覃建 呂勇 魏麗 張俊杰 趙兵新 符愛存

1河南省人民醫(yī)院眼科 河南省立眼科醫(yī)院 河南省眼科研究所 鄭州大學(xué)人民醫(yī)院，鄭州 450003；2鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科 450052

近視是全球范圍內(nèi)嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題，預(yù)計(jì)2050年全球近視患病人口將達(dá)到47.58億[1]。2018年全國(guó)近視調(diào)查數(shù)據(jù)顯示我國(guó)兒童青少年總體近視率為53.6%，且呈現(xiàn)發(fā)病低齡化、重度化、進(jìn)展快的趨勢(shì)[2]。近視已是影響中國(guó)兒童青少年眼健康的主要原因，造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)問題，高度近視所致眼底病變也日益成為中國(guó)不可逆性致盲眼病的主要原因[3-4]。因此采取有效措施降低近視發(fā)病率、減緩其發(fā)展速度、預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥，已成為兒童眼保健工作的重要內(nèi)容。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的控制兒童近視進(jìn)展的主要方式有不同濃度阿托品滴眼液、角膜塑形術(shù)、周邊離焦框架眼鏡或角膜接觸鏡、雙光棱鏡等[5-13]。新加坡、美國(guó)、中國(guó)等國(guó)家和地區(qū)不同濃度的阿托品滴眼液控制兒童近視進(jìn)展的研究結(jié)果顯示，阿托品滴眼液濃度越高，近視控制效果越好，但同時(shí)畏光、視近模糊等不良反應(yīng)也更明顯[5-10,14]。Chia等[5]觀察不同濃度的阿托品滴眼液連續(xù)點(diǎn)眼2年后的停藥反彈效應(yīng)，結(jié)果顯示0.01%組停藥反彈率明顯低于0.1%組和0.5%組。目前臨床上多采用0.01%阿托品滴眼液控制兒童近視進(jìn)展[14]，但最新研究顯示質(zhì)量分?jǐn)?shù)低于0.05%的阿托品滴眼液所產(chǎn)生的不適癥狀程度均在可接受范圍內(nèi)[8]。本課題組前期研究顯示，0.02%阿托品滴眼液每日點(diǎn)眼1次控制兒童近視進(jìn)展的效果優(yōu)于0.01%阿托品滴眼液，且2種濃度的不良反應(yīng)基本一致[15]。阿托品滴眼液用于控制兒童近視進(jìn)展需要長(zhǎng)期持續(xù)使用，用藥依從性直接影響藥物的療效，目前臨床上普遍采用每日1次的給藥頻次。研究顯示，約有35%的近視兒童缺乏良好的阿托品用藥依從性[16]。如果能降低阿托品使用頻次，同時(shí)維持其療效，將對(duì)臨床用藥指導(dǎo)產(chǎn)生積極意義。本研究比較0.02%阿托品滴眼液隔日點(diǎn)眼1次和0.01%阿托品滴眼液每日點(diǎn)眼1次對(duì)兒童近視的控制效果和不良反應(yīng)的差異，以期為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)方法，納入2016年6月至2017年6月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院和河南省立眼科醫(yī)院就診的漢族近視性屈光不正兒童231例，受試者均配戴近視全矯正單光框架眼鏡。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡6～14歲；(2)雙眼近視等效球鏡度(spherical equivalent refraction，SER)為-0.75～-6.0 D，散光度<2.00 D；(3)最佳矯正視力(LogMAR)≦0.1；(4)雙眼SER差值<1.00 D；(5)眼壓為10～21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)阿托品滴眼液有變態(tài)反應(yīng)或不耐受者；(2)曾因防控近視長(zhǎng)期使用過低濃度阿托品滴眼液、硬性透氣角膜接觸鏡或角膜塑形鏡者；(3)無法保證定期隨訪者；(4)有其他眼病、眼部手術(shù)史和外傷史者；(5)有其他全身系統(tǒng)性疾病者。采用隨機(jī)數(shù)表法將受試者隨機(jī)分為0.02%阿托品組110例和0.01%阿托品組121例。研究過程中0.02%阿托品組舍棄18例，占16.4%，其中6例失訪，7例因擔(dān)心不良反應(yīng)自行停藥，4例未按時(shí)復(fù)查，1例因畏光不適自行停藥，最終92例完成1年隨訪。0.01%阿托品組舍棄20例，占16.5%，其中9例失訪，7例因擔(dān)心副作用自行停藥，2例未按時(shí)復(fù)查，2例因畏光不適自行停藥，最終101例完成1年隨訪。所有受試者均取右眼數(shù)據(jù)納入分析。2個(gè)組受試者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(表1)。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批文號(hào)：2016-35)，并在國(guó)家臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)碼：ChiCTR-IPD-16008844)。所有受試者及其監(jiān)護(hù)人均了解研究目的并簽署知情同意書。

表1 0.02%阿托品組和0.01%阿托品組干預(yù)前基線特征比較

1.2 方法

1.2.1試驗(yàn)藥物配制 不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)的阿托品滴眼液由河南省立眼科醫(yī)院藥物研究室專業(yè)藥師配制。將硫酸阿托品粉末置于超凈工作臺(tái)，用生理鹽水將硫酸阿托品配制成0.01%和0.02%阿托品滴眼液，調(diào)節(jié)pH值為5.4～5.6，添加羥苯乙酯防腐劑，裝入3 ml滴眼液瓶中，于15～25 ℃避光保存，開瓶后1個(gè)月丟棄。

1.2.2受試者用藥前眼科檢查 采用IOL-Master 500(德國(guó)Carl Zeiss公司)測(cè)量眼軸長(zhǎng)度(axial length，AL)、前房深度(anterior chamber depth，ACD)、角膜曲率。采用AR-1電腦驗(yàn)光儀(日本NIDEK公司)測(cè)量瞳孔直徑(pupil diameter，PD)，測(cè)量時(shí)受試者完全放松，裸眼狀態(tài)下室內(nèi)適應(yīng)5 min，受檢眼平面的光照度值在300～310 lx；采用TX-10非接觸眼壓計(jì)(日本Canon公司)測(cè)量眼壓；采用移近法測(cè)量單眼調(diào)節(jié)幅度(amplitude of accommodation，AMP)。采用復(fù)方托吡卡胺滴眼液每10 min點(diǎn)眼1次，共4次，麻痹睫狀肌40 min后，采用AR-1自動(dòng)電腦驗(yàn)光儀進(jìn)行客觀驗(yàn)光，再行檢影驗(yàn)光和主覺驗(yàn)光，遵循最佳視力的最高正鏡原則獲得球鏡度和柱鏡度，計(jì)算SER=球鏡+柱鏡/2。以上檢查均由同一固定的相應(yīng)技術(shù)人員完成。

1.2.3不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)阿托品滴眼液用藥方法 所有滴眼液由同一位不參與輔助檢查的藥師保管和發(fā)放。受試者由監(jiān)護(hù)人領(lǐng)取滴眼液。0.02%阿托品組采用隔日點(diǎn)眼方案，0.01%阿托品組采用每日點(diǎn)眼方案。2個(gè)組均為晚上睡前雙眼點(diǎn)眼1次，1滴/次，共持續(xù)點(diǎn)眼1年。

1.2.4評(píng)價(jià)指標(biāo)及隨訪 分別于用藥1、4、8、12個(gè)月復(fù)查，觀察指標(biāo)包括視力、眼壓、PD、AMP、SER和AL。SER、AL、PD和AMP的變化量為用藥后1年與用藥前數(shù)值的差值。所有隨訪檢查均在上午進(jìn)行。每次復(fù)查后發(fā)放新配制的供下一階段使用的滴眼液。

1.2.5不良反應(yīng)觀察和評(píng)估 在簽署知情同意書時(shí)，向受試兒童及其監(jiān)護(hù)人詳細(xì)解釋可能出現(xiàn)的局部或全身不良反應(yīng)，并告知應(yīng)對(duì)措施。每次隨訪時(shí)以問卷調(diào)查表的形式詢問受試者(監(jiān)護(hù)人協(xié)助)自上一次復(fù)查期間總的不良反應(yīng)情況并記錄。眼部不良反應(yīng)問卷調(diào)查表包括以下3個(gè)方面：(1)有無畏光(從不、偶爾、經(jīng)常、總是)及哪種情況下畏光(無、室內(nèi)正常光、日常戶外光、明亮太陽(yáng)光)和持續(xù)時(shí)間；(2)有無視近閱讀模糊(從不、偶爾、經(jīng)常、總是)及嚴(yán)重程度(無、輕度、中度、重度)及持續(xù)時(shí)間；(3)有無眼癢、眼脹或其他不適(從不、偶爾、經(jīng)常、總是)及嚴(yán)重程度(無、輕度、中度、重度)和持續(xù)時(shí)間。全身不良反應(yīng)觀察內(nèi)容包括有無心動(dòng)過速、口鼻咽喉干燥、發(fā)熱、面部潮紅等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用易侕統(tǒng)計(jì)軟件(http://www.empowerstats.com)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料經(jīng)Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)證實(shí)呈正態(tài)分布，以mean±SD表示。2個(gè)組受試者用藥前后不同時(shí)間點(diǎn)SER和AL等參數(shù)差異比較采用重復(fù)測(cè)量?jī)梢蛩胤讲罘治觯M間多重比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分比表示，2個(gè)組間性別構(gòu)成、雙親近視率差異比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2個(gè)組受試者用藥前后SER變化比較

用藥前后SER總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=252.125，P<0.001)，各組用藥1年SER均高于用藥前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，0.02%阿托品組和0.01%阿托品組SER變化量分別為(-0.46±0.49)D和(-0.48±0.46)D，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.875，P=0.383)(表2)。

表2 0.02%阿托品組和0.01%阿托品組用藥前后SER比較(mean±SD，D)

2.2 2個(gè)組受試者用藥前后AL變化比較

用藥前后AL總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=630.173，P<0.001)，2個(gè)組用藥后AL均較用藥前增長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，0.02%阿托品組和0.01%阿托品組AL變化量分別為(0.38±0.21)mm和(0.39±0.19)mm，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-1.472，P=0.143)(表3)。

表3 0.02%阿托品組和0.01%阿托品組用藥前后AL比較(mean±SD，mm)

2.3 2個(gè)組受試者用藥前后眼壓、ACD、AMP及PD比較

0.02%阿托品組與0.01%阿托品組用藥前后眼壓及ACD總體比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(表4)。用藥前后AMP和PD比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(AMP：F時(shí)間=9.898，P=0.007；PD：F時(shí)間=312.573，P<0.001)，各組用藥1年AMP均較用藥前下降，PD均較用藥前擴(kuò)大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；各組間AMP和PD比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(AMP：F組別=0.634，P=0.472；PD：F組別=3.431，P=0.088)(表5，6)。0.02%阿托品組與0.01%阿托品組AMP變化量分別為(-1.49±0.29)D和(-1.61±0.26)D；PD變化量分別為(0.72±0.44)mm和(0.70±0.40)mm，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

表4 0.02%阿托品組和0.01%阿托品組用藥前后眼壓及ACD比較(mean±SD)

表5 0.02%阿托品組和0.01%阿托品組用藥后1年AMP比較(mean±SD，D)

2.4 各組用藥后相關(guān)不良反應(yīng)

用藥后1個(gè)月，0.02%阿托品組和0.01%阿托品組分別有19.1%(21/110)和20.7%(25/121)的患眼表現(xiàn)出畏強(qiáng)光，但在室內(nèi)正常光和日常戶外光下無不適，在戶外活動(dòng)時(shí)配戴太陽(yáng)鏡或遮陽(yáng)帽均能緩解。0.02%阿托品組在用藥后1、4、5個(gè)月分別有7、4和1眼畏光癥狀消失；0.01%阿托品組在用藥后1、4、6個(gè)月分別有4、6和3眼畏強(qiáng)光癥狀消失；其余患眼畏強(qiáng)光癥狀在后續(xù)隨訪過程中稍有緩解，但并未完全消失。在用藥后1個(gè)月的隨訪過程中無新的受試者出現(xiàn)畏光癥狀。0.02%阿托品組和0.01%阿托品組患眼在用藥1個(gè)月內(nèi)分別有4.5%(5/110)和5.0%(6/121)的患眼出現(xiàn)輕度的視近閱讀模糊，持續(xù)2～4周后癥狀逐漸消失。0.01%阿托品組中1例受試者在用藥后1個(gè)月出現(xiàn)輕微變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為晨起眼癢、眼腫，停藥后2 d自行消失。無受試者出現(xiàn)其他眼部及全身不適癥狀。

表6 0.02%阿托品組和0.01%阿托品組用藥前后PD比較(mean±SD，mm)

3 討論

阿托品為非選擇性毒蕈堿受體拮抗劑，是控制近視進(jìn)展的有效藥物[12]。研究認(rèn)為阿托品主要通過作用于視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜上的M1和M4受體來減緩眼球的生長(zhǎng)速度從而抑制近視增長(zhǎng)[17]。阿托品滴眼液控制近視進(jìn)展的療效和不良反應(yīng)與其濃度有關(guān)[5,8,18-19]。Chia等[20]使用不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)的阿托品滴眼液每日點(diǎn)眼，隨訪5年結(jié)果顯示，0.5%、0.1%和0.01%阿托品用藥組受試者SER分別進(jìn)展-1.98、-1.83和-1.38 D，而安慰劑對(duì)照組(ATOM1[6])近視受試者在2.5年時(shí)SER已經(jīng)進(jìn)展達(dá)-1.40 D；其研究顯示0.01%阿托品滴眼液控制近視進(jìn)展的效果最佳，停藥反彈效應(yīng)和不良反應(yīng)最弱，由此奠定了0.01%阿托品滴眼液每日1次控制近視進(jìn)展的臨床基礎(chǔ)。Yam等[8]和Fang等[9]研究顯示，0.025%阿托品滴眼液每日點(diǎn)眼1次能顯著減緩近視進(jìn)展和AL增長(zhǎng)。Cooper等[19]觀察12例年齡8～16歲SER為+0.75～+1.75 D的兒童使用0.012%、0.025%和0.05%阿托品滴眼液的不良反應(yīng)，以用藥后AMP不低于5 D、瞳孔擴(kuò)張小于3 mm、僅出現(xiàn)輕微視近模糊和畏光為可接受的舒適度判斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)阿托品滴眼液適宜濃度為0.012%～0.025%，推測(cè)0.02%阿托品滴眼液是不引起明顯調(diào)節(jié)麻痹和瞳孔擴(kuò)大的最高濃度。本課題組前期的研究發(fā)現(xiàn)，0.02%阿托品滴眼液每日點(diǎn)眼1次，SER進(jìn)展速度為-0.44 D/年，AL增長(zhǎng)速度為0.35 mm/年[15]。綜合各方面的研究成果，本研究觀察0.02%阿托品滴眼液改變給藥頻次后的臨床療效和不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，0.02%阿托品組和0.01%阿托品組1年SER分別平均進(jìn)展-0.46 D和-0.48 D，AL分別增加0.38 mm和0.39 mm，2個(gè)組控制兒童近視進(jìn)展的效果一致；與ATOM2[5]研究中0.01%阿托品滴眼液每日點(diǎn)眼1次，SER每年進(jìn)展-0.43 D、AL每年增加0.24 mm的結(jié)果較為接近；明顯低于本課題組前期與本研究基線數(shù)據(jù)匹配的僅配戴單光框架眼鏡近視兒童SER進(jìn)展程度(-0.70 D/年)和AL增加量(0.62 mm/年)[10]；同時(shí)也低于中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)[21]和新加坡[22]配戴框架眼鏡近視兒童的SER進(jìn)展程度(-0.93 D/年和-0.76 D/年)。Clark等[7]對(duì)美國(guó)6～15歲近視兒童進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，0.01%阿托品滴眼液每日點(diǎn)眼1次的近視兒童每年SER平均進(jìn)展-0.10 D，與本研究存在較大差異。分析差異較大的原因可能為其主要采用非睫狀肌麻痹驗(yàn)光，屈光度測(cè)量可能存在誤差；同時(shí)納入樣本量較小，僅28例，且71%(20/28)為非亞裔人群；納入兒童的SER范圍為-0.25～-0.75 D，用藥后部分兒童產(chǎn)生“遠(yuǎn)視漂移”[9，23]。本研究結(jié)果顯示，0.02%阿托品滴眼液隔日點(diǎn)眼1次與0.01%阿托品滴眼液每日點(diǎn)眼1次控制兒童近視進(jìn)展的效果和不良反應(yīng)一致，但0.02%阿托品組的用藥次數(shù)減少了一半。

給藥時(shí)間和頻次是影響患者依從性的重要因素[24]。李維娜等[25]對(duì)青光眼患者的研究顯示，簡(jiǎn)化用藥方案，減少點(diǎn)藥頻次，能有效提高患者的依從性。在保證有效治療效果，同時(shí)不引起更多不良反應(yīng)的前提下，本研究嘗試性探索了0.02%阿托品滴眼液隔日點(diǎn)眼1次的用藥方式，具有積極的臨床意義。

低濃度阿托品滴眼液的眼部不良反應(yīng)主要是對(duì)虹膜括約肌和睫狀肌的麻痹作用所致的PD增大和AMP降低，表現(xiàn)為畏光、視近困難等，偶爾可能出現(xiàn)眼部變態(tài)反應(yīng)和其他刺激癥狀，不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度呈劑量依賴性[5,8,26]。LAMP研究顯示0.05%阿托品滴眼液不良反應(yīng)發(fā)生率與0.01%阿托品滴眼液無明顯差異，且AMP、PD僅在用藥早期變化明顯，后期趨于穩(wěn)定[8]。鐘梅等[27]對(duì)近視兒童分別采用0.02%和0.01%阿托品滴眼液每日點(diǎn)眼1次，2個(gè)組AMP在用藥4個(gè)月時(shí)略下降，8個(gè)月和12個(gè)月時(shí)呈輕微回升趨勢(shì)，但仍低于初始狀態(tài)；PD在用藥4個(gè)月時(shí)增大，之后保持穩(wěn)定，2個(gè)組不良反應(yīng)的發(fā)生率一致。本研究2個(gè)組復(fù)查時(shí)間均是阿托品滴眼液點(diǎn)眼的次日上午，以了解不良反應(yīng)的最大程度，2個(gè)組受試者用藥后1年AMP和PD的變化趨勢(shì)基本一致且程度較輕。由于AMP和PD變化引起的眼部不適癥狀在用藥初期(1個(gè)月內(nèi))即表現(xiàn)出來。2個(gè)組出現(xiàn)畏光癥狀的比例接近，僅在戶外明亮的陽(yáng)光下畏光，通過配戴太陽(yáng)鏡或遮陽(yáng)帽均能有效緩解。隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，部分患者畏光癥狀消失，其余患者畏光癥狀均不同程度緩解。推測(cè)是由于后期PD趨向穩(wěn)定，機(jī)體對(duì)藥物的耐受和自身代償機(jī)制[28]而表現(xiàn)出癥狀減輕。本研究中2個(gè)組分別有4.5%和5.0%的受試者出現(xiàn)持續(xù)時(shí)間不超過1個(gè)月的輕度視近閱讀模糊，均能自然緩解，提示研究所用的低濃度阿托品滴眼液不會(huì)對(duì)受試者的生活和學(xué)習(xí)造成顯著影響。

本研究結(jié)果顯示，0.02%阿托品滴眼液隔日1次和0.01%阿托品滴眼液每日1次的干預(yù)方式對(duì)于中國(guó)大陸近視兒童近視進(jìn)展控制方面能達(dá)到基本一致的效果，長(zhǎng)期使用均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。當(dāng)前仍缺乏在眼部的藥理學(xué)試驗(yàn)證據(jù)指導(dǎo)下的用藥劑量和頻次個(gè)性化的循證依據(jù)，本研究能為臨床實(shí)踐中根據(jù)兒童和家庭情況個(gè)性化選擇有效的藥物濃度和相對(duì)應(yīng)給藥頻次提供科學(xué)參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

志謝感謝河南省人民醫(yī)院 河南省眼科研究所明帥老師為本文提供部分統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)