì)算腎小球?yàn)V過率(eGFR)；④符合HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]，即正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹血尿酸水平，男>420 μmol·L-1，女>357 μmol·L-1，沒有出現(xiàn)痛風(fēng)或痛風(fēng)石時(shí)為無癥狀HUA；⑤病情穩(wěn)定者；⑥入組前3個(gè)月未使用過任何降尿酸或影響尿酸代謝或排泄的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期出現(xiàn)急性腎損傷、休克、心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥患者；②急慢性感染(包括細(xì)菌、病毒及其他病原微生物感染)及其他系統(tǒng)性疾病、惡性腫瘤患者；③應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療者；④嚴(yán)重肝功能異常者；⑤妊娠哺乳期患者；⑥臨床資料不全者；⑦精神疾病者。研究經(jīng)過本院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2資料 ①患者一般基本資料，包括姓名、性別、年齡、住院號(hào)、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)等；② 臨床資料：包括患者的既往史、血壓情況、入院診斷及相關(guān)的伴發(fā)疾病等；③ 檢查結(jié)果：患者治療前和治療8周后eGFR、血尿酸、空腹血糖、血脂等指標(biāo)以及炎癥反應(yīng)指標(biāo)，包括超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)等指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果。采用美國(guó)Beckman CX7全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血尿酸、血肌酐、空腹血糖、血脂等生化指標(biāo)。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)法檢測(cè)hs-CRP、IL-6、MCP-1和TGF -β1水平，試劑盒來源于美國(guó)Santa Cruz公司，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3分組 根據(jù)是否應(yīng)用替米沙坦、替米沙坦的劑量分組：替米沙坦40 mg組(A組)60例、替米沙坦80 mg組(B組)62例和未用替米沙坦對(duì)照組(C組)65例，3組均治療8周。3組患者一般情況包括年齡、性別及相關(guān)腎臟指標(biāo)如eGFR、血尿酸和空腹血糖、血脂方面的基線值均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，具有可比性。

1.4給藥方法 A組給予替米沙坦(商品名：美卡素，上海勃林格殷格翰公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20090089，規(guī)格：每片80 mg) 40 mg，qd；B組給予替米沙坦80 mg，qd；C組給予硝苯地平控釋片(商品名：拜新同，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20040031，規(guī)格：每片30 mg)30 mg，qd。3組均予低鹽、低脂、低嘌呤、低優(yōu)蛋白飲食，均予糾正貧血(促紅素+鐵劑)、補(bǔ)鈣(鈣爾奇)、護(hù)腎(尿毒清顆粒)等對(duì)癥治療，高脂血癥患者給予阿托伐他汀10 mg·d-1，于睡前口服；CKD合并冠脈支架植入術(shù)或冠脈搭橋術(shù)患者，給予阿司匹林100 mg·d-1抗血小板治療，所有入組患者研究過程中血尿酸均控制>180 μmol·L-1。 所有入組患者血壓均控制在<140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

1.5觀察指標(biāo) ①觀察治療前、治療8周后血尿酸、eGFR、空腹血糖、血脂、hs-CRP、IL-6、MCP-1和TGF-β1等指標(biāo)；②與治療前比較，治療8周后A+B組患者尿酸下降幅度與其他各代謝指標(biāo)、炎癥指標(biāo)變化幅度作相關(guān)性分析。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，連續(xù)性變量符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，符合偏態(tài)分布表示為M(P25，P75)，多組間定量資料比較采用單因素方差分析和 Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。定性資料以例數(shù)和率表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。血尿酸與相關(guān)指標(biāo)變化程度的相關(guān)性的相關(guān)關(guān)系采用Spearman相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1基線資料比較 3組患者在年齡、性別、eGFR、血尿酸和空腹血糖、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、三酰甘油(TG)基線值均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。見表1。A組與B組基線hs-CRP、IL-6、MCP-1和TGF-β1水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，A組與B組基線hs-CRP、TGF-β1顯著高于C組(P<0.05)，B組基線IL-6、MCP-1顯著高于C組(P<0.05)，見表1。

表1 3組患者基線資料比較

2.2各組患者治療前、治療8周后eGFR、血尿酸、空腹血糖、血脂變化比較 治療8周后，A組和B組eGFR較治療前顯著升高(P<0.05)，且B組優(yōu)于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組和B組治療后血尿酸、空腹血糖、血脂較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；且B組優(yōu)于A組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而C組血尿酸、eGFR、空腹血糖、血脂水平與治療前比較無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 3組患者治療前后尿酸、eGFR、血糖和血脂比較

2.3各組患者治療前、治療8周后hs-CRP、IL-6、TGF-β1、MCP-1變化比較 治療8周后，A組和B組hs-CRP、IL-6、TGF-β1、MCP-1水平顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)；且B組優(yōu)于A組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，而C組血hs-CRP、IL-6、TGF-β1、MCP-1水平與治療前比無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 3組患者治療前后炎癥指標(biāo)的比較

2.4ΔUA和ΔeGFR及炎性反應(yīng)指標(biāo)的變化相關(guān)性治療8周后，ΔUA與ΔeGFR具有較強(qiáng)的相關(guān)性(r=0.814，P<0.01)，ΔUA與Δhs-CRP(r=0.563，P<0.01)、ΔIL-6(r=0.632，P<0.01 )、ΔTGF-β1(r=0.556，P<0.01)和ΔMCP-1(r=0.557，P<0.01)呈正相關(guān)；ΔeGFR與Δhs-CRP(r=0.596，P<0.01)、ΔIL-6(r=0.628，P<0.01)、ΔTGF-β1(r=0.603，P<0.01)和ΔMCP-1(r=0.434，P<0.01)呈正相關(guān)。而△FPG、△HDL、△TG與ΔeGFR無明顯相關(guān)性(P>0.05)，見表4。

表4 △UA與相關(guān)指標(biāo)變化程度的相關(guān)性(Spearman分析)

3 討論

MS的發(fā)生是遺傳和環(huán)境等多種因素相互作用的結(jié)果，患者機(jī)體炎癥信號(hào)通路被激活，炎癥因子高表達(dá)，處于一種低度全身性炎癥狀態(tài)。本研究顯示替米沙坦不僅可以改善血糖、血脂等代謝指標(biāo)，還可以有效降低血尿酸并抑制體內(nèi)的微炎癥反應(yīng)，從而延緩MS合并高尿酸血癥患者腎損傷進(jìn)展。

MS腎損傷與高尿酸血癥密切相關(guān)，后者在前者發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，且為前者發(fā)生腎衰竭的重要危險(xiǎn)因素。馮哲等[15]研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平每提升60 μmol·L-1，機(jī)體出現(xiàn)腎臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)可增加7%～11% 。有研究者認(rèn)為血尿酸過高可激活內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)、增加氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，進(jìn)一步促進(jìn)CKD的發(fā)生和進(jìn)展[16]。

本研究中，治療后A組和B組患者空腹血糖、血脂、血尿酸水平較治療前降低，eGFR顯著升高，且B組優(yōu)于A組，而C組患者血尿酸、eGFR、空腹血糖、血TG、血HDL水平治療前后未見明顯變化，提示替米沙坦可以通過改善血糖、血脂、血尿酸等代謝指標(biāo)，從而改善腎功能，且具有較好的劑量依賴性，替米沙坦與硝苯地平控釋片比較，因?yàn)榍罢呔哂胁糠诌^氧化物酶體增殖物的獨(dú)特結(jié)構(gòu)激活受體C(PPAR-γ)產(chǎn)生激動(dòng)效應(yīng)，在降低血壓的同時(shí)可以改善升高的血糖，降低血脂代謝及降低體質(zhì)量[17]。替米沙坦能夠通過部分激活PPAR-γ從而上調(diào)UAT基因的表達(dá)，增加腎臟尿酸排泄，減少尿酸鹽晶體在腎臟沉積，改善局部炎癥反應(yīng)，從而起到保護(hù)腎臟的作用[10]。

MS患者多種代謝紊亂可加重腎微血管病變，以致腎臟對(duì)尿酸的清除率進(jìn)一步下降，尿酸水平升高。同時(shí)，MS也是一種慢性炎癥過程。研究發(fā)現(xiàn)，在MS發(fā)生后，IL-6、hs-CRP、MCP-1等炎癥因子水平升高[18]。本研究中，治療后A組和B組血清hs-CRP、IL-6、MCP-1、TGF-β1水平顯著降低，且B組優(yōu)于A組，而C組卻沒有此效應(yīng)，說明替米沙坦能夠抑制炎癥因子，且有較好的劑量依耐性，機(jī)制可能為其不但能夠抑制血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生，而且其具有選擇性的PPARγ激動(dòng)作用，一方面其激活后能夠降低血漿中游離的脂肪酸水平，使血液中的葡萄糖進(jìn)入到骨骼肌中，減少脂肪細(xì)胞表達(dá)和分泌的腫瘤壞死因子-α，降低其分泌的脂聯(lián)素，從而使胰島素抵抗得到緩解或者減輕，改善血脂紊亂和降低血糖，起到增敏胰島素的作用，并具有保護(hù)內(nèi)皮功能和抗炎抗氧化作用[19]，另一方面，PPARγ配體可以抑制巨噬細(xì)胞的各種炎癥活動(dòng)，對(duì)炎癥反應(yīng)的上游進(jìn)行抑制，使炎癥遞質(zhì)減少[15]。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，通過分析治療前后血尿酸的差值與各炎癥指標(biāo)變化的相關(guān)性，ΔUA與Δhs-CRP、ΔIL-6、ΔTGF-β1和ΔMCP-1呈正相關(guān)，ΔeGFR與Δhs-CRP、ΔIL-6、ΔTGF-β1和ΔMCP-1呈正相關(guān)，ΔUA與ΔeGFR呈較強(qiáng)的正相關(guān)。本研究結(jié)果提示，血尿酸的變化能反映體內(nèi)微炎癥狀態(tài)，即血尿酸降低幅度越大，越能減輕體內(nèi)微炎癥反應(yīng)，從而對(duì)eGFR的影響越明顯，目前認(rèn)為降低血尿酸水平可減少氧化應(yīng)激、減少腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活從而對(duì)腎臟產(chǎn)生保護(hù)作用[16]。替米沙坦還可以通過減少炎性因子產(chǎn)生、改善內(nèi)皮功能等機(jī)制加強(qiáng)對(duì)腎臟的保護(hù)作用。表4結(jié)果可以看出，雖然血尿酸的變化與血脂的變化也有相關(guān)性，但相關(guān)性很弱，而ΔUA與Δhs-CRP、ΔIL-6、ΔTGF-β1與ΔeGFR的r值較大，這提示尿酸的變化與炎癥指標(biāo)的變化及eGFR的變化相關(guān)性更強(qiáng)。因此，對(duì)高尿酸血癥患者應(yīng)盡早進(jìn)行干預(yù)，使血尿酸水平下降，從而延緩腎功能進(jìn)展。hs-CRP可反映機(jī)體的微炎癥狀態(tài)，目前多認(rèn)為高尿酸血癥可促進(jìn)hs-CRP水平升高，可能與高尿酸水平常伴發(fā)的內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，氧化應(yīng)激增強(qiáng)，血液流變學(xué)異常等病理生理改變有關(guān)。MCP-1可趨化單核細(xì)胞在血管內(nèi)皮黏附，在炎癥反應(yīng)中起到關(guān)鍵性作用[19]。有研究提示MCP-1可能參與了尿酸誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，隨著血尿酸水平的升高，其炎性反應(yīng)增強(qiáng)，此外，尿酸作為前炎性因子，刺激MCP-1的合成，從而引起腎損傷[20]。IL-6是炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的中樞性調(diào)節(jié)因子之一，參與免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，可誘導(dǎo)多種細(xì)胞分化(如單核細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等)，誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性相反應(yīng)蛋白，發(fā)揮趨化單核細(xì)胞，中性粒細(xì)胞的作用，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[21-22]。高尿酸血癥患者體內(nèi)存在尿酸鹽結(jié)晶，尿酸鹽晶體可刺激滑膜細(xì)胞的增生及單核細(xì)胞募集等，激活炎癥信號(hào)通路，增加 IL-6的表達(dá)，IL-6可經(jīng)多種途徑誘發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腎臟纖維化。TGF-β1、IL-6作為炎癥因子，能介導(dǎo)多種信號(hào)途徑，激活下游信號(hào)分子，激活特異性信號(hào)通路[23]。有動(dòng)物研究表明[24]高尿酸血癥大鼠降低尿酸后可降低血清IL-6、TGF-β1水平，從而減輕腎臟炎癥反應(yīng)，保護(hù)腎功能。

本研究尚存在不足，首先這是一個(gè)回顧性的隊(duì)列研究，部分資料如患者的尿蛋白定量、并發(fā)癥等數(shù)據(jù)缺失；其次患者服用的相關(guān)藥物不能完全保持一致，這對(duì)明確部分患者腎功能好轉(zhuǎn)的原因也比較重要，另外，患者隨訪時(shí)間過短，不能反映患者腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后，在接下來的研究中將更加關(guān)注這方面的問題。

綜上所述，替米沙坦可以有效地降低尿酸，抑制MS腎損傷患者微炎癥反應(yīng)，能改善高脂、高糖的狀態(tài)，減輕血管內(nèi)皮損傷，保護(hù)腎功能，且呈劑量依賴。血尿酸升高可能是促進(jìn)腎損傷患者微炎癥反應(yīng)從而導(dǎo)致腎損傷進(jìn)展的重要因素之一，更好地控制血尿酸能有效減輕炎癥反應(yīng)，保護(hù)腎臟功能。