袁曉雨，張鐵栓

（鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450014）

0 引言

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種重要的呼吸系統(tǒng)疾病，呈進(jìn)行性發(fā)展，病程緩慢，病情惡化可嚴(yán)重?fù)p害患者的勞動(dòng)能力，使生活質(zhì)量大大降低，其患病率及病死率逐年上升，預(yù)計(jì)到2020年將成為全球第三大死因[1]。慢阻肺急性加重期（AECOPD）是一種急性起病過(guò)程，其特征為呼吸道癥狀突然惡化，需要改變藥物治療，最常見(jiàn)原因?yàn)椴≡⑸锼碌暮粑栏腥綶2]。COPD的診斷、嚴(yán)重程度評(píng)估依賴于臨床表現(xiàn)、肺功能檢查、影像學(xué)檢查等進(jìn)行綜合判斷。研究證實(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及白細(xì)胞介素（IL）等多項(xiàng)炎性標(biāo)志物可協(xié)助AECOPD的診斷、病情評(píng)估、治療及預(yù)后的判斷[3]。膽堿酯酶是一類糖蛋白，分為乙酰膽堿酯酶（AChE）和丁酰膽堿酯酶（BChE）。有學(xué)者提出膽堿酯酶與COPD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激過(guò)程相關(guān)，此外COPD急性加重會(huì)影響機(jī)體對(duì)膽堿酯酶的代謝[4-5]。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶是一種廣泛分布于各種細(xì)胞及組織中細(xì)胞膜的糖蛋白，常作為肝損傷的評(píng)價(jià)指標(biāo)。GGT可參與機(jī)體重要的抗氧化劑谷胱甘肽的代謝，因此也被認(rèn)為氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)的潛在指標(biāo)，與心腦血管、腫瘤、糖尿病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[6-7]。目前GGT與COPD相關(guān)的研究較少。本研究對(duì)AECOPD患者血清CHE、GGT水平與炎癥標(biāo)志物及肺功能的相關(guān)性進(jìn)行分析，探究其對(duì)AECOPD的評(píng)估作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年7月于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院治療的符合標(biāo)準(zhǔn)的AECOPD患者71人。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合AECOPD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（2）年齡＞18周歲；（3）入院前未接受治療；（4）病歷資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并支氣管哮喘、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、肺間質(zhì)纖維化等肺部疾病者；（2）合并惡性腫瘤者；（3）其他各種原因所致的肝、腎功能不全、血液病、自身免疫性疾?。唬?）來(lái)源于其他部位的感染性疾?。唬?）酗酒者。另選同期于我院門診復(fù)查的穩(wěn)定期慢阻肺（SCOPD）患者71人作為對(duì)照。

1.2 觀察指標(biāo)與方法

收集AECOPD組患者的臨床資料，其中包括一般資料：年齡、性別、個(gè)人史、既往史、體質(zhì)指數(shù)（BMI）等；實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、CRP、PCT、IL-6、CHE、GGT，于入院24h內(nèi)抽取患者晨起空腹肘靜脈血進(jìn)行檢測(cè)；入院48小時(shí)內(nèi)進(jìn)行肺功能檢查，檢測(cè)第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%pred）和第一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）,若患者因病情無(wú)法配合可推遲檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用 SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，Pearson相關(guān)分析檢驗(yàn)數(shù)據(jù)間相關(guān)性；不符合正態(tài)分布的采用Spearman相關(guān)性分析檢驗(yàn)數(shù)據(jù)間相關(guān)性；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查及肺功能結(jié)果比較

兩組患者的性別、年齡、BMI、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、血生化指標(biāo)ALT、AST、BUN、Scr之間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差 異（P＞0.05）；AECOPD組 患 者 血 清CHE、肺 功 能 檢 查FEV1%pred及FEV1/FVC水平均低于SCOPD組（P＜0.05）；AECOPD組患者血清GGT，炎癥指標(biāo)CRP、PCT及IL-6水平均高于SCOPD組（P＜0.05），詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 AECOPD患者血清CHE、GGT水平與炎癥指標(biāo)CRP、PCT、IL-6及肺功能相關(guān)性分析

AECOPD患 者血清CHE水平與CRP、PCT及IL-6呈負(fù)相關(guān)（r=-0.446,-0.349,-0.469,P＜0.01），與FEV1%pred及FEV1/FVC呈正相關(guān)（r=0.371,0.372,P＜0.01）；AECOPD患者血清GGT水平與CRP、PCT及IL-6水平呈正相關(guān)（r=0.403,0.523,0.362,P＜0.05），與FEV1%pred及FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)（r=-0.324,-0.426,P＜0.05）。詳見(jiàn)表2，圖1、2。

表2 AECOPD組CHE、GGT與炎癥指標(biāo)及肺功能相關(guān)性

3 討論

COPD的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，目前認(rèn)為其發(fā)生與進(jìn)展有多種因素共同作用，多重機(jī)制如炎癥反應(yīng)、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化抗氧化失衡及氣道重塑等的相互作用參與此類疾病[9]。AECOPD被定義為一種急性起病的過(guò)程，在微生物感染為主的誘因作用下，局部乃至全身的炎癥反應(yīng)加重致使氣道壁水腫，黏液分泌增加，氣流受限加劇[10]。炎癥反應(yīng)的加重加劇了肺組織的損傷，導(dǎo)致肺功能進(jìn)一步受損。氧化抗氧化失衡加劇引起氣道損傷的進(jìn)一步加重，污染的空氣和煙草中存在大量外源性氧化劑，活化的炎癥細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生內(nèi)源性氧自由基，COPD急性加重期內(nèi)源性氧自由基的產(chǎn)生增加。氧自由基與細(xì)胞膜或脂蛋白上的不飽和脂肪酸鏈反應(yīng)形成脂質(zhì)過(guò)氧化，損傷細(xì)胞，同時(shí)產(chǎn)生新的自由基，使損傷持續(xù)，還可引起蛋白酶的失活、黏液分泌增加，從而影響患者的肺功能，還可協(xié)助多種炎癥因子的轉(zhuǎn)錄，加重COPD患者氣道內(nèi)及全身炎癥炎癥反應(yīng)。

圖 1 AECOPD組CHE與炎癥指標(biāo)、肺功能相關(guān)性

圖2 AECOPD組GGT指標(biāo)、肺功能相關(guān)性

本研究對(duì)比了AECOPD、SCOPD兩組患者CRP、PCT及IL-6水平，其中AECOPD患者血清CRP、PCT及IL-6水平較穩(wěn)定期患者明顯升高。COPD患者的氣道壁及肺實(shí)質(zhì)中存在慢性炎癥，在此基礎(chǔ)上繼發(fā)的病原微生物感染被認(rèn)為是急性加重的主要誘因，并可進(jìn)一步引發(fā)全身炎癥反應(yīng)。PCT、CRP、IL-6等相關(guān)炎性標(biāo)志物被認(rèn)為對(duì)于感染相關(guān)性疾病的診治具有重要意義，可在一定程度上反應(yīng)疾病的嚴(yán)重程度[11]。研究證實(shí)上述炎癥標(biāo)志物與COPD的嚴(yán)重程度相關(guān)，COPD急性加重相關(guān)的炎癥標(biāo)志物升高，對(duì)于評(píng)估AECOPD患者的病情，指導(dǎo)治療具有重要意義[12-14]。肺功能檢查是判斷氣流受限的客觀指標(biāo)、診斷慢阻肺的金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其嚴(yán)重程度、治療效果、疾病進(jìn)展及預(yù)后評(píng)估均有重要價(jià)值。

血清膽堿酯酶的主要來(lái)自于肝臟合成的丁酰膽堿酯酶，目前血清膽堿酯酶水平主要用于評(píng)估肝臟疾病及有機(jī)磷農(nóng)藥中毒。有研究認(rèn)為，在多種炎癥疾病中膽堿酯酶的活性發(fā)生了變化[15]。在感染性疾病中，細(xì)菌及其產(chǎn)生的毒素促使炎癥細(xì)胞分泌多種因子，影響肝臟合成功能，導(dǎo)致膽堿酯酶合成減少，毛細(xì)血管通透性的增加使其經(jīng)毛細(xì)血管流失以及分解代謝的增加，這些因素會(huì)導(dǎo)致血清膽堿酯酶水平減低[16-17]。本研究對(duì)比了兩組患者血清膽堿酯酶水平，發(fā)現(xiàn)AECOPD組膽堿酯酶水平低于SCOPD組。有學(xué)者認(rèn)為，AECOPD患者往往存在缺氧、酸中毒，使機(jī)體處于處于炎癥反應(yīng)狀態(tài)，通過(guò)激活膽堿能抗炎通路，使乙酰膽堿代償性增加，此外COPD患者迷走神經(jīng)張力高，也有助于乙酰膽堿的釋放，大量乙酰膽堿蓄積的同時(shí)膽堿酯酶活性收到抑制[18]。本研究發(fā)現(xiàn)血清膽堿酯酶與炎癥指標(biāo)之間存在較好的相關(guān)性，可在一定程度上反應(yīng)炎癥反應(yīng)的程度。

GGT在膽道系統(tǒng)中具有較高濃度，臨床上常用于評(píng)估肝膽系統(tǒng)疾病。由于其廣泛分布于肺臟在內(nèi)各組織中，其水平的變化也可能由其他組織疾病引起。近年來(lái)，GGT逐漸成為一種新的氧化應(yīng)激標(biāo)志物，過(guò)去的研究證實(shí)在正常的參考值范圍內(nèi)其可作為多種疾病的預(yù)測(cè)指標(biāo)預(yù)測(cè)。機(jī)體具有一系列完備的抗氧化系統(tǒng)拮抗氧化劑的損傷，其中谷胱甘肽（GSH）是已知主要的抗氧化劑，GGT作為一種特異性降解酶參與GSH的代謝活動(dòng)[19]。此外，有研究表明抗氧化維生素水平與GGT水平呈負(fù)相關(guān)[20]。本研究發(fā)現(xiàn)AECOPD組患者血清GGT水平高于SCOPD組。有研究證明[21-22]，血清GGT水平與COPD氣流受限程度相關(guān)，與肺功能呈負(fù)相關(guān)，有助于評(píng)估COPD嚴(yán)重程度的分級(jí)，急性加重期患者高于穩(wěn)定期，可在一定程度預(yù)測(cè)COPD的急性加重，這與本研究的結(jié)果相呼應(yīng)。

AECOPD是COPD患者呼吸道癥狀出現(xiàn)惡化，超出日常變異率的一種急性起病過(guò)程，與穩(wěn)定期相比需對(duì)藥物治療進(jìn)行改變，從而改善癥狀，延緩疾病進(jìn)展，減輕病人痛苦。臨床工作中，炎癥指標(biāo)及肺功能被認(rèn)為是評(píng)價(jià)AECOPD患者病情嚴(yán)重程度及指導(dǎo)治療的重要指標(biāo)。本研究通過(guò)對(duì)AECOPD組患者血清CHE、GGT水平與炎癥指標(biāo)及肺功能的相關(guān)性進(jìn)行分析本研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者血清CHE與臨床常用的炎癥指標(biāo)CRP、IL-6及PCT呈負(fù)相關(guān)，與用于慢阻肺確診的肺功能指標(biāo)FEV1/FVC及其嚴(yán)重程度判斷的指標(biāo)FEV1%pred呈正相關(guān)；血清GGT水平與CRP、IL-6及PCT呈正相關(guān)，與FEV1/FVC及FEV1%pred呈負(fù)相關(guān)。

綜上所述，AECOPD患者血清CHE及GGT水平較穩(wěn)定期患者升高，其水平與炎癥指標(biāo)CRP、PCT、IL-6及肺功能有較好的相關(guān)性，可在一定程度上反應(yīng)患者炎癥水平及氧化應(yīng)激水平，兩者均可反應(yīng)疾病的嚴(yán)重程度，對(duì)AECOPD的診斷、病情嚴(yán)重程度的評(píng)估及指導(dǎo)治療提供參考。