齊夢洋，谷元廷，遲江瑞，張玉杰，裴新紅

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科 鄭州 450052

男性乳腺癌(male breast cancer，MBC) 是臨床較為罕見的惡性腫瘤,在乳腺癌中所占比例低于1%，在男性惡性腫瘤中所占比例低于0.5%，發(fā)病率呈緩慢升高趨勢[1-2]。與女性乳腺癌相比，男性對乳腺關(guān)注度低，醫(yī)護人員對MBC認識不足，因此MBC預(yù)后較差[3]。近年來研究[4-5]發(fā)現(xiàn)，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，機體的炎癥反應(yīng)及免疫狀態(tài)發(fā)揮重要作用。中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)作為反映機體炎癥與免疫狀態(tài)的指標(biāo)，已被報道與乳腺癌[6-7]、結(jié)直腸癌[8]、肝細胞癌[9]、前列腺癌[10]等多種腫瘤的預(yù)后相關(guān)。目前NLR與乳腺癌預(yù)后關(guān)系的研究多集中于女性患者[6-7]。本研究分析了62例MBC患者的臨床資料，探討術(shù)前NLR與MBC患者預(yù)后的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1研究對象回顧性分析2013年1月至2019年9月該院，收治并確診的MBC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：首診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，均行手術(shù)切除，并經(jīng)術(shù)后病理確診為乳腺癌；血液標(biāo)本于術(shù)前1周內(nèi)獲得；有術(shù)后長期隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前已行放化療或內(nèi)分泌治療；有同時或異時的多原發(fā)性腫瘤；伴隨其他可能影響外周血細胞水平的疾病，如感染、自身免疫性疾病等；術(shù)前使用他汀類藥物、類固醇、細胞因子或集落刺激因子等。最終納入MBC患者62例，年齡28～83歲，中位年齡60歲。

1.2臨床資料的收集收集患者的臨床資料，包括年齡、家族史、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、組織學(xué)分級、分子分型及受體表達情況等。臨床分期按照第7版美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)乳腺癌分期系統(tǒng)。組織學(xué)分級采用Nottingham標(biāo)準(zhǔn)。MBC組織中雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(HER-2)表達的檢測與判讀標(biāo)準(zhǔn)參照文獻[11-12]。分子分型參考St Gallen國際乳腺癌會議共識[13]制定的免疫組化替代分型標(biāo)準(zhǔn)。收集患者術(shù)前1周內(nèi)外周血中性粒細胞、淋巴細胞計數(shù)，并計算NLR(NLR=中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù))。

1.3隨訪采用查閱電子病歷、門診隨訪及電話隨訪相結(jié)合的方式。隨訪截止時間為2020年6月1日，失訪患者5例。隨訪8～80個月，中位隨訪時間45個月。無進展生存期(progression free survival，PFS)定義為自病理確診日期至腫瘤首次局部復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移日期或隨訪截止日期。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 25.0處理數(shù)據(jù)。依據(jù)隨訪結(jié)束時數(shù)據(jù)繪制ROC曲線，以約登指數(shù)最大值確定NLR分組的界值，并據(jù)此將患者分為低NLR組與高NLR組；采用χ2檢驗分析2組NLR水平患者臨床病理特征的差異；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗比較2組患者生存曲線的差異；采用Cox比例風(fēng)險回歸模型分析預(yù)后影響因素。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1NLR最佳臨界值的確定見圖1。NLR預(yù)測PFS的ROC曲線下面積(AUC)為0.752(95%CI為0.603～0.901)。當(dāng)約登指數(shù)取最大值0.471時，NLR預(yù)測PFS的界值為2.37，對應(yīng)的敏感度為68.8%，特異度為78.3%。據(jù)此將患者分為高NLR(≥2.37)組21例及低NLR(<2.37)組41例。

圖1 NLR預(yù)測PFS的ROC曲線

2.2低、高NLR組MBC患者臨床病理特征的比較見表1。由表1可知，與低NLR組相比，高NLR組患者腫瘤直徑>50 mm者、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者及臨床分期Ⅲ期者所占比例更高(P<0.05)。

表1 低NLR組與高NLR組MBC患者臨床病理特征的比較 例

2.3NLR與MBC患者預(yù)后的關(guān)系2組患者生存曲線見圖2，低NLR組與高NLR組患者生存曲線差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=13.734，P<0.001)，低NLR組預(yù)后優(yōu)于高NLR組。單因素Cox回歸分析表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、腫瘤直徑及NLR影響預(yù)后,共線性分析結(jié)果顯示上述4個變量的方差膨脹因子(VIF)分別為1.631、1.467、1.170、1.228，均<3，表明不存在明顯的共線性。以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、腫瘤大小及NLR作為自變量進行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，NLR與腫瘤直徑是影響MBC患者預(yù)后的獨立因素(表2)。

圖2 不同NLR水平MBC患者的生存曲線

表2 MBC患者預(yù)后影響因素的單因素及多因素分析結(jié)果

3 討論

機體炎癥反應(yīng)及免疫狀態(tài)與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。NLR作為中性粒細胞及淋巴細胞計數(shù)的組合指標(biāo)，一定程度上反映中性粒細胞相關(guān)腫瘤炎癥及淋巴細胞依賴性抗腫瘤免疫反應(yīng)之間的平衡[4-5]。中性粒細胞通過分泌腫瘤壞死因子、白細胞介素-1等細胞因子，刺激毛細血管增生，有助于腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移[5,14]。淋巴細胞通過抑制腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)細胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤免疫作用[4]。NLR升高可能代表腫瘤炎癥反應(yīng)增加及抗腫瘤免疫反應(yīng)下降的趨勢。研究表明，NLR能夠用于預(yù)測結(jié)直腸癌[8]、肝細胞癌[9]、前列腺癌[10]等多種腫瘤的預(yù)后，在腫瘤領(lǐng)域越來越受到關(guān)注。

女性乳腺癌患者NLR與預(yù)后關(guān)系的研究報道較多。Azab等[6]分析了316例女性乳腺癌患者的臨床資料，首次證實NLR可評估預(yù)后。Qiu等[7]的研究進一步證實NLR與Ⅰ～Ⅲ期女性三陰性乳腺癌患者的惡性臨床病理特征相關(guān)，高NLR是影響預(yù)后的獨立危險因素。然而在MBC中，NLR的預(yù)后價值尚不十分明確。本研究以62例MBC患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)高NLR組較低NLR組患者具有更大的腫瘤直徑、更晚的臨床分期且更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與Qiu等[7]的研究結(jié)果一致，提示NLR與上述惡性臨床病理特征有關(guān)，間接說明NLR可預(yù)測預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)高NLR組患者較低NLR組預(yù)后差；Cox分析結(jié)果表明，除腫瘤直徑外，NLR也是MBC預(yù)后的獨立影響因素。上述結(jié)果表明高NLR是MBC患者不良預(yù)后的指征，提示NLR不僅對女性乳腺癌患者的預(yù)后有預(yù)測作用，對男性患者的預(yù)后同樣具有預(yù)測價值，NLR可能是全部乳腺癌患者群體的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)。

本研究存在一定的局限性。盡管我們嚴(yán)格限定了納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，外周血細胞計數(shù)仍可能受到吸煙、飲酒等潛在混雜因素的影響。另外，本研究是一項小樣本、單中心、回顧性研究，可能存在選擇偏倚。而NLR界值的選取及NLR評估預(yù)后的意義與價值有待大樣本的前瞻性研究驗證。

綜上所述，術(shù)前高NLR與MBC不良預(yù)后有關(guān)。NLR可以通過血常規(guī)檢查獲得，高效經(jīng)濟，可考慮作為臨床已知MBC預(yù)后影響因素的補充，或能為MBC的預(yù)后研究提供新思路。